顧圓，徐西嘉

精神分裂癥是一種具有遺傳背景的腦部疾病，影響全球約1%的人口，遺傳度約為80%[1]。精神分裂癥患者的腦白質(zhì)完整性存在廣泛受損，在患者的一級親屬中也檢測到白質(zhì)異常[2-3]。少突膠質(zhì)細胞是負責髓鞘化和維持白質(zhì)結(jié)構(gòu)的神經(jīng)細胞。遺傳學(xué)和神經(jīng)病理學(xué)研究顯示[4-5]，精神分裂癥患者腦組織中髓鞘相關(guān)基因的差異表達水平提示分子水平白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的異常，少突膠質(zhì)細胞發(fā)育過程和形態(tài)功能的受損可能是精神分裂癥白質(zhì)異常的重要原因。研究少突膠質(zhì)細胞和髓鞘相關(guān)基因及其信號調(diào)節(jié)通路、神經(jīng)發(fā)育過程與白質(zhì)表型的關(guān)系，有助于我們了解遺傳變異如何影響大腦結(jié)構(gòu)功能和精神分裂癥發(fā)生的病理學(xué)風險。

1 腦白質(zhì)完整性的測量方法

彌散張量成像(DTI)技術(shù)提供了有關(guān)方向性組織完整性(分數(shù)各向異性,FA)、含水量增加的組織破裂(平均擴散率，MD)、軸突與其相鄰髓鞘的完整性(徑向擴散率，RD和軸向擴散率，AD)以及表觀擴散系數(shù)(ADC)的信息。DTI還顯示了由神經(jīng)變性或炎癥而發(fā)生的神經(jīng)元或軸突損失。FA 降低和 MD、ADC、RD、AD 增加意味著組織完整性受損，該技術(shù)可以在達到宏觀尺度之前檢測到組織的變化[6]。

2 腦白質(zhì)完整性的家族性遺傳學(xué)研究

精神分裂癥患者在多個腦區(qū)FA異常，其中前額葉和顳葉以及連接這些區(qū)域的纖維束FA值降低是最常見的陽性結(jié)果[2]。通過神經(jīng)影像手段對精神分裂癥患者健康一級親屬的白質(zhì)完整性的研究，是探討與精神分裂癥遺傳風險相關(guān)白質(zhì)變化的有效手段。有研究探討了精神分裂癥和雙相障礙患者一級親屬的白質(zhì)變化，表明額葉、顳葉和胼胝體的白質(zhì)完整性損害可以作為表現(xiàn)出精神病性障礙表型的最一致的指標[3]。雙胞胎研究顯示，影響FA的遺傳變異與精神分裂癥的風險變異相重疊[7]。但也有研究未發(fā)現(xiàn)患者一級親屬與對照組之間FA存在顯著差異[8]，還有結(jié)果顯示精神分裂癥患者同胞的FA增加[9]。

研究結(jié)果的異質(zhì)性和缺乏通用設(shè)計，樣本量大小、成像協(xié)議、掃描儀以及人口統(tǒng)計學(xué)差異等變量因素相關(guān)。通過元分析增強神經(jīng)影像遺傳學(xué)(ENIGMA)的出現(xiàn)解決了方法差異并提高統(tǒng)計效力。ENIGMA-DTI工作組在普通人群中大樣本量的研究也顯示了除皮質(zhì)脊髓束和穹窿外，全腦及區(qū)域FA具有高度遺傳力[10]。這些結(jié)果為腦白質(zhì)完整性作為精神分裂癥潛在內(nèi)表型提供了支持。

3 與腦白質(zhì)完整性相關(guān)的常見變異

3.1 連鎖分析及關(guān)聯(lián)分析支持的候選基因 神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1-酪氨酸激酶受體ErbB4(NRG1-ErbB4)基因 NRG1-ErbB4 信號傳導(dǎo)參與少突膠質(zhì)細胞發(fā)育，包括細胞遷移、分化、成熟和髓鞘形成。該信號傳導(dǎo)通路受損的小鼠表現(xiàn)出與精神分裂癥陽性癥狀相關(guān)的行為活動增加[11]。NRG1基因多態(tài)性(SNP)rs4281084和rs12155594與腦白質(zhì)完整性受損有關(guān)，擁有3個及以上風險等位基因的攜帶者，額葉FA顯著降低，RD 升高[12]。另一項精神分裂相關(guān)的髓鞘基因組及NRG1和腦白質(zhì)完整性關(guān)系的研究并未在單個基因中有陽性發(fā)現(xiàn)，但將 NRG1包括在髓鞘基因組中時，該基因組與精神分裂癥及全腦FA顯著相關(guān)，這表明NRG1可以在其他髓鞘相關(guān)基因的累加效應(yīng)的背景下調(diào)節(jié)腦白質(zhì)完整性[13]。在ErbB4基因敲除小鼠和精神分裂癥患者中均發(fā)現(xiàn)右側(cè)感覺運動皮質(zhì)-紋狀體網(wǎng)絡(luò)中腦白質(zhì)完整性顯著降低[14]。

少突膠質(zhì)細胞或髓鞘相關(guān)(OMR)基因:這些基因包括少突膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)錄因子2(OLIG2)、2',3'-環(huán)核苷酸 3'-磷酸二酯酶 (CNP)、髓磷脂相關(guān)糖蛋白(MAG)和Quaking基因(QKI) 等。它們主要在少突膠質(zhì)細胞中表達并直接參與髓鞘形成和營養(yǎng)支持、軸突支持，以及軸突膠質(zhì)相互作用。OLIG2 rs1059004的A等位基因在精神分裂癥患者中明顯更常見，并與內(nèi)囊后肢、放射冠、胼胝體和右側(cè)上縱束FA降低顯著相關(guān)[15]。近期一項研究還發(fā)現(xiàn)A等位基因載量與日本受試者的腦白質(zhì)完整性呈正相關(guān)，該結(jié)果與在高加索人群中發(fā)現(xiàn)的影響相反，表明 OLIG2 SNP對腦白質(zhì)完整性的作用具有種族依賴性[16]。CNP rs2070106-AA等位基因與緊張癥相關(guān)，并且還與普通人群中的腦白質(zhì)高信號(WMH)相關(guān)，WMH往往提示腦內(nèi)脫髓鞘、炎癥或血管變化[17]。Voineskos等[18]發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者中MAG、OLIG2和 CNP基因變異影響了腦白質(zhì)完整性和認知能力，并發(fā)現(xiàn)與少突膠質(zhì)細胞相關(guān)的基因變異對認知能力的影響是由腦白質(zhì)完整性介導(dǎo)的，在該研究中QKI與腦白質(zhì)表型無關(guān)。

神經(jīng)營養(yǎng)蛋白相關(guān)基因:腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元增殖和存活、突觸可塑性和長時程增強。BDNF Val66Met多態(tài)性已在精神病遺傳學(xué)中得到廣泛研究。通過應(yīng)用基于整個大腦白質(zhì)纖維束FA的圖論方法未發(fā)現(xiàn)健康人群中BDNF Val66Met中Val純合子和Met等位基因攜帶者之間的全局網(wǎng)絡(luò)測量存在差異，但在靶向去除中心節(jié)點時發(fā)現(xiàn)，與Val純合子組相比，Met等位基因攜帶者的全腦腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)健性更低[19]，這部分解釋了Met等位基因攜帶者通常對精神分裂癥具有更高的易感性。

綜上所述，這些結(jié)果表明NRG1-ErbB4基因系統(tǒng)，OMR基因系統(tǒng)，和神經(jīng)營養(yǎng)蛋白基因的變異與白質(zhì)完整性有關(guān)。但仍有必要在不同種族的精神分裂癥患者中作進一步研究驗證。

3.2 全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)支持的風險變異 L型鈣離子通道α1C亞基基因(calcium channel，L type，alpha1C subunit gene，CACNA1C)和鋅指蛋白804A(ZNF804A)在神經(jīng)發(fā)育中具有使神經(jīng)元突觸延伸、神經(jīng)元遷移等多種生物學(xué)功能[20-21]，并在全基因組水平與精神分裂癥顯著相關(guān)[22]。在一項探討CACNA1C rs1006737(A/G)及ZNF804A rs1344706(A/C)對精神分裂癥、雙相障礙患者與健康對照的腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)影響的研究中，僅在精神分裂癥患者組中發(fā)現(xiàn)CACNA1C rs1006737 風險等位基因 A 攜帶者的FA值(左側(cè)枕中回和海馬旁回、右側(cè)小腦、左側(cè)視輻射和左側(cè)上下顳回)顯著低于G純合子組，結(jié)果提示CACNA1C rs1006737多態(tài)性可通過改變腦白質(zhì)完整性來影響該類人群對精神分裂癥的易感性，但研究并未在精神分裂癥患者組中發(fā)現(xiàn)CACNA1C 和 ZNF804A 的交互效應(yīng)[23]。該團隊的另一項研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者組和雙相障礙患者組中ZNF804A rs1344706風險等位基因A純合子組的FA值在廣泛腦區(qū)中顯著降低，且僅在精神分裂癥患者組中基因型具有顯著作用[24]。ZNF804A rs1344706(G/A)也被發(fā)現(xiàn)可能增加精神分裂癥的患病風險[25]，研究該位點G/A等位基因突變與精神分裂癥腦白質(zhì)表型的關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，G風險等位基因攜帶組右下額枕束和右上放射冠FA低于A等位基因純合組，胼胝體壓部及體部和右扣帶回的FA間存在交互作用[26]。以上研究表明ZNF804a rs1344706基因多態(tài)性與腦白質(zhì)完整性有關(guān)，并可能參與了精神分裂癥的發(fā)病過程。

microRNA-137(MIR137)參與調(diào)控神經(jīng)元增殖、分化和樹突形成[27]，在GWAS中被報道為精神分裂癥的風險基因[28]，在功能上調(diào)節(jié)其他GWAS鑒定的精神分裂癥風險變異。攜帶microRNA-137 rs1625579風險基因純合子的精神分裂癥患者腦白質(zhì)完整性降低，且在具有風險基因型的患者家屬中具有較低的FA，但在正常對照組中未發(fā)現(xiàn)遺傳關(guān)聯(lián)[29-30]。MIR137 rs1625579風險基因型對精神分裂癥患者及其一級親屬和對照受試者的白質(zhì)完整性的差異影響，表明該基因參與到精神分裂癥神經(jīng)表型的發(fā)生發(fā)展中。

盤狀蛋白結(jié)構(gòu)域受體1(DDR1)基因涉及髓鞘形成并與神經(jīng)精神疾病關(guān)聯(lián)[31]。在精神分裂癥患者中DDR1 rs1264323等位基因純合子A攜帶者認知處理速度下降，并且在與認知處理速度下降相關(guān) 的腦白質(zhì)區(qū)域(包括最大的腦白質(zhì)纖維束胼胝體)顯示出FA下降，該結(jié)果提示了DDR1變體可能通過改變腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)導(dǎo)致認知功能障礙，從而增加了精神分裂癥的發(fā)生風險。處理速度和工作記憶取決于由有髓神經(jīng)元軸突纖維支持的大規(guī)模、長距離的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)操作，它們的受損構(gòu)成了精神分裂癥相關(guān)認知障礙的核心，并且在臨床診斷前就已出現(xiàn)。對包含了17個GWAS支持的髓鞘相關(guān)基因的基因組與精神分裂癥腦白質(zhì)完整性關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，髓鞘相關(guān)基因集與精神分裂癥FA改變顯著相關(guān)，但單個基因與精神分裂癥FA改變無關(guān)，表明從多個遺傳變異組成的髓鞘相關(guān)基因集出發(fā)更有助于探討腦白質(zhì)完整性降低與精神分裂癥之間的相關(guān)性[13]。該項研究給了我們一個提示，精神分裂癥作為多基因遺傳疾病，對涉及多個小效應(yīng)等位基因影響的多基因影像學(xué)研究可能會更有助于我們進一步了解風險等位基因的累加效應(yīng)是如何影響到大腦的結(jié)構(gòu)和功能，加深我們對精神分裂癥從多基因易感性到神經(jīng)精神損害之間內(nèi)在關(guān)系的理解。

4 精神分裂癥多基因風險評分(PRS)

GWAS已經(jīng)確定了 100 多個風險位點，但每個相關(guān)變異對風險的影響有限。PRS能夠解決精神分裂癥的多基因結(jié)構(gòu)，有助于確定精神分裂癥和中間表型之間的關(guān)系。最近一項關(guān)于精神分裂癥PRS對腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的影響的研究，未發(fā)現(xiàn)精神分裂癥PRS與FA或MD之間存在顯著相關(guān)性[32-33]。但目前精神分裂癥PRS的影像學(xué)研究主要集中于大腦宏觀結(jié)構(gòu)[34-35]，未來需要包含更大樣本量的不同種族之間對腦白質(zhì)完整性等大腦微結(jié)構(gòu)的研究，以進一步闡明精神分裂癥、PRS、大腦結(jié)構(gòu)變化之間的關(guān)系。

5 與腦白質(zhì)完整性相關(guān)的罕見變異

基因組拷貝數(shù)變異(CNV)具有高度外顯率，是神經(jīng)精神疾病重要的遺傳風險因素之一。最近一項研究使用了軸突取向分散和密度成像 (NODDI)表征腦白質(zhì)纖維束形態(tài)，NODDI有三個參數(shù)來描述每個體素中組織的微觀結(jié)構(gòu)：細胞內(nèi)體積分數(shù)(ICVF)、各向同性分數(shù)(ISOF)和取向分散指數(shù)(ODI)。該研究使用NODDI并結(jié)合DTI對一組不同CNV(包括位于 22q11.2、15q11.2、1q21.1、16p11.2和17q12)的攜帶者進行了分析，發(fā)現(xiàn)左右扣帶束的形態(tài)發(fā)生了改變，該結(jié)構(gòu)中FA和ICVF顯著減少，反映了該通路中軸突密度減少。外顯率增加時擴散率也呈增加趨勢，提示了扣帶束的微觀結(jié)構(gòu)特性與神經(jīng)發(fā)育遲緩和精神分裂癥的外顯率有關(guān)，中線白質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)育軌跡的顯著改變構(gòu)成了導(dǎo)致精神分裂癥和智力障礙風險的常見神經(jīng)發(fā)育異常[36]。22q11.2 缺失綜合征 (22q11DS)中25%的患者會出現(xiàn)精神病性癥狀，可作為研究可能影響精神病病前神經(jīng)發(fā)育的不同風險因素之間相互作用的模型。對101名22q11.2DS患者的縱向MRI數(shù)據(jù)進行分析發(fā)現(xiàn),與對照組相比，大多數(shù)腦白質(zhì)束的FA持續(xù)增加，AD、RD和MD減少，但患者的腦白質(zhì)發(fā)育軌跡沒有分歧，這表明精神病的遺傳高風險涉及早期發(fā)生的神經(jīng)發(fā)育損傷[37]。另一項研究將認知能力下降的22q11DS患者與沒有認知能力下降的22q11DS患者(平均年齡17.8歲)的FA進行比較，發(fā)現(xiàn)早期認知能力下降與腦白質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)差異有關(guān)，提示了與認知能力下降有關(guān)的腦結(jié)構(gòu)改變發(fā)生在精神分裂癥早期[38]。精神分裂癥斷裂基因1(DISC1)是精神分裂癥的主要易感基因之一，其衍生出的蛋白作為細胞膜支架蛋白，用于神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)元遷移、樹突生長和突觸維持等過程。該基因的罕見變異t(1;11)平衡易位的精神障礙患者，與家族中的正常對照相比，表現(xiàn)出腦白質(zhì)完整性的顯著破壞[39]。

罕見變異常與神經(jīng)發(fā)育有關(guān)，其對精神分裂癥患者認知功能的影響可能是通過改變白質(zhì)完整性來完成的。

6 總結(jié)與展望

精神分裂癥是一種高度遺傳的神經(jīng)發(fā)育性腦疾病，臨床表現(xiàn)錯綜復(fù)雜。遺傳學(xué)研究已揭示了部分易感基因，但是其發(fā)病的器質(zhì)性變化和生物學(xué)表型至今依不清楚。已報道的遺傳學(xué)和影像學(xué)研究提示腦白質(zhì)/髓鞘損害參與了精神分裂癥的發(fā)生發(fā)展。進一步運用神經(jīng)影像基因組這一前沿熱點研究方法，探索基因、神經(jīng)影像和臨床表現(xiàn)之間的內(nèi)在聯(lián)系，將有望在精神分裂癥的生物學(xué)分型和臨床診斷方面取得突破性進展，具有重要的科學(xué)意義和臨床價值。