朱云程，薛連學(xué)，江茜茜，杜文永，鄧麗麗，季海峰

由于在神經(jīng)發(fā)育期獨(dú)特的脆弱性和不確定性，兒童青少年期(后簡(jiǎn)稱兒少期)人群同普通成年人口相比，對(duì)治療的潛在危害性成為首先要考慮的問題。從發(fā)育特點(diǎn)上來說，兒童青少年期分為兒童期和青少年期，體格和智能發(fā)育也存在區(qū)別[1]，必要時(shí)也需要分別討論。因此，從各種臨床推薦的治療方法中尋找到臨床醫(yī)生和患者都可接受的方式，以平衡治療收益和潛在風(fēng)險(xiǎn)。由于關(guān)于少兒期抑郁癥(major depressive disorder,MDD)的研究較少，因此在這些人群中治療建議的置信度可能會(huì)低于普通成年人。以下各節(jié)結(jié)合國內(nèi)情況概述了兒童和青少年的治療方案和面臨的挑戰(zhàn)。每個(gè)建議都包括使用指定標(biāo)準(zhǔn)的每個(gè)分級(jí)治療推薦的證據(jù)水平(表1)[2]。 加拿大情緒和焦慮治療網(wǎng)絡(luò)(the Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments，CANMAT)證據(jù)等級(jí)水平反映了薈萃分析在評(píng)估某項(xiàng)治療的重要性。

表1 治療證據(jù)等級(jí)以及治療推薦等級(jí)分類

2014年調(diào)查12歲至17歲的美國青少年中，有11.4%的人在過去的一年中報(bào)告過至少1次重性抑郁癥發(fā)作。最新流調(diào)顯示12歲以下兒童MDD發(fā)生率為1%～2%，13～18歲青少年發(fā)生率為2%～5%[3]。大多數(shù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估的是12～18歲青少年參與者對(duì)抗抑郁藥的有效性。一些研究還結(jié)合了兒童(<12歲)和青少年(12～18歲)的不同特點(diǎn)； 建議當(dāng)針對(duì)特定年齡組(兒童或青少年)時(shí)，應(yīng)明確說明[4]。

首先，建議使用標(biāo)準(zhǔn)化的抑郁癥篩查工具評(píng)估兒少期。在可行的情況下，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)使用半結(jié)構(gòu)化方法對(duì)篩查為陽性的兒童和青少年進(jìn)行診斷評(píng)估MDD。鑒于半結(jié)構(gòu)化訪談需要時(shí)間和培訓(xùn)，因此可能比較困難，但應(yīng)嘗試(例如，為此目的指定受過培訓(xùn)的人員)。盡管兒少期的MDD診斷標(biāo)準(zhǔn)相同，但出現(xiàn)癥狀的年齡組可能不同。青少年通常比兒童報(bào)告更多的睡眠障礙，但是食欲變化、體質(zhì)量變化、精神病性癥狀較少[5]。因此，在選擇治療方法和追蹤反應(yīng)時(shí)應(yīng)考慮患者的年齡。最佳臨床實(shí)踐包括利用各種來源進(jìn)行診斷和癥狀嚴(yán)重程度的評(píng)估，包括臨床訪談和輔助信息(例如來自父母、老師的信息)。支持性臨床護(hù)理可能減少輕度抑郁發(fā)作的癥狀。支持性方法包括健康教育、無條件積極關(guān)注以及生活方式建議(如良好睡眠、合理飲食和適量運(yùn)動(dòng))。

1 心理療法對(duì)兒童青少年抑郁癥的有效性

先前的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，心理治療(主要指認(rèn)知行為療法)具有一定抗抑郁作用[6]。另外，對(duì)兒少進(jìn)行心理治療的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述納入的52個(gè)研究(n=3 805)發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，人際關(guān)系療法在短期和長期方面均具有優(yōu)勢(shì)[7]，尤其在短期治療中認(rèn)知行為療法和人際關(guān)系療法更具優(yōu)勢(shì)。但是8～12歲兒童心理治療的結(jié)果差異較大，一項(xiàng)納入10個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究的薈萃分析(n=523)發(fā)現(xiàn)認(rèn)知行為療法優(yōu)于對(duì)照組，但是樣本異質(zhì)性較大[8]，更多的臨床數(shù)據(jù)不支持低齡兒童心理治療可獲益。

基于網(wǎng)絡(luò)在線干預(yù)措施應(yīng)用于兒少心理治療的有效性評(píng)估研究也具有一定臨床意義。該干預(yù)措施對(duì)7～25歲的抑郁癥狀并沒有發(fā)現(xiàn)明顯改善，只是焦慮有所減輕[9]。網(wǎng)絡(luò)在線進(jìn)行認(rèn)知行為治療在兒少中存在獲得有效性的報(bào)道，在緩解抑郁癥狀方面，特別是在青少年中具有治療優(yōu)勢(shì)[10]。因此，在面對(duì)面訪談受條件制約不能進(jìn)行時(shí)，這些干預(yù)措施可能是可選擇的治療手段。大多數(shù)基于網(wǎng)絡(luò)在線的干預(yù)措施相當(dāng)一部分有父母和/或老師的參與，以及治療師的指導(dǎo)。因此，基于互聯(lián)網(wǎng)的療法可能更好地被視為治療干預(yù)策略中的一部分，而不是一種獨(dú)立的方法，可以用不同的心理治療方法進(jìn)行嘗試。

CANMAT 指南總結(jié)了兩項(xiàng)Cochrane的薈萃分析，第一項(xiàng)納入的11項(xiàng)研究(n=1 307)評(píng)估了心理療法和抗抑郁藥單獨(dú)或聯(lián)合用于治療6～18歲參與者M(jìn)DD的有效性，在超過半數(shù)的研究對(duì)照中，兩種治療之間無顯著性差異[2]。認(rèn)知行為療法在抑郁癥青少年中為藥物治療帶來了額外治療獲益，聯(lián)合治療短期內(nèi)減少了MDD所致的功能障礙，這與以往的研究一致。另一項(xiàng)納入的9個(gè)試驗(yàn)的薈萃分析(n=882)評(píng)估了心理和藥物干預(yù)對(duì)預(yù)防兒童初發(fā)后抑郁癥復(fù)發(fā)的有效性，認(rèn)知行為療法聯(lián)合藥物治療在預(yù)防青少年因抑郁自殺的研究中，組內(nèi)也獲得了很大程度的癥狀緩解。經(jīng)治療后隨訪發(fā)現(xiàn)，自殺意念組青少年與無自殺意念組癥狀嚴(yán)重程度相當(dāng)[2]。

表2總結(jié)了MDD的治療推薦?？傊?，由于藥物治療和心理治療在治療非抗藥性MDD的兒童比較中沒有明顯的優(yōu)勢(shì)，因此心理治療應(yīng)成為輕度至中度MDD的一線治療方法。在治療抑郁癥的兒少人群時(shí)，應(yīng)在其他類型的心理治療之前考慮認(rèn)知行為療法和人際關(guān)系療法。

表2 兒童青少年重性抑郁障礙治療推薦

2 抗抑郁藥在抑郁的兒童/青少年中的種類使用推薦

選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)是治療兒童青少年MDD最常用的藥物。Hetrick等[11]綜述納入的19項(xiàng)研究(n=3 335)評(píng)估了6～18歲MDD患者使用新一代抗抑郁藥(SSRI及其他藥物與安慰劑對(duì)照)的療效和不良反應(yīng)?？傮w而言，抗抑郁藥治療的兒少M(fèi)DD嚴(yán)重程度評(píng)分降低，治療應(yīng)答和治療緩解率均高于安慰劑治療的患者。氟西汀在兒科患者中優(yōu)于安慰劑。隊(duì)列研究分析中，氟西汀是推薦的首選治療藥物[11]。帕羅西汀在該年齡組中未顯示出療效。有證據(jù)表明舍曲林可能優(yōu)于安慰劑，但其效應(yīng)量較小。西酞普蘭對(duì)兒童或青少年具有抗抑郁作用，但研究非常少[11]。使用推薦中，先天性長QT綜合征的兒童青少年不宜接受西酞普蘭治療，先天性心臟病或肝功能不全者應(yīng)謹(jǐn)慎使用[12]。

三環(huán)抗抑郁藥不能用于治療兒童MDD，只有很少的證據(jù)支持其在青少年中治療的可行性。專家共識(shí)不推薦將單胺氧化酶抑制劑用于MDD的兒童及青少年，因?yàn)榇祟愃幬锏脑u(píng)估在該人群中的有效性證據(jù)不足。不僅如此，藥物使用的不良反應(yīng)大、無酪胺飲食的管理困難也制約著此藥物的臨床使用。

總之，如因各種原因無法獲得心理治療，那么在中度以上的抑郁發(fā)作期患者可以考慮藥物治療(表2)。在癥狀評(píng)估為重度的，藥物是一線推薦治療。氟西汀是兒少的首選抗抑郁藥，而艾司西酞普蘭、舍曲林和西酞普蘭被作為二線推薦治療藥物。不推薦使用帕羅西汀。三環(huán)類及單胺氧化酶抑制劑僅應(yīng)在難治性MDD中考慮使用。

3 兒童青少年藥物治療的監(jiān)護(hù)管理、用藥療程

美國FDA建議在治療的前4周內(nèi)每周對(duì)患者進(jìn)行檢查，第2個(gè)月起每2周進(jìn)行一次隨訪，在治療12周后監(jiān)測(cè)不良事件/自殺風(fēng)險(xiǎn)[13]。在重度抑郁患者、具有自殺觀念的患者以及有家庭沖突的患者中，這種監(jiān)測(cè)尤其重要。加拿大精神病學(xué)協(xié)會(huì)還建議應(yīng)在兒童治療的第1個(gè)月內(nèi)至少每周1次安排預(yù)約復(fù)診或電話咨詢。在青少年開始抗抑郁藥物治療時(shí)，初始劑量通常為治療劑量的下限，并持續(xù)至少4周，然后才考慮增加劑量。如果患者在12周后適當(dāng)?shù)膭┝肯聝H顯示部分治療應(yīng)答，則應(yīng)改變現(xiàn)有治療方案[5]。

關(guān)于兒少期抗抑郁藥維持策略知之甚少。治療療程主要基于成人研究，對(duì)于有至少2次抑郁發(fā)作或1次嚴(yán)重或慢性發(fā)作史的兒少M(fèi)DD，建議維持治療1年或更長時(shí)間[5]。首發(fā)MDD維持治療策略應(yīng)持續(xù)6～12個(gè)月。 抗抑郁藥停藥應(yīng)該由緩慢減量開始，減量的時(shí)機(jī)可選擇學(xué)業(yè)壓力較小的時(shí)候，比如暑假是個(gè)很好的推薦時(shí)間窗口。

4 兒童青少年抗抑郁藥的安全注意事項(xiàng)

氟西汀是FDA批準(zhǔn)的唯一適用于青春期前(8歲及以上兒童)的抗抑郁藥。FDA在2003年發(fā)布了在24歲以下使用SSRI的警告。其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)，包括中國衛(wèi)生部也紛紛效仿。Cochrane對(duì)新一代抗抑郁藥(SSRI和其他藥物)的審查發(fā)現(xiàn)，自殺相關(guān)結(jié)局(行為和觀念)的中位基線風(fēng)險(xiǎn)從25‰上升至40‰[11]。這些結(jié)果與FDA薈萃分析一致，表明新型抗抑郁藥使用者的自殺觀念/行為增加的風(fēng)險(xiǎn)(沒有自殺死亡報(bào)告)增加了1.6倍[14]。雖然流行病學(xué)數(shù)據(jù)并未顯示大量抗抑郁藥的處方與自殺死亡之間的關(guān)系[15]。

對(duì)觀察性研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，青少年中SSRI使用者的自殺風(fēng)險(xiǎn)更高?？紤]到這些都是觀察性研究，有可能的解釋是使用SSRI的青少年MDD癥狀更加嚴(yán)重，自殺的風(fēng)險(xiǎn)更高。在認(rèn)識(shí)到使用SSRI帶來的風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，兒童青少年抑郁得不到及時(shí)治療的后果更有可能造成傷害。因此，在嚴(yán)密的監(jiān)護(hù)下，SSRI類藥物治療仍然是合適的選擇。

5 兒童青少年難治性抑郁癥以及共病問題探討

如果兒童青少年對(duì)一線治療無反應(yīng)，則應(yīng)在進(jìn)行治療前考慮誤診的可能(例如：雙相障礙、共病問題或其他精神障礙[16])，治療依從性以及社會(huì)心理因素都應(yīng)在考慮的范圍中[17]，比如欺凌、猥褻、性別身份問題、家庭矛盾沖突等。

根據(jù)青少年難治性MDD治療研究的結(jié)果，在對(duì)初始SSRI進(jìn)行足夠的療程后，應(yīng)將治療反應(yīng)最小(癥狀嚴(yán)重程度降低<20%)的兒科患者改用另一種SSRI。 盡管此試驗(yàn)的參與者顯示文拉法辛與另一種SSRI的治療應(yīng)答相同，但對(duì)于自殺意念較重的患者，文拉法辛組的自殘率更高。因此，此時(shí)文拉法辛維持治療可換用另一種SSRI類藥物[18]。對(duì)于SSRI治療抵抗的MDD患者，心理治療聯(lián)合藥物治療證實(shí)可減少M(fèi)DD的發(fā)作天數(shù)，并且具有可行性。

在兒少群體中使用神經(jīng)刺激療法和其他方式治療MDD的證據(jù)非常有限。 盡管缺乏大規(guī)模的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，但重復(fù)性經(jīng)顱磁刺激還是有望成為一種有效的治療手段[19]。

同樣，無抽搐電休克治療在兒少期的隨機(jī)對(duì)照研究沒有出現(xiàn)過，但是其療效在成人MDD中的使用還是顯著的。系列病例報(bào)道研究表明，無抽搐電休克治療可以有效緩解青少年難治性MDD的抑郁癥狀，但是也有對(duì)長期認(rèn)知、記憶損傷的負(fù)面報(bào)道[20]。所以考慮到潛在的不良反應(yīng)，不建議12歲以下兒童使用該方法，只有在難治性抑郁且癥狀特別嚴(yán)重的患者中謹(jǐn)慎使用。

最后，共病其他精神障礙可能會(huì)使治療復(fù)雜化。對(duì)于年齡在18歲以下的患者，在精神障礙合并癥的情況下，缺乏指導(dǎo)MDD治療的數(shù)據(jù)。有限的證據(jù)支持氟西汀在患有輕度至中度飲酒障礙和對(duì)立癥狀的抑郁青年中使用[21]。在治療抵抗的研究中，無論采取何種治療措施，MDD的緩解都可以大大降低焦慮程度，注意缺陷多動(dòng)障礙和對(duì)立癥狀[22-23]，治療兒童和青少年MDD狀可能會(huì)減輕合并癥狀。