王妹?張雅嘉?黃振福?蘇才毅

摘要：醫(yī)藥純水是醫(yī)藥生產(chǎn)中的重要資源，常用于滅菌清洗、原料生產(chǎn)、分離提純等。藥用純水是由原水經(jīng)過一系列分離純化過程制得的。生產(chǎn)出來的純水必須符合一定的水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)，才能稱為藥用純水，比如電導(dǎo)率、TOC（總有機(jī)碳）、微生物限度等。中國藥典、美國藥典、歐洲藥典等國家行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和部分企業(yè)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對藥用純水的質(zhì)量都有詳細(xì)的要求和說明。在純水制藥系統(tǒng)中，除了滿足最終質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)外，良好的工藝設(shè)計(jì)對于穩(wěn)定純水質(zhì)量、節(jié)約生產(chǎn)成本、降低系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)非常重要，是制藥企業(yè)實(shí)現(xiàn)CGMP（現(xiàn)行良好生產(chǎn)規(guī)范）的良好途徑。

關(guān)鍵詞：生物制藥;制藥;工藝;純化水;水處理;生產(chǎn)

【中圖分類號】 R97 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）08--01

引言

氯根作為水污染物和離子色譜儀檢驗(yàn)/校準(zhǔn)的重要標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)類型，準(zhǔn)確測定其含量對保證環(huán)境質(zhì)量和儀器數(shù)值的準(zhǔn)確性具有重要意義。水中氯根成分分析的標(biāo)準(zhǔn)材料作為測量儀器，由于其數(shù)值準(zhǔn)確可靠，溯源鏈清晰，對準(zhǔn)確檢測氯根含量具有重要意義。

1純化水的定義、應(yīng)用范圍與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

純化水定義：純化水為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的制藥用水。其不含任何添加劑，質(zhì)量應(yīng)符合純化水標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。有關(guān)純化水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，目前在國際上采用的準(zhǔn)則各不相同，詳情見表1。

2藥用純化水的用途

許多醫(yī)藥產(chǎn)品中使用的滑動水主要用于常用醫(yī)藥產(chǎn)品或水取樣、從細(xì)菌儲備中提取罐、呼吸附件、溶劑生產(chǎn)或灌溉。此外，純水在清潔和冷卻非消毒儀器方面發(fā)揮著重要作用?！吨腥A人民共和國藥品（2020年版）》（以下簡稱《藥品》）規(guī)定，純水是由蒸餾法、《等離子體交換法》和《防滲透法》適當(dāng)制備的純水制成的。

3純化水制備工藝在制藥生產(chǎn)中的應(yīng)用

3.1精密過濾器

RO+EDI軟化水通過一級高壓泵進(jìn)入一級RO，從一級RO流出兩路，分別是：一級RO濃水、一級RO淡水。一級淡水通過二級高壓泵被加壓進(jìn)入二級RO，當(dāng)檢測出pH值低時(shí)，通過在線pH計(jì)自動加入NaOH來調(diào)節(jié)，達(dá)到降低水中CO2的含量，從二級RO流出兩路：二級RO濃水、二級RO淡水。通常情況下RO膜單根膜脫鹽率控制大于70%以上。二級淡水進(jìn)入EDI，從EDI流出兩路：EDI濃水、純化水。EDI系統(tǒng)主要功能是為了進(jìn)一步除鹽，EDI利用電的活性介質(zhì)和電壓來達(dá)到離子的運(yùn)送，從水中去除電離或可以離子化的物質(zhì)，電導(dǎo)率達(dá)到設(shè)置合格參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)后進(jìn)入純化水儲罐，根據(jù)純化水儲罐液位信號交互控制產(chǎn)水啟停。產(chǎn)水率受水量和水質(zhì)的變化影響，若產(chǎn)水量越高，產(chǎn)水率越高，則水轉(zhuǎn)換越高;若產(chǎn)水電導(dǎo)率越高，透鹽率越高，說明有可能水質(zhì)離子高，存在膠體污堵、微生物負(fù)荷大等因素。純化水系統(tǒng)中均使用隔膜閥，因?yàn)楦裟らy結(jié)構(gòu)上僅膜片接觸水，可以采用傾斜式安裝以便排盡內(nèi)部殘余水，其材質(zhì)也有助于降低微生物風(fēng)險(xiǎn)。從管道的設(shè)計(jì)安裝上可保持1%～5%坡度，管道的最低點(diǎn)或可能出現(xiàn)積水的管路需要安裝排水口，并在設(shè)計(jì)中盡量減少排水口數(shù)量。閥門、管道的設(shè)計(jì)應(yīng)符合3D規(guī)則。進(jìn)行定期對RO、EDI清洗消毒以防止微生物滋生的風(fēng)險(xiǎn)控制。

3.2實(shí)施停用保護(hù)和殺菌消毒

當(dāng)反滲透系統(tǒng)暫時(shí)關(guān)閉時(shí)，采用膜式純水沖洗系統(tǒng)將系統(tǒng)中的氣體完全排出，壓力貯器和相關(guān)管路在閥門關(guān)閉前充水。長期停用時(shí)，應(yīng)使用純水配置清洗罐內(nèi)的滅菌液，啟動給水泵，并用配置良好的滅菌液沖洗膜分離系統(tǒng)。當(dāng)系統(tǒng)充滿消毒液體時(shí)，關(guān)閉閥門使液體在系統(tǒng)中消毒。在系統(tǒng)恢復(fù)運(yùn)行前，分別用低壓純水和高壓純水沖洗系統(tǒng)，此時(shí)所有排氣閥均打開。在該系統(tǒng)恢復(fù)正常運(yùn)行之前，必須核實(shí)和確認(rèn)生產(chǎn)水中沒有抗菌藥物。絕育劑的選用和絕育液的配置方法應(yīng)聯(lián)系專業(yè)技術(shù)人員。應(yīng)當(dāng)指出的是，在沖洗、消毒或反滲透系統(tǒng)及其管路的密封過程中，應(yīng)注意液體中不含氯環(huán)己烷或其他有害薄膜體的物質(zhì)。

3.3各國藥典對純化水的要求

生活飲用水是指供人生活的飲水和生活用水。制藥用水應(yīng)當(dāng)適合其用途，并符合《中華人民共和國藥典》的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)要求。制藥用水至少應(yīng)當(dāng)采用飲用水。純化水為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制備的制藥用水。純化水可作為配制普通藥物制劑用的溶劑或試驗(yàn)用水;純化水不得用于注射劑的配制與稀釋。純化水分為原料純化水和產(chǎn)品純化水兩種。原料純化水為符合官方標(biāo)準(zhǔn)的飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制備的制藥用水。產(chǎn)品純化水指純化水被灌裝或儲存在特定的容器中，并保證符合微生物指標(biāo)要求。純化水主要用于腸道給藥制劑的制劑配料或主要生產(chǎn)上的其他應(yīng)用，如清洗某些設(shè)備或清洗腸道給藥制劑的產(chǎn)品成分。也規(guī)定了純化水的原水至少為飲用水，無任何外源性的添加物。

3.4持續(xù)完善使用管理規(guī)范

使用反滲透系統(tǒng)時(shí)，如果各段之間存在水生產(chǎn)衰減和壓力差增大，應(yīng)及時(shí)查明和分析原因，要求專業(yè)人員設(shè)計(jì)處理方案，調(diào)整工作方式，必要時(shí)進(jìn)行清潔維護(hù)或更換薄膜元件。目前還沒有統(tǒng)一的工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和條例來處理各種技術(shù)參數(shù)，例如反滲透和預(yù)處理裝置的沖洗和反向沖洗時(shí)間、設(shè)備消毒方法和時(shí)間、部件更換和維修頻率。在實(shí)際使用鏈中，大部分運(yùn)行參數(shù)由設(shè)備開發(fā)公司或維護(hù)單元使用系統(tǒng)附帶的自動控制器編程參數(shù)進(jìn)行調(diào)整，并且根據(jù)系統(tǒng)的實(shí)際運(yùn)行狀況進(jìn)行部件的維護(hù)和更換關(guān)于反滲透水處理的現(xiàn)行條例和標(biāo)準(zhǔn)較為籠統(tǒng)，因此，在管理和規(guī)范反滲透純水系統(tǒng)的使用方面需要更加準(zhǔn)確和詳細(xì)。

結(jié)束語

企業(yè)在選擇凈水系統(tǒng)時(shí)，應(yīng)從制藥GMP的角度出發(fā)，從設(shè)計(jì)階段就開始考慮控制污染和防止微生物擴(kuò)散的方法。作者在這篇文章中主要就凈化水的使用經(jīng)驗(yàn)以及設(shè)計(jì)和安裝發(fā)表了一些意見，希望能為制藥公司改善醫(yī)藥凈化水系統(tǒng)的質(zhì)量提供有益的參考。

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