辛秀

佳木斯市婦幼保健院生殖醫(yī)學科，佳木斯 154002

復發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）指的是連續(xù)發(fā)生2次及以上在妊娠28周之前的自然流產(chǎn)，發(fā)生率為1%～5%［1］。RSA病因復雜多樣，而且缺乏特異性表現(xiàn)，常見的誘發(fā)因素有遺傳因素、感染因素、子宮異常等［2］。隨著臨床對自然流產(chǎn)的研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)部分不明原因自然流產(chǎn)患者存在血液高凝狀態(tài)，其可引起胎盤小血栓形成、絨毛梗死、蛻膜血管壞死，導致胎盤微循環(huán)障礙，進而影響胎兒與母體間的物質(zhì)交換，增加流產(chǎn)的風險［3］。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，血清血小板反應蛋白?1（thrombospondin?1，TSP?1）、可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體?1（soluble fms?like tyrosine kinase?1，sflt?1）水平與RSA密切相關(guān)，TSP?1和sflt?1表達失衡狀態(tài)影響胚胎發(fā)育，導致流產(chǎn)［4］。在RSA治療中，既往臨床上常采用阿司匹林治療，其具有抑制血小板、抗血栓形成的作用，利于維持正常妊娠，但臨床療效欠理想。那曲肝素鈣具有抑制凝血因子Xa和凝血酶的活性作用，能快速和持續(xù)抗血栓形成。本研究觀察了那曲肝素鈣聯(lián)合阿司匹林治療RSA的效果及對患者血清TSP?1、sflt?1水平影響，報道如下。

資料與方法

1、一般資料

選取佳木斯市婦幼保健院自2019年1月至2020年1月收治的RSA患者112例為觀察對象。納入標準：（1）自然流產(chǎn)史≥2次，現(xiàn)停經(jīng)時間5～11+6周，超聲檢查提示宮內(nèi)妊娠，符合《復發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識》［5］中RSA診斷標準；（2）年齡23～40歲；（3）凝血?纖溶指標異常，子宮動脈血流阻力參數(shù)異常；（4）無剖宮產(chǎn)史；（5）無藥物過敏史；（6）簽署知情同意書。排除標準：（1）夫妻任意一方存在染色體異常；（2）子宮結(jié)構(gòu)異常；（3）合并自身免疫性疾病、代謝性疾病、血栓性疾??；（4）封閉抗體陰性；（5）近3個月行手術(shù)者；（6）長期應用糖皮質(zhì)激素類藥物、抗凝藥物、促纖溶藥物者；（7）男方精子異常。按照隨機數(shù)字表法分為對照組與觀察組，每組56例。對照組年齡23～40（29.36±2.82）歲；流產(chǎn)次數(shù)2～6（4.79±0.45）次；孕周4～12（7.64±0.75）周。觀察組年齡23～39（29.29±2.80）歲；流產(chǎn)次數(shù)2～7（4.77±0.43）次；孕周4～12（7.68±0.77）周。兩組年齡、流產(chǎn)次數(shù)、孕周比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），有可比性。本研究經(jīng)佳木斯市婦幼保健院倫理學委員會批準。

2、方法

對照組給予常規(guī)治療：自停經(jīng)且血人絨毛促性腺激素達5 IU/L以上時，給予阿司匹林（石家莊康力藥業(yè)有限公司，國藥準字號H13024364，規(guī)格25 mg），75 mg/次，1次/d，口服，治療期間按時產(chǎn)檢，給予孕期健康宣教，指導患者補充葉酸，直至妊娠20周。在對照組的基礎(chǔ)上，觀察組給予那曲肝素鈣（南京健友生化制藥股份有限公司，國藥準字號H20153092，規(guī)格0.4 ml：4 100 IU）4 100 IU，皮下注射，1次/d，直至妊娠20周后停藥。治療期間流產(chǎn)、胚胎發(fā)育停止則終止治療。

3、觀察指標

（1）凝血4項：治療前、治療15 d時采集患者外周靜脈血3 ml，采用德國美創(chuàng)1800全自動血凝分析儀檢測凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、凝血酶時間（thrombin time，TT）、部分活化凝血酶時間（activated partial thromboplatin time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB），PT正常參考值11～14 s，TT正常參考值12～16 s，APTT正常參考值25～37 s，F(xiàn)IB正常參考值為2～4 g/L。（2）血清TSP?1、sflt?1水平：治療前后，采集外周靜脈血5 ml，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測TSP?1、sflt?1水平，試劑盒購自美國R&D公司。（3）不良反應：記錄治療期間紅斑、皮疹、紫癜、血小板減少等發(fā)生情況。（4）保胎結(jié)局：統(tǒng)計再次流產(chǎn)率、早產(chǎn)率（妊娠滿28周至不足37周）［10］、足月產(chǎn)率（B超顯示胚胎發(fā)育良好，妊娠維持至足月分娩），并計算保胎成功率。保胎成功率=（早產(chǎn)但胎兒存活例數(shù)+足月產(chǎn)胎兒例數(shù)）/56×100%。

4、統(tǒng)計學分析

用SPSS25.0統(tǒng)計學軟件分析，符合正態(tài)分布的計量資料用（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)采用配對t檢驗，計數(shù)資料用%表示，行χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1、兩組凝血4項比較

治療后，兩組PT、TT、APTT延長，F(xiàn)IB下降，且觀察組PT、TT、APTT長于對照組，F(xiàn)IB低于對照組（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組復發(fā)性流產(chǎn)患者治療前后凝血4項比較（±s）

表1 兩組復發(fā)性流產(chǎn)患者治療前后凝血4項比較（±s）

注：對照組采用阿司匹林治療，觀察組采用那曲肝素鈣聯(lián)合阿司匹林治療；PT為凝血酶原時間，TT為凝血酶時間，APTT為部分活化凝血酶時間，F(xiàn)IB為纖維蛋白原；與本組治療前比較，a P＜0.05

時間治療前治療后組別觀察組對照組t值P值觀察組對照組t值P值例數(shù)56 56 56 56 PT（s）10.43±0.95 10.45±0.93 0.113 0.911 12.46±1.02a 11.63±1.05a 4.243＜0.001 TT（s）12.29±1.12 12.31±1.14 0.094 0.926 14.40±1.17a 13.25±1.16a 5.223＜0.001 APTT（s）24.97±2.03 24.91±2.02 0.157 0.876 29.67±2.12a 26.92±2.19a 6.752＜0.001 FIB（g/L）4.55±0.39 4.57±0.31 0.300 0.764 3.56±0.34a 4.02±0.35a 7.055＜0.001

2、兩組血清TSP?1、sflt?1水平比較

表3 兩組復發(fā)性流產(chǎn)患者不良反應比較[例（%）]

治療后，兩組血清TSP?1、sflt?1下降，且觀察組均低于對照組（均P＜0.05），見表2。

3、兩組不良反應比較

兩組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.757，P=0.185），見表3。

4、兩組保胎結(jié)局比較

觀察組保胎成功率高于對照組（χ2=4.719，P=0.030），見表4。

討 論

RSA發(fā)生與多種因素密切相關(guān)，包括免疫、卵巢內(nèi)分泌、染色體異常、凝血及抗凝機制等［6?9］。妊娠期間，凝血及抗凝紊亂容易發(fā)生病理性高凝，進而引起微血栓形成，造成滋養(yǎng)細胞、胎盤血管生長發(fā)育障礙［10?11］。因此，抗血栓形成、糾正凝血及抗凝紊亂是治療RSA的重要方向［12?14］。

那曲肝素鈣是一種低分子量的抗凝血藥，能調(diào)控血液凝固過程，抑制血栓形成。體外研究顯示，那曲肝素鈣的抗凝血因子Ⅹa活性比普通肝素更強，同時具有較低的抗凝血因子Ⅱa或抗凝血酶活性。那曲肝素鈣在注射給藥后3 h達血藥峰值，生物利用度可基本達到100%，半衰期約3.5 h，主要通過非滲透性腎機制清除。那曲肝素鈣不能通過胎盤屏障，因此對胎兒的抗凝血因子Ⅹa因子或抗凝血因子Ⅱa因子活性無影響，具有較高的安全性［15］。血液高凝狀態(tài)也叫血栓前狀態(tài)，是導致RSA的重要原因之一，其可發(fā)生于體內(nèi)任何部位的血管，其發(fā)生在胎盤子宮循環(huán)時，可導致胎盤血液供應不足，進而會引起RSA的不良妊娠結(jié)局［16?17］。相關(guān)研究顯示，RSA患者FIB高于健康者，TT低于健康者，高FIB水平是RSA發(fā)生的危險因素，高TT水平是RSA發(fā)生的保護因素［18］。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組PT、TT、APTT長于對照組，F(xiàn)IB低于對照組。提示，那曲肝素鈣治療RSA能有效改善患者的凝血功能。

表2 兩組復發(fā)性流產(chǎn)患者治療前后血清TSP?1、sflt?1水平比較（μg/L，±s）

表2 兩組復發(fā)性流產(chǎn)患者治療前后血清TSP?1、sflt?1水平比較（μg/L，±s）

注：對照組采用阿司匹林治療，觀察組采用那曲肝素鈣聯(lián)合阿司匹林治療；TSP?1為血小板反應蛋白?1，sflt?1為可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體?1；與本組治療前比較，a P＜0.05

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)56 56 TSP?1治療前1.39±0.10 1.41±0.11 1.007 0.316治療后0.83±0.07a 1.17±0.09a 33.315＜0.001 sflt?1治療前11 253.05±1 094.67 11 279.32±1 122.03 0.125 0.900治療后7 512.06±731.65a 9 050.79±722.10a 11.201＜0.001

表4 兩組復發(fā)性流產(chǎn)患者保胎結(jié)局比較[例（%）]

血管生成在胎兒的成長發(fā)育中具有重要的作用，參與胎兒循環(huán)系統(tǒng)的建立，血管生成相關(guān)因子表達水平異?？梢鹛ケP血液灌注減少，胎盤血液供應減少，影響胎兒生長發(fā)育，進而造成流產(chǎn)［19?21］。TSP?1是一種由纖維細胞、內(nèi)皮細胞等分泌的內(nèi)源性血管生成抑制因子，能夠通過活化Src家族蛋白絡(luò)氨酸激酶成員，抑制血管生成［22?23］。sflt?1是血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）的活化形式，由胎盤滋養(yǎng)細胞、血管內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞等分泌，是VEGF?A高親和中和抗體，能競爭性結(jié)合VEGF，阻斷其轉(zhuǎn)導促血管生成信號，抑制內(nèi)源性血管生成［24?25］。相關(guān)研究顯示，RSA患者的TSP?1、sflt?1陽性表達率明顯高于正常早孕組［26］，認為RSA患者體內(nèi)的TSP?1高表達水平抑制血管形成，sflt?1高表達水平通過拮抗VEGF抑制血管形成，從而抑制胎盤血液供應，并導致絨毛組織血管供應障礙，導致流產(chǎn)。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組血清TSP?1、sflt?1均下降且低于對照組。提示，那曲肝素鈣能調(diào)節(jié)RSA患者的血清TSP?1、sflt?1的表達水平，促進血管生成，這對改善胎盤血液灌注、避免流產(chǎn)具有積極的作用。血管內(nèi)皮細胞有清除凝血因子、抗血栓的作用［27］。在某種因素作用下使血管內(nèi)皮損傷后，會導致其清除凝血因子作用減弱，使凝血纖溶系統(tǒng)失衡，導致病理血栓形成，而血栓形成又會導致血管內(nèi)皮損傷加重，形成惡性循環(huán)［28?30］。那曲肝素鈣調(diào)節(jié)TSP?1、sflt?1的機制可能為：通過抑制凝血因子Xa和凝血酶的活性，促進凝血纖溶系統(tǒng)平衡，抑制血栓形成，減輕血管內(nèi)皮損傷，改善血管內(nèi)皮細胞的生理功能，從而促進血管內(nèi)皮調(diào)節(jié)TSP?1、sflt?1的功能恢復。本研究結(jié)果另顯示，兩組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。提示，RSA患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用那曲肝素鈣不會明顯增加不良反應，這是由于那曲肝素鈣在發(fā)揮抗血栓作用的同時，不影響血液凝固性、血小板功能，具有良好的安全性。本研究結(jié)果還顯示，觀察組保胎成功率為83.93%，高于對照組的66.07%。提示，那曲肝素鈣治療RSA能減少流產(chǎn)，提高保胎成功率，改善妊娠結(jié)局。分析原因，那曲肝素鈣可能通過抗血栓形成，調(diào)節(jié)血清TSP?1、sflt?1的表達水平，促進血管生成，從而促進胎盤血管網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建完善，使胎兒生長發(fā)育有充足的血液供應，利于維持正常妊娠，降低流產(chǎn)的風險，最終提高保胎成功率，改善妊娠結(jié)局。

綜上所述，那曲肝素鈣治療RSA能改善患者的凝血功能，并下調(diào)血清TSP?1、sflt?1水平，降低流產(chǎn)率，提高保胎成功率，值得推廣。

利益沖突作者聲明不存在利益沖突