楊 珺,蒲 健,邱曉春,許杜鵑,杜中良,楊婷蓉,李 明,歐水平,劉玉國,闞曉宏0,俞淑文,劉向紅,陳 偉,李國輝*

1.國家癌癥中心·國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心·中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院藥劑科,北京 100021;2.貴州益佰制藥股份有限公司項目部,貴陽 550008;3.貴州省腫瘤醫(yī)院藥劑科,貴陽 550000;4.安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院藥劑科,合肥 230022;5.濰坊市益都中心醫(yī)院藥學部,濰坊 262500;6.貴陽貴航醫(yī)院藥劑科,貴陽 550006;7.馬鞍山市人民醫(yī)院藥事科,馬鞍山 243000;8.遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院藥劑科,遵義 510530;9.山東省腫瘤醫(yī)院藥學部,濟南 250117;10.安徽省胸科醫(yī)院科教科,合肥 230000;11.濟南市中心醫(yī)院藥劑科,濟南 250013;12.山東大學齊魯醫(yī)院藥學部,濟南 250012

艾迪注射液屬于中藥抗腫瘤復方注射劑,由斑蝥、人參、黃芪和刺五加提取液精制而成[1],具有清熱解毒和消瘀散結的功效,臨床主要用于原發(fā)性肝癌、肺癌、直腸癌、惡性淋巴瘤和婦科惡性腫瘤。據文獻報道,艾迪注射液不僅具有增敏放療、誘導癌細胞凋亡和抑制腫瘤細胞增殖的作用,還可以增強自然殺傷細胞（NK）的活性、提高機體免疫力、促進骨髓造血功能和改善神經內分泌等功能[2-3]。然而,由于艾迪注射液在臨床應用中缺乏安全性的高級別循證證據,限制了其臨床療效更好的發(fā)揮?！罢鎸嵤澜缪芯俊本哂醒芯繒r間長、觀察指標全面、可獲得較真實的藥物安全性和有效性數據等優(yōu)勢,為評價藥物獲益/風險比提供了更加確切和充分的臨床證據[4-6]。本研究采用真實世界研究方法,借助描述性統(tǒng)計學方法,對其使用人群的特征、臨床用藥特點、不良事件（AE）/不良反應（ADR）及其關鍵影響因素等進行系統(tǒng)分析,以期揭示艾迪注射液在真實世界中的安全性,為其臨床合理用藥提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 數據來源

篩選2016年2月29日～2018年2月22日,全國11家醫(yī)院使用過艾迪注射液的住院病例,數據信息來自醫(yī)院HIS 系統(tǒng)。納入細胞學或組織病理學確診為惡性腫瘤,且應用艾迪注射液的住院患者,不設置排除標準。

1.2 數據采集內容

本研究的評價指標包括:人口學信息,疾病信息[治療史、診斷、臨床分期、東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分和實驗室檢查等],艾迪注射液用藥信息（劑量、溶媒、用藥時間、治療周期和合并用藥等）,治療方案和AE的發(fā)生情況（診斷術語、相關檢查結果、發(fā)生時間、持續(xù)時間、嚴重程度、處理措施、轉歸結局和與研究用藥關系等）。

1.3 倫理

該研究方案獲得組長單位和各參研中心倫理委員會批準,并予以免除知情同意。臨床研究過程遵循按照赫爾辛基宣言和國家《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》（GCP）執(zhí)行。

1.4 統(tǒng)計學方法

本研究為單臂設計,以描述性統(tǒng)計分析為主,采用SAS 9.2進行統(tǒng)計學處理。分類數據以例數及比例表示;計量數據以例數、均數、標準差、中位數、最大值和最小值表示。

2 結果

2.1 人群特征

注冊登記入組的患者總計3 000 例,其中只有1例未用艾迪注射液,其余接受艾迪注射液治療的2 999例腫瘤患者均納入安全數據集（SS）集。男女患者性別比例為1∶0.79,患者的平均年齡為（57.80±13.07） 歲,合并基礎疾病患者為630例（20.97%）;初次進行治療的腫瘤患者為2 166例（72.22%）,復治患者為834例（27.78%）;單獨使用艾迪注射液治療的患者為945例（31.51%）,同時聯合其他治療方式的為2 054例（68.49%）;臨床病理分型以Ⅳ期為主,占比63.42%,Ⅰ～Ⅲ期占比36.58%,由此可見,艾迪注射液多用于晚期腫瘤患者的綜合治療。見表1。

表1 患者基本情況分布Tab.1 The distribution of subjects'basic conditions

2.2 用藥特征分析

2.2.1 溶媒選擇 說明書中標明:艾迪注射液用9 g·L-1氯化鈉注射液或50～100 g·L-1葡萄糖注射液400～450 mL,靜脈滴注。2 999 例患者中有86.36%用氯化鈉注射液,12.37%用葡萄糖注射液,其中有1 490例（49.68%）患者按照說明書推薦溶媒用量使用,溶媒量為251～500 mL。

2.2.2 單次用藥及療程 本研究中有83.93%的患者單次用藥劑量為50～100 mL,有15.47%的患者單次用藥劑量低于50 mL,0.60%的患者單次用藥劑量大于100 mL?；颊呙看巫≡浩骄盟幆煶绦∮? d的有1 009例（33.64%）,用藥5～10 d的患者有1 234例（41.15%）,大于10 d的有729例（24.31%）。見表2。

表2 艾迪注射液用量Tab.2 Application amount of Aidi Injections

2.3 目標適應證

艾迪注射液臨床使用的適應證依次為非小細胞肺癌、婦科腫瘤、結直腸癌、頭頸部腫瘤、胃癌及乳腺癌的治療,共占比為75.73%,其他腫瘤為24.27%。見表3。

表3 艾迪注射液臨床使用的適應證Tab.3 Indications for clinical use of Aidi Injections

2.4 伴隨用藥情況

除了艾迪注射液,所有患者均使用了其他伴隨用藥。伴隨用藥使用頻率最高的為消化系統(tǒng)類藥物（71.42%）,其次是激素（40.18%）、中成藥（30.61%）、升粒細胞（23.37%）、保護肝功能（23.17%）、鎮(zhèn)痛（22.14%）、輔助抗腫瘤（19.71%）、補充電解質（17.91%）、提高免疫（13.14%）和預防過敏類藥物（12.07%）。見表4。

表4 伴隨用藥人群比例Tab.4 Proportion of patients with different kinds of combined drugs

2.5 AE結果

2.5.1 AE 總體分析 在使用艾迪注射液期間,AE總體發(fā)生率為55.65%（1 669/2 999）,主要表現為實驗室檢查值異常（31.98%）,其次為胃腸系統(tǒng)（23.24%）、血液和淋巴系統(tǒng)疾?。?8.47%）、代謝系統(tǒng)（9.3%）、泌尿系統(tǒng)（2.97%）和神經系統(tǒng)（3.2%）等。其中76例經研究判斷與艾迪注射液具有相關性（ADR 相關性判斷為“肯定有關”、“很可能有關”和“可能有關”）,視為藥物的ADR 發(fā)生率為2.53%,嚴重程度較低,大部分（60.53%）為Ⅰ級,未發(fā)生Ⅴ級。

2.5.2 不同癌種與聯合治療方案 艾迪注射液用于不同癌種的治療,其AE發(fā)生率也不盡相同,從大到小的順序依次為:婦科腫瘤（60.90%）,肝癌（57.64%）,結直腸癌（54.52%）,肺癌（53.06%）,食管癌（52.78%）,胃癌（50.54%）。在艾迪注射液與不同化療聯合治療方案中,與鉑類聯合的化療方案AE 發(fā)生率最高,其中聯合環(huán)磷酰胺方案為81.82%,聯合蒽環(huán)類為81.13%,聯合氟尿嘧啶為81.28%,聯合多西他賽為80.93%,鉑類單用方案為72.06%,上述結果提示艾迪注射液與鉑類聯合治療腫瘤會增加AE 的發(fā)生率。見表5。

表5 不同治療方案AE發(fā)生率Tab.5 Incidence of AE with different treatment regimens

2.5.3 不同治療周期、單日用量和治療時間 隨著艾迪注射液使用周期數的增加,不同治療周期AE發(fā)生率有減少的趨勢。AE發(fā)生率第1周期為53.67%,第2周期為52.72%,第3周期為51.59%,第4周期為58.06%,第5周期為50.00%,第6周期為33.33%。另外,隨著艾迪注射液日使用劑量的增加,AE發(fā)生率也有減少的趨勢。AE的發(fā)生率以日均劑量＞100 mL最低,為27.78%,而日均劑量＜50 mL 為50.65%,50～80 mL為58.33%,＞80～100 mL為53.83%。隨著艾迪注射液用藥時間增加,AE 的發(fā)生率呈遞增趨勢,用藥時間＜5 d的發(fā)生率為43.90%,5～8 d的發(fā)生率為53.17%,＞8～10 d的發(fā)生率為61.62%,＞10 d的發(fā)生率為74.62%。見表6至表8。

表6 不同治療周期AE發(fā)生率Tab.6 Incidence of AE in different treatment cycles

表7 不同給藥劑量AE發(fā)生率Tab.7 Incidence of AE at different doses

表8 不同給藥時間AE發(fā)生率Tab.8 Incidence of AE in different days of administration

Logistic回歸模型系統(tǒng)分析了艾迪注射液使用劑量和使用周期對AE的影響,結果顯示,＞80～100 mL和＞100 mL 相對于用量不詳者,對AE 的影響增加（OR=3.269,95%CI:1.148～9.308和OR=2.956,95%CI:1.029～8.490）;第1周期和第2周期相對于其他周期,對AE的影響減少（OR=0.091,95%CI:0.016～0.525 和OR=0.251,95%CI:0.120～0.523）。Logistic回歸評估結果表明,隨著艾迪注射液劑量的增加,安全性減輕越明顯,在整個化療過程中,第1、2周期使用艾迪注射液,安全性減輕趨勢更明顯。見表9。

表9 評估艾迪注射液劑量、使用周期等重要影響因素對AE的影響（Logsitic回歸）Tab.9 Effects of important influencing factors such as the dose and duration of Aidi Injections on AE （Logistic regression）

2.5.4 不同年齡與是否有基礎疾病 不同年齡人群的AE發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）,是否合并基礎疾病的AE 發(fā)生率比較差異也無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）,表明年齡和基礎疾病不是影響艾迪注射液AE發(fā)生率的關鍵影響因素。見表10。

表10 不同年齡人群及是否合并基礎疾病統(tǒng)計結果Tab.10 Results of different age groups and patients with or without underlying diseases

2.5.5 肝腎功能恢復情況 通過對艾迪注射液用藥前后的肝腎功能異常轉歸情況分析發(fā)現,用藥前肝腎功能異常的患者和伴隨血常規(guī)異常的患者經過化療3～6周期,肝腎功能皆恢復至正常,表明艾迪注射液可以顯著緩解患者肝腎功能損傷。見表11和表12。

表11 用藥前有肝腎功能異?；颊卟煌盟幹芷诟文I功能改變情況Tab.11 Changes of liver and kidney function in patients with abnormal liver and kidney function before medication

表12 用藥前血常規(guī)異?；颊卟煌盟幹芷诟文I功能改變情況Tab.12 Changes of liver and kidney function in patients with abnormal blood routine before medication

3 討論

3.1 艾迪注射液主要用藥人群及適應證分析

艾迪注射液主要用藥人群為18～65 歲成年人（66.82%）。2014年我國惡性腫瘤發(fā)病率的前10位分別是肺癌、胃癌、結直腸癌、肝癌、乳腺癌、食管癌、甲狀腺癌、宮頸癌、腦瘤和胰腺癌。本研究艾迪注射液用藥的癌種基本覆蓋發(fā)病率前10位的癌種,且與已有的文獻報道[7-10]基本相符。

本研究通過對使用艾迪注射液患者臨床適應證的分析發(fā)現,59.28%的患者臨床適應證符合艾迪注射液藥品說明書規(guī)定,40.72%的患者臨床適應證超出說明書范圍。分析其原因有:其一,臨床醫(yī)生根據經驗及文獻報道用藥[11-13],未嚴格遵循說明書上的用法用量。其二,艾迪注射液主要功能為清熱解毒、消瘀散結,臨床醫(yī)生未遵循中醫(yī)辨證用藥,而是采用“異病同治”理論[14-15]。超說明書使用的具體原因仍需進一步研究探討。

3.2 艾迪注射液用藥特征分析

艾迪注射液總體人群日平均用量多為50～80 mL,每次住院平均用藥時間在8 d以內,以肺癌、食管癌平均用藥時間最多,在10 d左右,基本符合說明書規(guī)定,但亦有部分超出說明書使用情況,如15.47%的患者日平均劑量小于50 mL。據文獻報道[16-17],治療腫瘤常用的伴隨用藥為保肝藥、護胃藥、止吐藥、升血細胞藥、中成藥和免疫調節(jié)劑等。在合并用藥方面,本研究與艾迪注射液合并使用的西藥與文獻報道一致,表明本研究的數據可以真實客觀地反映艾迪注射液在臨床中廣泛使用的情況。聯合的抗腫瘤藥物為以鉑類為主的聯合化療方案符合目前腫瘤綜合治療原則,以達到緩解癥狀、控制腫瘤生長、提高生活質量和延長患者生存時間的目的。

3.3 艾迪注射液AE特征分析

艾迪注射液說明書記載,首次應用本品,偶有患者出現面紅、蕁麻疹和發(fā)熱等反應,極個別患者有心悸、胸悶和惡心等反應。國內使用艾迪注射液后出現ADR 的報道較少,廣東省3 000例艾迪注射液主動監(jiān)測結果顯示,艾迪注射液AE/ADR 總發(fā)生率為1.72‰（0.63‰～3.75‰）,為偶見,明顯低于本研究的AE總發(fā)生率,主要原因是廣東省的不良反應監(jiān)測記錄的是跟艾迪注射液相關的ADR,而本研究記錄的是使用艾迪注射液過程中所有的AE。本研究AE主要發(fā)生在胃腸系統(tǒng)疾病和血液及淋巴系統(tǒng)疾病,這與聯合最多的幾類化療方案文獻報道[18-19]的AE 發(fā)生情況一致,表明聯合使用艾迪注射液,并未增加AE發(fā)生率。且隨著治療周期（療程）延長,總體AE的發(fā)生率有下降的趨勢,表明艾迪注射液可降低聯合治療方案導致的AE,且隨著使用劑量和次數的增加,降低趨勢越明顯。對于用藥前肝腎功能和血常規(guī)異常的患者,分析艾迪注射液治療后肝腎功能轉歸情況發(fā)現,經過化療3～6周期,肝腎功能皆恢復至正常,提示艾迪有減輕化療肝腎損傷的作用。這也與文獻報道[20-21]艾迪有減輕腫瘤患者化療不良反應的觀點一致,但具體與劑量的關系暫未見報道,進一步對不同日均劑量和使用周期的AE發(fā)生率分析發(fā)現,艾迪的日均用量＞100 mL的不良反應發(fā)生率明顯低于其他劑量,提示艾迪緩解化療藥物引起的AE可能與劑量有關,劑量越高緩解作用越強。

綜上所述,本研究為艾迪注射液基于真實世界的非人為干預研究,真實反映了臨床實際用藥情況。研究結果顯示,臨床使用艾迪注射液總體安全性良好,對于化療毒性和不良反應的逆轉和改善具有一定效果。針對注射用艾迪存在的不合理用藥問題,臨床醫(yī)師應嚴格按照說明書足量、足療程用藥,確保用藥安全、有效。