郭智慧，李 會(huì)，項(xiàng) 蕊，張衛(wèi)歡，李秋云，趙莉莉，褚鹿鹿

及時(shí)發(fā)現(xiàn)糖尿病前期人群并對(duì)其進(jìn)行有效干預(yù)是預(yù)防或延緩糖尿病發(fā)生的關(guān)鍵［1-2］。 胰島素/胰高血糖素（Glucagon，GCG）比值是決定血糖濃度的重要因素。 胰高血糖素樣肽1 （Glucagon- like peptide-1，GLP-1）的主要生理功能為促進(jìn)胰島素分泌和合成、抑制胰高血糖素的分泌，使胰島素/胰高血糖素比值處于平衡狀態(tài)［3］。 本研究觀察不同糖代謝狀態(tài)人群口服糖耐量試驗(yàn)（Oral glucose tolerance test，OGTT） 后血糖、 胰島素分泌、 胰高血糖素和GLP-1 的變化， 分析不同糖代謝狀態(tài)GCG、GLP-I與早相胰島素分泌的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2020 年1 月～2021 年12 月于唐山市開灤總醫(yī)院進(jìn)行糖尿病篩查人群中抽取糖耐量正常和糖耐量受損 （Impaired glucose tolerance，IGT）者各30 例，另選取同期于本院內(nèi)分泌科初診的T2DM 患者30 例， 分為糖耐量正常組、IGT 組、T2DM 組。3 組年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）等一般臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。 研究通過倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞40 歲；（2）糖耐量受損診斷參照 《中國(guó)成人糖尿病前期干預(yù)的專家共識(shí)》，空腹血糖＜7.0 mmol/L，糖負(fù)荷后2 h 血糖≥7.8 mmol/L，但＜11.1 mmol/L［4］；（3）2 型糖尿病診斷參照《中國(guó)2 型糖尿病防治指南》［1］；（4）T2DM、IGT未進(jìn)行降糖治療；（5）簽署知情同意書。 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重心腦血管疾??；（2）肝腎功能異常；（3）合并胃腸道系統(tǒng)疾?。唬?） 合并感染等可能影響糖代謝的疾??；（5）孕婦及哺乳期婦女；（6）惡性腫瘤患者；（7）BMI ≥28 kg/m2。

1.2 方法 口服葡萄糖耐量試驗(yàn)：抽取空腹靜脈血后在5 min 內(nèi)喝完含75 g 葡萄糖的水，分別于0.5、1、1.5、2 h 抽取靜脈血檢測(cè)血糖、胰島素、胰高血糖素、胰高血糖素樣肽1 水平。 早相胰島素釋放指數(shù)（insulin release index，IRI）為葡萄糖負(fù)荷后0.5 h 胰島素與同一血標(biāo)本測(cè)定的血糖值之比值，即（0.5 h胰島素-0 h 胰島素）/（0.5 h 血糖-0 h 血糖）。 GCG和GLP-1 的曲線下面積（AUC）采用近似梯形公式法計(jì)算，即（0 h 值+2 h 值）/2+0.5 h 值+1 h 值+1.5 h值。 分析GCG、GLP-1 與IRI 的關(guān)系。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料呈正態(tài)分布，以（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)， 二分類變量和連續(xù)變量相關(guān)性分析采用Spearman 相關(guān)分析， 以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組OGTT 不同時(shí)點(diǎn)血糖變化 T2DM 組在各時(shí)點(diǎn)平均血糖均高于正常組， 在1、1.5 和2 h 的平均血糖均高于IGT 組，IGT 組在0.5、1、1.5 和2 h 的平均血糖均高于正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。 見表1。

表1 3 組OGTT 不同時(shí)點(diǎn)血糖變化比較（mmol/L，±s）

表1 3 組OGTT 不同時(shí)點(diǎn)血糖變化比較（mmol/L，±s）

注：與正常組比較，aP ＜0.05；與IGT 組比較，bP ＜0.05

組別 例數(shù)正常組 30 IGT 組 30 T2DM 組 30 0 h 0.5 h 1 h 1.5 h 2 h 5.13 ± 0.27 8.91 ± 1.31 8.47 ± 1.58 7.29 ± 1.47 6.26 ± 0.91 6.17 ± 0.56 10.96 ± 1.71a 12.70 ± 1.44a 11.03 ± 1.25a 9.47 ± 0.86a 7.32 ± 1.29a 12.54 ± 2.08a 15.27 ± 2.21ab 15.64 ± 2.95ab 13.98 ± 3.36ab

2.2 3 組OGTT 不同時(shí)點(diǎn)胰島素變化 正常組胰島素平均最高值在糖負(fù)荷后1 h，IGT 組和T2DM 組均延后，平均最高值出現(xiàn)在1.5 h。 T2DM 組在各時(shí)點(diǎn)平均胰島素均低于正常組，在0.5、1、1.5 和2 h 的平均胰島素均低于IGT 組，IGT 組在0.5 h 低于正常組在1、1.5 和2 h 均高于正常組， 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。 見表2。

表2 3 組OGTT 不同時(shí)點(diǎn)胰島素變化比較（uIU/ml，±s）

表2 3 組OGTT 不同時(shí)點(diǎn)胰島素變化比較（uIU/ml，±s）

注：與正常組比較，aP ＜0.05；與IGT 組比較，bP ＜0.05

組別 例數(shù)正常組 30 IGT 組 30 T2DM 組 30 0 h 0.5 h 1 h 1.5 h 2 h 7.76 ± 4.78 91.42 ± 47.75 105.38 ± 46.14 84.26 ± 50.11 56.72 ± 23.09 10.21 ± 5.83a 62.34 ± 40.12a 109.65 ± 52.77 114.14 ± 48.28a 97.64 ± 37.52a 11.46 ± 5.42a 36.26 ± 18.67ab 55.92 ± 29.07ab 71.23 ± 36.61ab 64.03 ± 36.96ab

2.3 3 組OGTT 不同時(shí)點(diǎn)胰高血糖素變化 T2DM組在各時(shí)點(diǎn)平均胰高血糖素均高于正常組和IGT組，IGT 組在0.5 h、1 h、2 h 高于正常組， 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。 見表3。

表3 3 組OGTT 不同時(shí)點(diǎn)胰高血糖素變化比較（ng/L，±s）

表3 3 組OGTT 不同時(shí)點(diǎn)胰高血糖素變化比較（ng/L，±s）

注：與正常組比較，aP ＜0.05；與IGT 組比較，bP ＜0.05

組別 例數(shù)正常組 30 IGT 組 30 T2DM 組 30 0 h 0.5 h 1 h 1.5 h 2 h 97.65 ± 18.73 143.94 ± 38.67 136.27 ± 36.91 135.48 ± 29.16 124.87 ± 26.05 94.88 ± 20.57 166.09 ± 35.23a 153.54 ± 37.14a 142.88 ± 30.46 139.72 ± 24.13a 164.60 ± 52.38ab 210.32 ± 63.51ab 208.48 ± 56.35ab 200.07 ± 60.33ab 193.85 ± 57.62ab

2.4 3 組OGTT 不同時(shí)點(diǎn)GLP-1 變化 T2DM 組在 各 時(shí) 點(diǎn)，IGT 組 在0.5 h、1 h、1.5 h、2 h 的 平 均GLP-1 低于正常組，T2DM 組在0.5 h、1 h、1.5 h、2 h的平均GLP-1 低于IGT 組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。 見表4。

表4 3 組OGTT 不同時(shí)點(diǎn)GLP-1 變化比較（pmol/L，±s）

表4 3 組OGTT 不同時(shí)點(diǎn)GLP-1 變化比較（pmol/L，±s）

注：與正常組比較，aP ＜0.05；與IGT 組比較，bP ＜0.05

組別 例數(shù)正常組 30 IGT 組 30 T2DM 組 30 0 h 0.5 h 1 h 1.5 h 2 h 45.38 ± 20.34 127.83 ± 48.05 136.76 ± 58.23 110.47 ± 55.45 68.36 ± 26.79 41.66 ± 20.51 66.40 ± 38.75a 73.82 ± 62.76a 64.59 ± 36.15a 57.28 ± 27.43a 35.29 ± 14.60a 46.74 ± 18.34ab 64.81 ± 32.49ab 55.08 ± 19.36ab 42.84 ± 20.11ab

2.5 GCG、GLP-1 與早相IRI 關(guān)系 胰高血糖素與早相胰島素指數(shù)負(fù)相關(guān)（r=-0.359），GLP-1 與早相胰島素指數(shù)正相關(guān)（r=0.467）。

3 討論

正常情況下，餐后升高的血糖能直接調(diào)控抑制GCG 分泌，有研究發(fā)現(xiàn)2 型糖尿病患者餐后血糖升高的同時(shí)，胰高血糖素水平也明顯升高［5］。在本研究中， 糖負(fù)荷后，T2DM 組的GCG 在試驗(yàn)期間始終處于高水平，IGT 組的GCG 低于T2DM 組， 但始終高于正常組，3 組中各時(shí)點(diǎn)GCG 值均是T2DM 組高于IGT 組高于正常組。 說明胰高血糖素的分泌異常也是導(dǎo)致血糖濃度能力降低發(fā)生2 型糖尿病的原因之一。

GLP-1 是腦腸肽中一種， 主要由腸道細(xì)胞分泌， 為腸—胰島素軸中調(diào)節(jié)胰島素釋放的重要激素，其與GCG 具有同源性，由胰高血糖素原水解而成，具有刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素的分泌，促進(jìn)胃排空和誘發(fā)飽腹感抑制食物攝入等多種生理作用［6-7］。 腸促胰島素GLP-1 對(duì)調(diào)節(jié)機(jī)體葡萄糖穩(wěn)態(tài)有多重影響，其促胰島素分泌的機(jī)制是結(jié)合胰島β 細(xì)胞G 蛋白耦聯(lián)受體，使β 細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷濃度升高，增加細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，增強(qiáng)胰島素出胞，促使分泌的胰島素可占整個(gè)餐后胰島素分泌總量的50%以上［8］。 在本研究中，3 組的GLP-1 曲線以正常組最高，IGT 組居中，T2DM 組最低， 正常組GLP-1在升高后呈現(xiàn)明顯下降趨勢(shì)，但T2DM 組和IGT 組則明顯低平。 說明腸促胰島素功能受損。

進(jìn)一步觀察GCG 和GLP-1 的曲線下面積，可見隨著糖調(diào)節(jié)受損程度加重，GCG 呈上升趨勢(shì)，GLP-1 呈下降趨勢(shì)，且與胰島素早相分泌具有相關(guān)關(guān)系。 多個(gè)研究表明胰島素對(duì)胰高血糖素的分泌有抑制作用， 其對(duì)于GCG 的調(diào)節(jié)具有葡萄糖濃度依賴性，葡萄糖濃度升高時(shí)則抑制GCG 的分泌［9-10］。糖尿病或糖調(diào)節(jié)受損時(shí)，胰島素通過旁分泌作用抑制GCG 分泌的正常負(fù)反饋機(jī)制被削弱， 導(dǎo)致GCG的合成分泌亢進(jìn)。 糖耐量正常者在糖負(fù)荷后30 min時(shí)達(dá)到胰島素分泌高峰， 胰高血糖素濃度迅速下降。2 型糖尿病者早相胰島素的分泌減少，后相分泌減少和延遲使對(duì)GCG 的抑制減弱， 這種分泌異常在糖耐量受損時(shí)即已出現(xiàn)， 這也是本研究中GCGAUC 與早相IRI 呈負(fù)相關(guān)的原因。

綜上所述，胰島素和胰高血糖素兩種激素的分泌異常在糖耐量受損時(shí)即已出現(xiàn)，隨著糖調(diào)節(jié)受損程度加重，糖負(fù)荷后GCG 水平逐漸升高，而GLP-1水平逐漸減低。早相胰島素分泌的降低與GLP-1 的低分泌和GCG 的高分泌相關(guān)。