吳丹娜,陳朝聰,徐文娟,胡 浪,余華軍

1.儋州市人民醫(yī)院藥劑科,儋州 571700;2.海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院藥劑科,?？?570216;3.儋州市人民醫(yī)院病理科,儋州571700

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┦切难芸瞥Ｒ?jiàn)的疾病之一,由于患者血管腔變狹窄或阻塞引起心肌缺血和缺氧,臨床表現(xiàn)為呼吸困難、心前區(qū)壓榨性疼痛[1]。心力衰竭是冠心病的嚴(yán)重表現(xiàn)或晚期階段。冠心病合并心力衰竭加劇心功能減退、增加治療難度[2]。隨著我國(guó)老年化的加劇,冠心病合并心力衰竭患者逐年遞增。沙庫(kù)巴曲纈沙坦（諾欣妥）經(jīng)多項(xiàng)研究證實(shí)可有效減輕左室收縮末期容積（LVESV）、左室舒張末期容積（LVEDV）,增加左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）[3-6]。國(guó)外研究指南指出,對(duì)于傳統(tǒng)藥物治療后臨床癥狀未見(jiàn)好轉(zhuǎn)且射血分?jǐn)?shù)降低的患者,可以給予沙庫(kù)巴曲纈沙坦,但對(duì)于長(zhǎng)期使用藥物的安全性尚待研究[7],我國(guó)相關(guān)指南提出可采用諾欣妥替代血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）（ACEI/ARB）類藥物的替代治療[8]。本文旨在研究諾欣妥對(duì)高齡冠心病合并心力衰竭患者心室重塑、血管內(nèi)皮功能及胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）、可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2（sST2）蛋白的影響,為今后臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇在儋州市人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱我院）治療且確診為冠心病合并心力衰竭的高齡患者122例,將研究患者根據(jù)收治時(shí)間進(jìn)行編號(hào)并采用隨機(jī)信封法分為研究組和對(duì)照組,每組61例。對(duì)照組按照指南指導(dǎo)方案給予治療,研究組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予諾欣妥聯(lián)合治療。研究組:男43例,女18例;年齡為60～89歲,平均（68.90±4.15） 歲,病程為4～10年,平均（6.09±1.31） 年。對(duì)照組:男44例,女17例;年齡為63～91歲,平均（69.24±4.63） 歲;病程為6～10年,平均（6.23±1.73） 年。2組患者在性別、年齡、病程、基礎(chǔ)疾病狀況等一般資料方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）,具有可比性,見(jiàn)表1。所有患者均知曉該研究方案且簽署同意書,該方案通過(guò)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 2組患者一般臨床資料比較 （n=61,）Tab.1 The comparison of general data between the 2 groups（n=61,）

表1 2組患者一般臨床資料比較 （n=61,）Tab.1 The comparison of general data between the 2 groups（n=61,）

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):（1）符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[9]規(guī)定的診斷標(biāo)準(zhǔn),且確定是由冠心病引發(fā)的心力衰竭;（2）左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜50%,美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA） 心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)、有癥狀的為射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（HFr EF）患者;（3）患者年齡＞60周歲;（4）家屬及患者已了解本研究?jī)?nèi)容與目的,自愿參與研究。排除標(biāo)準(zhǔn):（1）患有先天性心臟病、做過(guò)心臟手術(shù)的患者;（2）肝腎功能不全者;（3）存在ACEI/ARB藥物禁忌證者;（4）研究過(guò)程中退出、數(shù)據(jù)不全者。

1.3 研究方法

所有患者均按照指南方案給予利尿劑、強(qiáng)心劑、擴(kuò)張血管等對(duì)癥治療,研究組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用諾欣妥（北京諾華制藥有限公司）,患者停用ACEI/ARB藥物后36 h,從小劑量開(kāi)始治療,每次50 mg,每日2次,每2～4周劑量增加1倍,逐漸增加到目標(biāo)治療劑量,每次200 mg,每日2次。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）心功能測(cè)定:通過(guò)超聲心電圖檢測(cè)患者治療前后LVEF、LVESV、LVEDV、舒張期室間隔厚度（IVST）、舒張期左室后壁厚度（LVPWT）和左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）等指標(biāo),采用HP5500型多普勒彩色超聲診斷儀（惠普公司）檢測(cè),選擇頻率為2.5 MHz,采用改良雙平面Simpson 法測(cè)量,每個(gè)患者檢測(cè)3個(gè)心動(dòng)周期,取平均值。（2）血管內(nèi)皮功能指標(biāo)檢測(cè):所有患者于治療前后清晨空腹?fàn)顟B(tài)下,抽取血樣4 mL,以3 000 r·min-1離心10 min,取上層血清凍存于-80℃待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測(cè)患者血清一氧化氮（NO）、一氧化氮合酶（NOS）和白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平,試劑盒均購(gòu)自美國(guó)R&D 公司。（3）血清神經(jīng)內(nèi)分泌激素及N 端前腦鈉肽 （NTpro BNP）、IGF-1和sST2蛋白檢測(cè):所有患者分別于治療前后,于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽血,用乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝處理后,以3 000 r·min-1離心10 min,取上層血清凍存于-80℃待測(cè)。采用ELISA 法檢測(cè)患者血清中NT-pro BNP、IGF-1和sST2蛋白,試劑盒均購(gòu)自美國(guó)R&D 公司。（4）臨床療效:臨床癥狀及體征無(wú)變化或病情加重為無(wú)效;臨床癥狀及體征有所改善,心功能改善1級(jí)為有效;臨床癥狀及體征消失,心功能改善2級(jí)及其以上為顯效。有效率=（有效例數(shù)+顯效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。（5）比較2組患者治療期間的心血管事件等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 20.0軟件分析。其中計(jì)量資料以（）表示,采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（%）表示,采用χ2檢驗(yàn)。等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn),用U表示,P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者的心功能比較

2組患者治療前LVEF、LVESV 和LVEDV 比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）;治療后2組患者的LVEF、LVESV、LVEDV均較治療前顯著改善,且治療后研究組LVEF、LVESV 和LVEDV 較對(duì)照組改善程度較大,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 2組患者臨床心功能比較 （n=61,）Tab.2 Comparison of cardiac function between the 2 groups（n=61,）

表2 2組患者臨床心功能比較 （n=61,）Tab.2 Comparison of cardiac function between the 2 groups（n=61,）

注:與治療前比較,*P＜0.05。

2.2 2組患者治療前后心室重塑指標(biāo)比較

2組患者治療前IVST、LVMI和LVPWT 比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）;治療后2組患者的IVST、LVMI和LVPWT 均較治療前顯著改善,且治療后研究組的IVST、LVMI和LVPWT較對(duì)照組改善程度較大,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 2組患者心室重塑指標(biāo)比較 （n=61,）Tab.3 Comparison of the ventricular remodeling between the 2 groups（n=61,）

注:與治療前比較,*P＜0.05。

2.3 2組患者治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

2組患者治療前NO、NOS和IL-6比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）;治療后2組患者的NO、NOS和IL-6較治療前均顯著改善,且治療后研究組的NO、NOS較對(duì)照組提升更明顯,IL-6較對(duì)照組降低更明顯,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 2組患者心室重塑指標(biāo)比較 （n=61,）Tab.4 Comparison of the ventricular remodeling between the 2 groups（n=61,）

表4 2組患者心室重塑指標(biāo)比較 （n=61,）Tab.4 Comparison of the ventricular remodeling between the 2 groups（n=61,）

注:與治療前比較,*P＜0.05。

2.4 2組患者治療前后血清蛋白表達(dá)水平比較

2組患者治療前NT-pro BNP、IGF-1和sST2比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）;治療后2組患者的NT-pro BNP、IGF-1和sST2均較治療前顯著改善,且治療后研究組的NT-pro BNP、IGF-1和sST2較對(duì)照組改善程度更大,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 2組患者NT-proBNP、IGF-1和sST2指標(biāo)比較 （n=61,）Tab.5 Comparison of NT-proBNP、IGF-1 and sST2 between the 2 groups（n=61,）

表5 2組患者NT-proBNP、IGF-1和sST2指標(biāo)比較 （n=61,）Tab.5 Comparison of NT-proBNP、IGF-1 and sST2 between the 2 groups（n=61,）

注:與治療前比較,*P＜0.05。

2.5 2組患者治療有效率比較

治療后研究組有效率明顯高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表6。

表6 2組患者治療有效率比較 （n=61）Tab.6 Comparison of treatment efficiency between the 2 groups（n=61）

2.6 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療過(guò)程中,對(duì)照組患者2例發(fā)生肌肉疼痛,研究組未發(fā)生不良反應(yīng)。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

心力衰竭是我國(guó)常見(jiàn)的老年疾病,據(jù)統(tǒng)計(jì)我國(guó)已有1 370萬(wàn)患者,死亡率高達(dá)4.1%[10],其中超過(guò)75歲患者患病率有10%,且隨著我國(guó)人口老齡化趨勢(shì)心力衰竭患者呈增加趨勢(shì)。該病主要由于患者心臟功能受損,泵血不足,導(dǎo)致心輸出量減少繼而引發(fā)一系列臨床綜合征,如呼吸困難、心律失常、水腫等。心力衰竭存在多種危險(xiǎn)因素,全球大多數(shù)心力衰竭是由冠心病病變引發(fā),冠狀動(dòng)脈粥樣病變使血管堵塞,導(dǎo)致心肌缺血,進(jìn)而引起心臟病變。因此,對(duì)于冠心病心力衰竭的治療已成為心血管科的主要問(wèn)題。

目前研究認(rèn)為,心力衰竭的發(fā)生機(jī)制是心肌重構(gòu),心肌細(xì)胞肥大,導(dǎo)致心肌收縮力下降,左心室結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,心臟趨于球形變化,此外,神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)也認(rèn)為對(duì)心肌重構(gòu)具有重要影響,如腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統(tǒng)激活,心房利鈉肽（ANP）和B型利鈉肽（BNP）的分泌增加等均會(huì)影響心肌重構(gòu)[11]。因此,我國(guó)指南推薦的治療藥物主要為ACEI類、β受體阻滯劑、利尿劑等,通過(guò)抑制RAAS系統(tǒng)和交感神經(jīng)降低射血分?jǐn)?shù)從而達(dá)到治療效果。隨著對(duì)心力衰竭作用機(jī)制的深入研究,市場(chǎng)上逐漸出現(xiàn)新藥。近年來(lái),諾欣妥在臨床廣泛使用,為心力衰竭治療帶來(lái)了新希望[12]。諾欣妥是全球首個(gè)血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑,由諾華公司研發(fā)并于2015年批準(zhǔn)上市[13],該藥物為復(fù)方制劑,由纈沙坦和沙庫(kù)巴曲構(gòu)成,分別作用于不同靶點(diǎn),通過(guò)拮抗血管緊張素Ⅱ受體和抑制腦啡肽酶發(fā)揮抗心力衰竭作用。但對(duì)于該藥物在心力衰竭治療方面的臨床療效需要更多的臨床研究證實(shí),已有部分心力衰竭指南將該藥物加入治療方案中。因此,本研究進(jìn)一步驗(yàn)證該藥物在高齡冠心病合并心力衰竭患者中的治療效果。

研究結(jié)果顯示,研究組患者的LVEF 較對(duì)照組顯著升高,LVESV 和LVEDV 較對(duì)照組明顯降低。說(shuō)明諾欣妥對(duì)心功能改善作用顯著,研究組患者IVST、LVPWT 較對(duì)照組明顯減少,LVMI較對(duì)照組明顯提高,證實(shí)了諾欣妥可改善心功能,阻礙心室重塑。此前,已有研究證實(shí)患者在使用諾欣妥3個(gè)月后左心室結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯改變,尤其對(duì)射血分?jǐn)?shù)影響較大[14]。諾欣妥的主要成分有纈沙坦,該藥物屬于ARB類,可以抑制RAAS 系統(tǒng),另一成分為沙庫(kù)巴曲,其具有抑制腦啡肽酶的作用,可以減少利鈉肽降解,從而抑制心肌肥厚,降低心臟前后負(fù)荷,改善心室重構(gòu)[13]。冠心病是心力衰竭的危險(xiǎn)因素,冠心病患者主要病理表現(xiàn)為粥樣斑塊形成,其破裂后發(fā)生血栓,導(dǎo)致外周阻力增大,血流量降低,最終心臟負(fù)荷增加,心臟功能受損[15]。因此,改善血管內(nèi)皮功能有助于減輕心臟負(fù)擔(dān),改善心功能。NO 和NOS 可通過(guò)阻礙血小板聚集、擴(kuò)張血管等路徑減少血管阻力,降低血管阻力可能性,炎癥反應(yīng)參與心血管病變,其中IL-6在機(jī)體炎癥反應(yīng)過(guò)程和免疫應(yīng)答過(guò)程中發(fā)揮重要作用,其表達(dá)增加,會(huì)產(chǎn)生大量抗原物質(zhì),激活免疫應(yīng)答反應(yīng)[16]。本研究中研究組患者治療后NO、NOS較對(duì)照組明顯提升,IL-6 表達(dá)較對(duì)照組明顯降低。說(shuō)明諾欣妥可改善心血管內(nèi)皮功能,減少炎癥反應(yīng)。NT-pro BNP是目前血清學(xué)鑒定心力衰竭的金標(biāo)準(zhǔn),可用作心力衰竭治療預(yù)后評(píng)估。NT-pro BNP 屬于利鈉肽家族成員之一,由心肌細(xì)胞分泌產(chǎn)生,在心室中的表達(dá)量遠(yuǎn)多于心房,心功能受損后,NT-pro BNP表達(dá)增加[17]。本研究中,患者治療前的NT-pro BNP含量較高,治療后所有患者的NT-pro BNP 表達(dá)減少,且研究組減少幅度明顯大于對(duì)照組,說(shuō)明諾欣妥通過(guò)抑制腦鈉肽降解,緩解心力衰竭。sST2是在心肌受損時(shí)應(yīng)激產(chǎn)生的一種心肌蛋白,已有研究顯示,sST2對(duì)心肌梗死和心力衰竭具有預(yù)測(cè)價(jià)值[18]。研究發(fā)現(xiàn),治療后2組患者的sST2均明顯降低,研究組較對(duì)照組降低更明顯。IGF-1是一種通過(guò)內(nèi)分泌、自分泌和旁分泌產(chǎn)生參與機(jī)體生理活動(dòng)的心源性激素,具有保護(hù)心臟、增強(qiáng)心肌收縮、提高射血功能等重要作用,IGF-1表達(dá)水平改變與心臟功能受損密切相關(guān)[19-20]。本研究患者治療后IGF-1分泌水平明顯高于治療前,且研究組患者增加水平顯著高于對(duì)照組。說(shuō)明諾欣妥可降低sST2 表達(dá),提高IGF-1 表達(dá),改善心肌功能。經(jīng)治療,研究組有效率明顯高于對(duì)照組,且2組患者在治療過(guò)程中不良反應(yīng)事件比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述,指南指導(dǎo)方案聯(lián)合諾欣妥能通過(guò)提高LVEF、LVMI,降 低LVESV、LVEDV、IVST 和LVPWT 改善左心室心肌重塑,增強(qiáng)患者心功能。降低血清NT-proBNP及sST2水平,提高IGF-1水平,提高NO、NOS表達(dá),降低IL-6表達(dá),改善患者血管內(nèi)皮功能,防治心血管事件發(fā)生。