曾?！⊙￠?/p>

【摘要】 目的：探討霉酚酸酯與厄貝沙坦聯(lián)合治療狼瘡性腎炎（LN）對(duì)患者活動(dòng)指數(shù)、腎臟病理指標(biāo)、血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）及可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白（sTM）的影響。方法：選取2018年5月-2020年8月于佳木斯市中心醫(yī)院診治的86例LN患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組，各43例。觀察組予以霉酚酸酯聯(lián)合厄貝沙坦治療，對(duì)照組予以厄貝沙坦治療。對(duì)比兩組總有效率、TGF-β1、sTM水平、系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)（SLEDAI）、腎臟病理指標(biāo)及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組總有效率高于對(duì)照組（P<0.05）。治療前，兩組血清TGF-β1、sTM水平、SLEDAI及纖維新月體、白金耳、微血栓發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察組的血清TGF-β1、sTM水平、SLEDAI及纖維新月體、白金耳、微血栓發(fā)生率均低于對(duì)照組（P<0.05）。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：霉酚酸酯聯(lián)合厄貝沙坦治療效果顯著，能降低血清TGF-β1及sTM水平、SLEDAI，以及改善腎臟病理變化。

【關(guān)鍵詞】 霉酚酸酯 厄貝沙坦 狼瘡性腎炎 系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù) 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1 可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白

Effects of Mycophenolate Mofetil and Irbesartan on Activity Index， Renal Pathological Indicators， Serum TGF-β1 and sTM in Patients with Lupus Nephritis/ZENG Rui， XUE Jiannan. //Medical Innovation of China， 2022， 19（09）： 0-046

[Abstract] Objective： To explore the effects of Mycophenolate Mofetil and Irbesartan on activity index， renal pathological indicators， transforming growth factor β1 （TGF-β1） and soluble thrombomodulin （sTM） in patients with lupus nephritis （LN）. Method： A total of 86 patients with LN who were diagnosed and treated in Jiamusi Central Hospital from May 2018 to August 2020 were selected as the research subjects， and they were divided into the observation group and the control group according to the random number table method， with 43 cases in each group. The observation group was treated with Mycophenolate Mofetil combined with Irbesartan， and the control group was treated with Irbesartan. The total effective rate， TGF-β1， sTM levels， systemic lupus erythematosus disease activity index （SLEDAI）， renal pathological indicators and adverse reactions were compared between the two groups. Result： The total effective rate of the observation group was higher than that of the control group （P<0.05）. Before treatment， there were no statistically differences in the levels of serum TGF-β1 and sTM， SLEDAI and the incidences of fibro crescent， platinum ears and microthrombus of the two groups （P>0.05）; after treatment， the levels of serum TGF-β1 and sTM， SLEDAI and the incidences of fibro crescent， platinum ears and microthrombus in the observation group were lower than those of the control group （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the observation group and the control group （P>0.05）. Conclusion： The combination of Mycophenolate Mofetil and Irbesartan has a significant therapeutic effect， which can reduce the levels of serum TGF-β1 and sTM， SLEDAI， and improve renal pathological changes.

[Key words] Mycophenolate Mofetil Irbesartan Lupus nephritis Systemic lupus erythematosus disease activity index Transforming growth factor β1 Soluble thrombomodulin

First-author’s address： Jiamusi Central Hospital， Heilongjiang Province， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.09.011

經(jīng)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）是我國(guó)繼發(fā)性腎小球腎?。╯econdary glomerulonephritis，SGN）和導(dǎo)致終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD）的重要原因之一，其發(fā)生率約占SGN的32.93%，同時(shí)也是腎活檢最常見的繼發(fā)性腎小球疾病。據(jù)研究顯示，LN多見于育齡期女性，男女性別比約為1∶6，但男性患者預(yù)后相對(duì)更差，可能與其發(fā)病年齡較小，病情更重有關(guān)[1]。有研究指出，男性患者發(fā)生腎功能衰竭的概率是女性的2.2倍，且10、20年的腎臟生存率分別為78.00%、40.40%，明顯低于女性[2]。故有研究認(rèn)為男性是LN患者發(fā)生腎功能衰竭的危險(xiǎn)因素[3]。目前臨床針對(duì)該病，提出在糖皮質(zhì)激素治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合不同免疫抑制劑效應(yīng)的藥物治療，如霉酚酸酯與厄貝沙坦聯(lián)合。但臨床上關(guān)于上述藥物對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)（SLEDAI）、腎臟病理指標(biāo)、血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）及可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白（sTM）影響的相關(guān)研究報(bào)道較少。據(jù)此，本研究選取86例LN患者作為研究對(duì)象，旨在探討霉酚酸酯與厄貝沙坦聯(lián)合治療LN對(duì)患者活動(dòng)指數(shù)、腎臟病理指標(biāo)、血清TGF-β1及sTM的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性選取2018年5月-2020年8月于佳木斯市中心醫(yī)院診治的86例LN患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組，各43例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合文獻(xiàn)[4]中關(guān)于LN的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理活檢確診，均為Ⅲ～Ⅴ型。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）24 h尿蛋白定量>2 g/d;（2）SLEDAI>10分;（3）血肌酐（serum creatinine，Scr）≤133 μmol/L;（4）18～52歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）正在接受免疫球蛋白、血漿置換治療;（2）腎功能衰竭;（3）對(duì)本次試驗(yàn)藥物存在嚴(yán)重過敏。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者對(duì)本研究知情同意。

1.2 方法 兩組患者均予以激素沖擊治療，如甲基強(qiáng)的松龍（生產(chǎn)廠家：普強(qiáng)蘇州制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20130303，規(guī)格：500 mg）靜脈滴注15～30 mg/（kg·d），持續(xù)沖擊3 d后，指導(dǎo)患者口服醋酸潑尼松（生產(chǎn)廠家：天津柏海藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H12020364，規(guī)格：5 mg）0.6～0.8 mg/kg，持續(xù)4周逐步減量，每周減5 mg，誘導(dǎo)6個(gè)月后至10 mg/d，維持該劑量6個(gè)月。其中，對(duì)照組予以厄貝沙坦（生產(chǎn)廠家：浙江諾得藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20213018，規(guī)格：0.15 g），劑量0.15 g/d;觀察組予以霉酚酸酯（生產(chǎn)廠家：昆明貝克諾頓制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20130025，規(guī)格：0.5 g）聯(lián)合厄貝沙坦。霉酚酸酯劑量為1.0～1.5 g/d，分2次服用，厄貝沙坦劑量同對(duì)照組一樣。兩組患者均持續(xù)治療6個(gè)月后根據(jù)患者實(shí)際情況調(diào)整劑量，逐步減量。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （1）評(píng)估兩組總有效率。參照《實(shí)用臨床內(nèi)科診斷治療學(xué)》進(jìn)行療效判定，完全緩解：臨床癥狀消失，經(jīng)3次蛋白尿檢測(cè)顯示陰性，24 h尿蛋白定量<0.3 g/d，血清白蛋白>30 g/L;

顯著緩解：臨床癥狀明顯改善，經(jīng)3次以上24 h尿蛋白定量檢測(cè)結(jié)果為0.3～1.5 g/d，血清白蛋白>30 g/L;部分緩解：經(jīng)3次以上24 h尿蛋白定量檢測(cè)結(jié)果下降幅度不及治療前50%;無(wú)效：尚未達(dá)到上述改善標(biāo)準(zhǔn)[5]。總有效率=（完全緩解例數(shù)+顯著緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）對(duì)比兩組治療前、治療6個(gè)月后的TGF-β1、sTM水平及SLEDAI。于治療前、治療6個(gè)月后采集患者空腹靜脈血3 mL，離心處理后采用免疫比濁法測(cè)定TGF-β1、sTM含量。同時(shí)對(duì)患者行SLEDAI評(píng)估，0～4分：無(wú)活動(dòng)，5～9分：輕度活動(dòng)，10～14分：中度活動(dòng)，≥15分：重度活動(dòng)。（3）評(píng)估兩組治療前，治療6個(gè)月后的腎臟病理指標(biāo)，包括纖維新月體、白金耳、微血栓。于超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮腎穿刺活檢術(shù)，將獲得的腎臟病灶組織送檢，即在計(jì)數(shù)鏡下觀察出現(xiàn)纖維新月體、白金耳和微血栓病例數(shù)。（4）觀察兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括頭痛、惡心、腹瀉。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件分析本次數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（x±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);分類變量以率（%）表示，行字2檢驗(yàn)及秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

2.2 兩組療效比較 觀察組總有效率高于對(duì)照組（P<0.05），見表2。

2.3 兩組血清TGF-β1、sTM與SLEDAI比較 治療前，兩組血清TGF-β1、sTM水平及SLEDAI比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察組的血清TGF-β1、sTM水平及SLEDAI均低于對(duì)照組（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組腎臟病理指標(biāo)比較 治療前，兩組纖維新月體、白金耳、微血栓發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察組纖維新月體、白金耳、微血栓發(fā)生率均低于對(duì)照組（P<0.05）。見表4。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.212，P=0.645），見表5。

3 討論

目前臨床針對(duì)LN常采用激素沖擊、免疫抑制等方法治療，通過延緩病情進(jìn)展，達(dá)到避免腎功能損傷的目的。但對(duì)于病情較輕者，即Ⅰ型輕微系膜性狼瘡性腎炎者，并不采取藥物治療，而針對(duì)Ⅱ型系膜增生性狼瘡性腎炎者，僅需采用中、小劑量糖皮質(zhì)激素治療，通過抑制炎癥細(xì)胞趨化和聚集，制約炎癥因子產(chǎn)生和負(fù)性調(diào)節(jié)補(bǔ)體系統(tǒng)的激活[6-7]。而對(duì)于Ⅲ～Ⅴ型患者臨床一般采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑，如環(huán)磷酰胺，在利用激素沖擊發(fā)揮抗炎、抗免疫作用的同時(shí)，使用環(huán)磷酰胺抑制機(jī)體T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育，通過減少免疫球蛋白產(chǎn)生，抑制淋巴細(xì)胞的母細(xì)胞轉(zhuǎn)化和補(bǔ)體活性，達(dá)到減輕腎損傷的目的[8-10]。但環(huán)磷酰胺的長(zhǎng)期使用易引起細(xì)胞毒性，尤其是生殖毒性，屬于不可逆，繼而導(dǎo)致其使用受到一定限制。近年來，隨著對(duì)LN進(jìn)一步研究，臨床建議聯(lián)合使用不同免疫抑制劑效應(yīng)的多種藥物多靶點(diǎn)治療，與環(huán)磷酰胺相比，不僅能減少藥物單獨(dú)使用劑量和不良反應(yīng)，并且能發(fā)揮藥物協(xié)同作用，更好地發(fā)揮抗炎、抗淋巴結(jié)增殖等作用[11-13]。

厄貝沙坦是一種通過抑制血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)化，發(fā)揮阻斷血管緊張素Ⅱ受體和預(yù)防或修復(fù)血管緊張素Ⅱ造成腎損傷的血管緊張素受體拮抗劑[14]。同時(shí)還具有促進(jìn)腎臟細(xì)胞增殖和組織修復(fù)的作用。故而臨床將其作為腎臟保護(hù)和修復(fù)的常用藥物。霉酚酸酯是一種新型免疫抑制劑，具有非競(jìng)爭(zhēng)性、選擇性和可逆性等特點(diǎn)，通過抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶，阻斷B淋巴細(xì)胞生成抗體及減少T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生[15-16]。另外，還可通過耗竭鳥苷三磷酸，降低黏附分子表達(dá)，發(fā)揮抗炎、抗纖維的作用[17]。有研究表明，霉酚酸酯能通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，減少腎小球增生性病變和血管損傷[18]。基于上述藥物治療，觀察組的SLEDAI顯著低于對(duì)照組，提示霉酚酸酯聯(lián)合厄貝沙坦有利于控制病理，以及更好地改善腎功能和緩解血管內(nèi)皮細(xì)胞受損。TGF-β1為公認(rèn)的致纖維化因子，其水平的上調(diào)，不僅會(huì)促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)過度合成，還會(huì)加重腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化，促進(jìn)腎臟疾病發(fā)展，引起終末期腎衰竭。sTM為臨床用于評(píng)估血管內(nèi)皮細(xì)胞受損的標(biāo)志物。既往研究表示，sTM水平會(huì)隨著血管病變嚴(yán)重程度而上調(diào)[19]。在正常情況下，其含量較低，但當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上血栓調(diào)節(jié)蛋白脫落、裂解，則會(huì)在血漿中形成sTM，且隨著腎組織病變的加重而上調(diào)。

針對(duì)TGF-β1、sTM指標(biāo)水平變化的觀察，本研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)相應(yīng)藥物治療，其水平得到明顯下降。尤其是觀察組，其下降幅度大于對(duì)照組，經(jīng)分析可能與霉酚酸酯聯(lián)合厄貝沙坦應(yīng)用有關(guān)。通過共同發(fā)揮減少細(xì)胞浸潤(rùn)和免疫復(fù)合物沉積，抑制細(xì)胞黏附分子合成，以及阻斷血管病變，達(dá)到減輕腎損傷的目的[20]。另外，還具有促進(jìn)腎臟細(xì)胞增殖和組織修復(fù)的作用。在腎臟病理指標(biāo)中可見，兩組治療前的纖維新月體、白金耳、微血栓等病理變化發(fā)生率相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。其中，微血栓多見于Ⅳ型患者，在微動(dòng)脈和毛細(xì)血管的血管壁異常狀態(tài)下能形成微血管血栓;另外，受補(bǔ)體途徑激活影響，也會(huì)引起微血栓。該病理改變的出現(xiàn)提示患者腎臟損害。此外，在腎小球節(jié)段性病變的影響下，患者也可出現(xiàn)腎小球纖維素樣壞死或“纖維新月體”“白金耳”改變。上述病理改變，經(jīng)霉酚酸酯與厄貝沙坦治療后得到明顯改善，尤其是觀察組，分析可能與霉酚酸酯的加用有關(guān)，通過抑制有絲分裂原刺激腎小球系膜細(xì)胞增生，減輕系膜損傷后腎小球硬化，達(dá)到改善腎功能的目的。

綜上所述，霉酚酸酯聯(lián)合厄貝沙坦治療狼瘡性腎炎，既能降低血清TGF-β1及sTM水平和SLEDAI，又能改善腎臟病理變化。

參考文獻(xiàn)

[1]邵思佳.狼瘡性腎炎流行病學(xué)特點(diǎn)的變遷[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2017，26（6）：562-566.

[2]李莉，劉佳.多靶點(diǎn)療法治療Ⅳ型LN患者對(duì)抗C1q抗體、IL-18、IL-34水平的影響及其意義[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2020，21（6）：534-535.

[3]葛益飛，楊光，袁楊剛，等.髓過氧化物酶抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性腎小球腎炎患者的臨床病理特征及腎臟預(yù)后分析[J].中華腎臟病雜志，2021，37（8）：647-654.

[4] FANOURIAKIS A，KOSTOPOULOU M，ALUNNO A，et al.2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus[J].Ann Rheum Dis，2019，78（6）：736-745.

[5]盧連元，靖樹新，梁江久，等.實(shí)用臨床內(nèi)科診斷治療學(xué)[M].天津：天津科學(xué)技術(shù)出版社，2008.

[6]張李剛，張卜，汪漢東，等.黃芪注射液聯(lián)合霉酚酸酯對(duì)IgA腎病患者腎功能的保護(hù)作用[J].西南國(guó)防醫(yī)藥，2018，28（2）：132-134.

[7]朱小石，張渝，鄧俊超，等.硫唑嘌呤與霉酚酸酯聯(lián)合應(yīng)用對(duì)兒童狼瘡腎炎的長(zhǎng)期免疫抑制作用研究[J].現(xiàn)代免疫學(xué)，2020，40（2）：132-136.

[8]秦軍建，邢艷芳，江艷球，等.小劑量霉酚酸酯與環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)治療嚴(yán)重狼瘡腎炎療效比較[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2019，20（11）：975-978.

[9] CAO Y， MI X， WANG Z，et al.Bioinformatic analysis reveals that the OAS family may play an important role in lupus nephritis[J].J Natl Med Assoc，2020，112（6）：567-577.

[10]沈海燕，李向東，李毅，等.霉酚酸酯對(duì)狼瘡性腎炎的治療效果及腎臟病理分析[J].國(guó)際泌尿系統(tǒng)雜志，2020，40（1）：119-122.

[11]汪洪，陳麗，劉春燕，等.狼瘡性腎炎患者血清TGF-β1、CysC、sTM水平變化及其與預(yù)后的關(guān)系[J].西部醫(yī)學(xué)，2020，32（2）：242-245.

[12]黃耀禹，段俗言，王靜，等.環(huán)磷酰胺或霉酚酸酯聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血細(xì)胞及疾病活動(dòng)度的影響[J].江蘇醫(yī)藥，2018，44（12）：1410-1413.

[13] KAMANAMOOL N，INGSATHIT A，RATTANASIRI S，et al.Comparison of disease activity between tacrolimus and mycophenolate mofetil in lupus nephritis： a randomized controlled trial[J].Lupus，2018，27（4）：647-656.

[14]衛(wèi)鵬宇，王葳，朱勝保，等.霉酚酸酯聯(lián)合厄貝沙坦治療狼瘡性腎炎的療效及其對(duì)患者血清CysC、TGF-β1、sTM的影響[J].海南醫(yī)學(xué)，2018，29（19）：2707-2710.

[15]吳和燕，高春林，方香，等.他克莫司與霉酚酸酯治療兒童難治性IgA腎病的療效比較[J].中華腎臟病雜志，2020，36（4）：264-270.

[16]耿海云，季麗娜，陳朝英，等.霉酚酸酯和環(huán)孢素A治療兒童原發(fā)性難治性腎病綜合征的臨床療效觀察[J].中華兒科雜志，2018，56（9）：651-656.

[17] KAWAZOE M，KANEKO K，YAMADA Z，et al.Efficacy of mycophenolate mofetil in Japanese patients with systemic lupus erythematosus[J].Clin Rheumatol，2019，38（6）：1571-1578.

[18]王琴，張建江，竇文杰，等.霉酚酸酯治療IgA腎病療效與安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中華腎臟病雜志，2018，34（12）：900-908.

[19]金碧輝.霉酚酸脂治療乙肝相關(guān)腎小球疾病療效及對(duì)患者24 h尿蛋白、血清白蛋白臨床研究[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2019，48（4）：512-514.

[20] PRYOR K P，BARBHAIYA M，COSTENBADER K H，et al.Disparities in Lupus and Lupus Nephritis Care and Outcomes Among US Medicaid Beneficiaries[J].Rheum Dis Clin North Am，2021，47（1）：41-53.

（收稿日期：2021-09-26）

①黑龍江省佳木斯市中心醫(yī)院 黑龍江 佳木斯 154002

②吉林省遼源市中心醫(yī)院

通信作者：薛健楠