顧圓，徐西嘉

精神分裂癥是一種具有遺傳背景的腦部疾病，影響全球約1%的人口，遺傳度約為80%[1]。精神分裂癥患者的腦白質完整性存在廣泛受損，在患者的一級親屬中也檢測到白質異常[2-3]。少突膠質細胞是負責髓鞘化和維持白質結構的神經(jīng)細胞。遺傳學和神經(jīng)病理學研究顯示[4-5]，精神分裂癥患者腦組織中髓鞘相關基因的差異表達水平提示分子水平白質微結構的異常，少突膠質細胞發(fā)育過程和形態(tài)功能的受損可能是精神分裂癥白質異常的重要原因。研究少突膠質細胞和髓鞘相關基因及其信號調節(jié)通路、神經(jīng)發(fā)育過程與白質表型的關系，有助于我們了解遺傳變異如何影響大腦結構功能和精神分裂癥發(fā)生的病理學風險。

1 腦白質完整性的測量方法

彌散張量成像(DTI)技術提供了有關方向性組織完整性(分數(shù)各向異性,FA)、含水量增加的組織破裂(平均擴散率，MD)、軸突與其相鄰髓鞘的完整性(徑向擴散率，RD和軸向擴散率，AD)以及表觀擴散系數(shù)(ADC)的信息。DTI還顯示了由神經(jīng)變性或炎癥而發(fā)生的神經(jīng)元或軸突損失。FA 降低和 MD、ADC、RD、AD 增加意味著組織完整性受損，該技術可以在達到宏觀尺度之前檢測到組織的變化[6]。

2 腦白質完整性的家族性遺傳學研究

精神分裂癥患者在多個腦區(qū)FA異常，其中前額葉和顳葉以及連接這些區(qū)域的纖維束FA值降低是最常見的陽性結果[2]。通過神經(jīng)影像手段對精神分裂癥患者健康一級親屬的白質完整性的研究，是探討與精神分裂癥遺傳風險相關白質變化的有效手段。有研究探討了精神分裂癥和雙相障礙患者一級親屬的白質變化，表明額葉、顳葉和胼胝體的白質完整性損害可以作為表現(xiàn)出精神病性障礙表型的最一致的指標[3]。雙胞胎研究顯示，影響FA的遺傳變異與精神分裂癥的風險變異相重疊[7]。但也有研究未發(fā)現(xiàn)患者一級親屬與對照組之間FA存在顯著差異[8]，還有結果顯示精神分裂癥患者同胞的FA增加[9]。

研究結果的異質性和缺乏通用設計，樣本量大小、成像協(xié)議、掃描儀以及人口統(tǒng)計學差異等變量因素相關。通過元分析增強神經(jīng)影像遺傳學(ENIGMA)的出現(xiàn)解決了方法差異并提高統(tǒng)計效力。ENIGMA-DTI工作組在普通人群中大樣本量的研究也顯示了除皮質脊髓束和穹窿外，全腦及區(qū)域FA具有高度遺傳力[10]。這些結果為腦白質完整性作為精神分裂癥潛在內表型提供了支持。

3 與腦白質完整性相關的常見變異

3.1 連鎖分析及關聯(lián)分析支持的候選基因 神經(jīng)調節(jié)蛋白1-酪氨酸激酶受體ErbB4(NRG1-ErbB4)基因 NRG1-ErbB4 信號傳導參與少突膠質細胞發(fā)育，包括細胞遷移、分化、成熟和髓鞘形成。該信號傳導通路受損的小鼠表現(xiàn)出與精神分裂癥陽性癥狀相關的行為活動增加[11]。NRG1基因多態(tài)性(SNP)rs4281084和rs12155594與腦白質完整性受損有關，擁有3個及以上風險等位基因的攜帶者，額葉FA顯著降低，RD 升高[12]。另一項精神分裂相關的髓鞘基因組及NRG1和腦白質完整性關系的研究并未在單個基因中有陽性發(fā)現(xiàn)，但將 NRG1包括在髓鞘基因組中時，該基因組與精神分裂癥及全腦FA顯著相關，這表明NRG1可以在其他髓鞘相關基因的累加效應的背景下調節(jié)腦白質完整性[13]。在ErbB4基因敲除小鼠和精神分裂癥患者中均發(fā)現(xiàn)右側感覺運動皮質-紋狀體網(wǎng)絡中腦白質完整性顯著降低[14]。

少突膠質細胞或髓鞘相關(OMR)基因:這些基因包括少突膠質細胞轉錄因子2(OLIG2)、2',3'-環(huán)核苷酸 3'-磷酸二酯酶 (CNP)、髓磷脂相關糖蛋白(MAG)和Quaking基因(QKI) 等。它們主要在少突膠質細胞中表達并直接參與髓鞘形成和營養(yǎng)支持、軸突支持，以及軸突膠質相互作用。OLIG2 rs1059004的A等位基因在精神分裂癥患者中明顯更常見，并與內囊后肢、放射冠、胼胝體和右側上縱束FA降低顯著相關[15]。近期一項研究還發(fā)現(xiàn)A等位基因載量與日本受試者的腦白質完整性呈正相關，該結果與在高加索人群中發(fā)現(xiàn)的影響相反，表明 OLIG2 SNP對腦白質完整性的作用具有種族依賴性[16]。CNP rs2070106-AA等位基因與緊張癥相關，并且還與普通人群中的腦白質高信號(WMH)相關，WMH往往提示腦內脫髓鞘、炎癥或血管變化[17]。Voineskos等[18]發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者中MAG、OLIG2和 CNP基因變異影響了腦白質完整性和認知能力，并發(fā)現(xiàn)與少突膠質細胞相關的基因變異對認知能力的影響是由腦白質完整性介導的，在該研究中QKI與腦白質表型無關。

神經(jīng)營養(yǎng)蛋白相關基因:腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元增殖和存活、突觸可塑性和長時程增強。BDNF Val66Met多態(tài)性已在精神病遺傳學中得到廣泛研究。通過應用基于整個大腦白質纖維束FA的圖論方法未發(fā)現(xiàn)健康人群中BDNF Val66Met中Val純合子和Met等位基因攜帶者之間的全局網(wǎng)絡測量存在差異，但在靶向去除中心節(jié)點時發(fā)現(xiàn)，與Val純合子組相比，Met等位基因攜帶者的全腦腦白質結構網(wǎng)絡穩(wěn)健性更低[19]，這部分解釋了Met等位基因攜帶者通常對精神分裂癥具有更高的易感性。

綜上所述，這些結果表明NRG1-ErbB4基因系統(tǒng)，OMR基因系統(tǒng)，和神經(jīng)營養(yǎng)蛋白基因的變異與白質完整性有關。但仍有必要在不同種族的精神分裂癥患者中作進一步研究驗證。

3.2 全基因組關聯(lián)分析(GWAS)支持的風險變異 L型鈣離子通道α1C亞基基因(calcium channel，L type，alpha1C subunit gene，CACNA1C)和鋅指蛋白804A(ZNF804A)在神經(jīng)發(fā)育中具有使神經(jīng)元突觸延伸、神經(jīng)元遷移等多種生物學功能[20-21]，并在全基因組水平與精神分裂癥顯著相關[22]。在一項探討CACNA1C rs1006737(A/G)及ZNF804A rs1344706(A/C)對精神分裂癥、雙相障礙患者與健康對照的腦白質微結構影響的研究中，僅在精神分裂癥患者組中發(fā)現(xiàn)CACNA1C rs1006737 風險等位基因 A 攜帶者的FA值(左側枕中回和海馬旁回、右側小腦、左側視輻射和左側上下顳回)顯著低于G純合子組，結果提示CACNA1C rs1006737多態(tài)性可通過改變腦白質完整性來影響該類人群對精神分裂癥的易感性，但研究并未在精神分裂癥患者組中發(fā)現(xiàn)CACNA1C 和 ZNF804A 的交互效應[23]。該團隊的另一項研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者組和雙相障礙患者組中ZNF804A rs1344706風險等位基因A純合子組的FA值在廣泛腦區(qū)中顯著降低，且僅在精神分裂癥患者組中基因型具有顯著作用[24]。ZNF804A rs1344706(G/A)也被發(fā)現(xiàn)可能增加精神分裂癥的患病風險[25]，研究該位點G/A等位基因突變與精神分裂癥腦白質表型的關系時發(fā)現(xiàn)，G風險等位基因攜帶組右下額枕束和右上放射冠FA低于A等位基因純合組，胼胝體壓部及體部和右扣帶回的FA間存在交互作用[26]。以上研究表明ZNF804a rs1344706基因多態(tài)性與腦白質完整性有關，并可能參與了精神分裂癥的發(fā)病過程。

microRNA-137(MIR137)參與調控神經(jīng)元增殖、分化和樹突形成[27]，在GWAS中被報道為精神分裂癥的風險基因[28]，在功能上調節(jié)其他GWAS鑒定的精神分裂癥風險變異。攜帶microRNA-137 rs1625579風險基因純合子的精神分裂癥患者腦白質完整性降低，且在具有風險基因型的患者家屬中具有較低的FA，但在正常對照組中未發(fā)現(xiàn)遺傳關聯(lián)[29-30]。MIR137 rs1625579風險基因型對精神分裂癥患者及其一級親屬和對照受試者的白質完整性的差異影響，表明該基因參與到精神分裂癥神經(jīng)表型的發(fā)生發(fā)展中。

盤狀蛋白結構域受體1(DDR1)基因涉及髓鞘形成并與神經(jīng)精神疾病關聯(lián)[31]。在精神分裂癥患者中DDR1 rs1264323等位基因純合子A攜帶者認知處理速度下降，并且在與認知處理速度下降相關 的腦白質區(qū)域(包括最大的腦白質纖維束胼胝體)顯示出FA下降，該結果提示了DDR1變體可能通過改變腦白質微結構導致認知功能障礙，從而增加了精神分裂癥的發(fā)生風險。處理速度和工作記憶取決于由有髓神經(jīng)元軸突纖維支持的大規(guī)模、長距離的神經(jīng)網(wǎng)絡操作，它們的受損構成了精神分裂癥相關認知障礙的核心，并且在臨床診斷前就已出現(xiàn)。對包含了17個GWAS支持的髓鞘相關基因的基因組與精神分裂癥腦白質完整性關系的研究中發(fā)現(xiàn)，髓鞘相關基因集與精神分裂癥FA改變顯著相關，但單個基因與精神分裂癥FA改變無關，表明從多個遺傳變異組成的髓鞘相關基因集出發(fā)更有助于探討腦白質完整性降低與精神分裂癥之間的相關性[13]。該項研究給了我們一個提示，精神分裂癥作為多基因遺傳疾病，對涉及多個小效應等位基因影響的多基因影像學研究可能會更有助于我們進一步了解風險等位基因的累加效應是如何影響到大腦的結構和功能，加深我們對精神分裂癥從多基因易感性到神經(jīng)精神損害之間內在關系的理解。

4 精神分裂癥多基因風險評分(PRS)

GWAS已經(jīng)確定了 100 多個風險位點，但每個相關變異對風險的影響有限。PRS能夠解決精神分裂癥的多基因結構，有助于確定精神分裂癥和中間表型之間的關系。最近一項關于精神分裂癥PRS對腦白質微結構的影響的研究，未發(fā)現(xiàn)精神分裂癥PRS與FA或MD之間存在顯著相關性[32-33]。但目前精神分裂癥PRS的影像學研究主要集中于大腦宏觀結構[34-35]，未來需要包含更大樣本量的不同種族之間對腦白質完整性等大腦微結構的研究，以進一步闡明精神分裂癥、PRS、大腦結構變化之間的關系。

5 與腦白質完整性相關的罕見變異

基因組拷貝數(shù)變異(CNV)具有高度外顯率，是神經(jīng)精神疾病重要的遺傳風險因素之一。最近一項研究使用了軸突取向分散和密度成像 (NODDI)表征腦白質纖維束形態(tài)，NODDI有三個參數(shù)來描述每個體素中組織的微觀結構：細胞內體積分數(shù)(ICVF)、各向同性分數(shù)(ISOF)和取向分散指數(shù)(ODI)。該研究使用NODDI并結合DTI對一組不同CNV(包括位于 22q11.2、15q11.2、1q21.1、16p11.2和17q12)的攜帶者進行了分析，發(fā)現(xiàn)左右扣帶束的形態(tài)發(fā)生了改變，該結構中FA和ICVF顯著減少，反映了該通路中軸突密度減少。外顯率增加時擴散率也呈增加趨勢，提示了扣帶束的微觀結構特性與神經(jīng)發(fā)育遲緩和精神分裂癥的外顯率有關，中線白質結構發(fā)育軌跡的顯著改變構成了導致精神分裂癥和智力障礙風險的常見神經(jīng)發(fā)育異常[36]。22q11.2 缺失綜合征 (22q11DS)中25%的患者會出現(xiàn)精神病性癥狀，可作為研究可能影響精神病病前神經(jīng)發(fā)育的不同風險因素之間相互作用的模型。對101名22q11.2DS患者的縱向MRI數(shù)據(jù)進行分析發(fā)現(xiàn),與對照組相比，大多數(shù)腦白質束的FA持續(xù)增加，AD、RD和MD減少，但患者的腦白質發(fā)育軌跡沒有分歧，這表明精神病的遺傳高風險涉及早期發(fā)生的神經(jīng)發(fā)育損傷[37]。另一項研究將認知能力下降的22q11DS患者與沒有認知能力下降的22q11DS患者(平均年齡17.8歲)的FA進行比較，發(fā)現(xiàn)早期認知能力下降與腦白質的微觀結構差異有關，提示了與認知能力下降有關的腦結構改變發(fā)生在精神分裂癥早期[38]。精神分裂癥斷裂基因1(DISC1)是精神分裂癥的主要易感基因之一，其衍生出的蛋白作為細胞膜支架蛋白，用于神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)元遷移、樹突生長和突觸維持等過程。該基因的罕見變異t(1;11)平衡易位的精神障礙患者，與家族中的正常對照相比，表現(xiàn)出腦白質完整性的顯著破壞[39]。

罕見變異常與神經(jīng)發(fā)育有關，其對精神分裂癥患者認知功能的影響可能是通過改變白質完整性來完成的。

6 總結與展望

精神分裂癥是一種高度遺傳的神經(jīng)發(fā)育性腦疾病，臨床表現(xiàn)錯綜復雜。遺傳學研究已揭示了部分易感基因，但是其發(fā)病的器質性變化和生物學表型至今依不清楚。已報道的遺傳學和影像學研究提示腦白質/髓鞘損害參與了精神分裂癥的發(fā)生發(fā)展。進一步運用神經(jīng)影像基因組這一前沿熱點研究方法，探索基因、神經(jīng)影像和臨床表現(xiàn)之間的內在聯(lián)系，將有望在精神分裂癥的生物學分型和臨床診斷方面取得突破性進展，具有重要的科學意義和臨床價值。