邱立艷，冷少益，劉瑞瑞，趙真真，翟春麗，張景峰，鄭建軍

目前，中國仍是結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家，2020年估算新發(fā)患病人數(shù)為84.2萬，居全球第二[1]。耐藥結(jié)核病是由耐藥結(jié)核分枝桿菌（MTB）所引起的結(jié)核病。耐多藥結(jié)核（MDR-TB）是指結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌體外藥敏試驗(yàn)證實(shí)至少同時(shí)對(duì)異煙肼（INH）和利福平（RFP）耐藥。耐藥結(jié)核病毒株尤其是耐多藥結(jié)核病株和廣泛耐藥結(jié)核病株的出現(xiàn)和迅速傳播，在很大程度上導(dǎo)致結(jié)核病的治療周期延長（長達(dá)20～24個(gè)月），臨床療效差[2-3]。耐藥性是全球結(jié)核病控制面臨的一項(xiàng)挑戰(zhàn)[4]，目前我國接受治療的耐藥結(jié)核病患者數(shù)仍然不足一半[1]。臨床檢測(cè)MTB耐藥性的“金標(biāo)準(zhǔn)”是MTB培養(yǎng)和藥物敏感性測(cè)試[5-6]，但耗時(shí)、影響因素較多及陽性率低，且常在經(jīng)驗(yàn)性治療失敗后進(jìn)行。胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描是肺結(jié)核診斷、隨訪和治療療效評(píng)估的主要方法，本研究旨在對(duì)比MDR-TB和藥物敏感肺結(jié)核（DS-TB）的CT影像特征，構(gòu)建Logistic回歸模型，探討CT在肺結(jié)核耐多藥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的價(jià)值。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為回顧性研究，已獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。收集2016年9月至2021年7月中國科學(xué)院大學(xué)寧波華美醫(yī)院（寧波市第二醫(yī)院）新發(fā)MDR-TB患者77例（耐多藥組）和藥物敏感肺結(jié)核患者73例（藥物敏感組），對(duì)其臨床資料進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）接受胸部CT檢查并取得實(shí)驗(yàn)室病原學(xué)和耐藥檢測(cè)結(jié)果；（2）所有CT檢查在患者肺結(jié)核用藥1個(gè)月前完成。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并肺癌；（2）合并塵肺及石棉沉著病等；（3）合并急性細(xì)菌性炎癥；（4）合并艾滋??；（5）肺葉切除史；（6）圖像偽影嚴(yán)重，影響數(shù)據(jù)測(cè)量。

1.2 方法 采用Apsaras16層螺旋CT，掃描參數(shù)：管電壓120 kV，自動(dòng)管電流調(diào)制，探測(cè)器組合1.25×16，轉(zhuǎn)速0.75 s，掃描層厚5 mm，層距5 mm，將掃描原始數(shù)據(jù)傳至工作站。由兩名放射科醫(yī)師盲法閱片，記錄結(jié)果，并對(duì)病變分析結(jié)果和特征的判斷達(dá)成一致，若不一致，則由更高級(jí)別醫(yī)師判定。CT圖像分析包括：（1）病變累及葉數(shù)；（2）空洞相關(guān)：空洞個(gè)數(shù)、最大層面長徑、最大層面短徑、最大層面長短徑比值、內(nèi)壁長徑、內(nèi)壁短徑、內(nèi)壁長短徑比值、壁形態(tài)及厚度、壁是否均勻；（3）肺部病變：滲出及氣道播散病變（磨玻璃影、實(shí)變、樹芽征）、增殖病變（結(jié)核球）、纖維化、鈣化、肺毀損；（4）氣管支氣管病變：支氣管擴(kuò)張、肺氣腫；（5）肺門和縱隔淋巴結(jié)病變：鈣化、腫大；（6）胸膜病變：胸膜增厚粘連、胸腔積液。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。通過Logistic回歸分析篩選導(dǎo)致耐藥性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，建立回歸模型。利用受試者工作特性（ROC）曲線和曲線下面積（AUC）評(píng)估模型的診斷效能，模型的擬合優(yōu)度用Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估，MedCalc軟件計(jì)算預(yù)測(cè)耐藥性的截?cái)嘀?。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 耐多藥組77例，男55例，女22例；年齡19～83歲，平均（41.6±15.9）歲。藥物敏感組73例，男48例，女25例；年齡19～86歲，平均（49.1±18.3）歲。兩組性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=0.561，P＞0.05），兩組年齡分布存在顯著差異，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.683，P＜0.05）。

2.2 兩組CT圖像特征比較 兩組空洞個(gè)數(shù)、樹芽征分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），兩組病變累及葉數(shù)、滲出病變（磨玻璃影、實(shí)變）、結(jié)核球、纖維化、鈣化、肺毀損、氣管支氣管病變（支氣管擴(kuò)張、肺氣腫）、肺門和縱隔淋巴結(jié)病變（鈣化、腫大）、胸膜病變（胸膜增厚粘連、胸腔積液）分布差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表1。

表1 兩組CT圖像特征比較 例（%）

2.3 兩組67例肺結(jié)核空洞影像特征比較 對(duì)有空洞的67例患者資料進(jìn)一步分析，結(jié)果顯示兩組空洞數(shù)目、最大層面長短徑比值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），兩組最大層面長徑、最大層面短徑、內(nèi)壁長徑、內(nèi)壁短徑、內(nèi)壁長短徑比值、壁形態(tài)是否均勻差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表2。

表2 兩組67例肺結(jié)核空洞影像特征比較

2.4 Logistic回歸模型構(gòu)建及效能評(píng)估 將上述單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影像特征作為自變量，行多因素Logistic回歸分析，最終樹芽征、空洞數(shù)目、空洞最大層面長短徑比值進(jìn)入模型，分步構(gòu)建耐多藥肺結(jié)核胸部影像特征模型（模型1，表3）和空洞量化特征模型（模型2，表4）。多因素分析結(jié)果顯示，樹芽征、空洞數(shù)目、空洞最大層面長短徑比值是發(fā)生耐多藥肺結(jié)核的危險(xiǎn)因素（均P＜0.05），其診斷耐多藥肺結(jié)核的曲線下面積分別為0.620（P=0.011）（封三彩圖3）、0.670（P=0.000）（封三彩圖4）、0.678（P=0.019）（封三彩圖5）。對(duì)Logistic回歸模型進(jìn)行H-L檢驗(yàn)顯示擬合優(yōu)度好（模型1，P=0.900；模型2，P=0.732）。

表3 耐多藥肺結(jié)核胸部影像特征的多因素Logistic回歸分析（模型1）

表4 耐多藥肺結(jié)核空洞影像特征的多因素Logistic回歸分析（模型2）

MedCalc軟件計(jì)算空洞數(shù)目預(yù)測(cè)耐藥性的最佳截?cái)嘀禐椋?，此時(shí)診斷敏感度為58.44%，特異度為69.86%；當(dāng)截?cái)嘀禐?時(shí)，診斷敏感度為16.88%，特異度為95.89%?？斩醋畲髮用骈L短徑比值預(yù)測(cè)耐藥性的最佳截?cái)嘀禐?.42，此時(shí)診斷敏感度為48.89%，特異度為86.36%；當(dāng)截?cái)嘀禐?.69時(shí)，診斷敏感度為28.89%，特異度為95.45%。

3 討論

樹芽征被認(rèn)為是病理過程活動(dòng)性的標(biāo)志[7]，反映了結(jié)核桿菌支氣管腔內(nèi)播散，病理為干酪樣壞死和炎性肉芽腫填充了終末細(xì)支氣管、呼吸性細(xì)支氣管和肺泡管及其周圍[8-9]。耐藥肺結(jié)核通常伴隨著高M(jìn)TB負(fù)載，因此，其很容易進(jìn)展并形成具有顯著活動(dòng)性支氣管播散性病變[8，10]。

本研究通過分析耐多藥肺結(jié)核和藥物敏感肺結(jié)核的CT影像學(xué)差異，結(jié)果顯示耐多藥肺結(jié)核對(duì)比藥物敏感肺結(jié)核更容易出現(xiàn)樹芽征、空洞，且耐多藥組空洞長短徑比值往往大于藥物敏感組。這說明樹芽征是耐多藥肺結(jié)核的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，這與文獻(xiàn)[10]一致?？斩词莻鞑ソY(jié)核分枝桿菌的重要途徑，同時(shí)也是結(jié)核分枝桿菌耐藥的生物學(xué)基礎(chǔ)。空洞壁，尤其是周圍血管稀少的厚壁，是耐藥的有利屏障。藥物難以在空洞中達(dá)到有效濃度，因此導(dǎo)致高細(xì)菌負(fù)荷以及持續(xù)排菌，這可增加自發(fā)基因突變的可能性。最終，耐藥性是通過產(chǎn)生耐藥菌群而形成的[8，11]。本研究結(jié)果顯示空洞是耐多藥的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，空洞在MDR-TB更多見，且當(dāng)空洞個(gè)數(shù)為3時(shí)，診斷MDRTB的敏感度為16.88%，特異度為95.89%。也就是說，當(dāng)空洞數(shù)目≥3時(shí)，盡管敏感度較低，但對(duì)于耐多藥組和藥物敏感組的鑒別具有高特異度。這與既往研究認(rèn)為MDR-TB發(fā)生空洞患者中平均空洞數(shù)目可能≥3的結(jié)果基本一致[6，8]。

有研究指出，厚壁多空洞病變是提示耐多藥肺結(jié)核最有希望的影像學(xué)征象[8]。大部分研究并沒有描述和量化空洞病變的充分細(xì)節(jié)，本研究將有空洞的67例患者資料進(jìn)一步分析提取影像特征，并進(jìn)行量化分析。本研究結(jié)果顯示空洞長短徑比值是耐多藥的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，在耐多藥組往往大于藥物敏感組。筆者推測(cè)可能是因?yàn)樵陂L期慢性病程中，廣泛的纖維組織增生或鄰近胸膜粘連產(chǎn)生機(jī)械牽拉，重塑空洞，使空洞的長短徑比值增大。這在以往的文獻(xiàn)未被提及，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量來證實(shí)。

此外，有研究報(bào)道，與DS-TB比較，支氣管擴(kuò)張等在MDR-TB中更常見[10，12]。有研究認(rèn)為，耐藥組更易觀察到肺內(nèi)鈣化，鈣化是耐藥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。而本研究結(jié)果顯示上述征象在MDR-TB與DS-TB分布差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），與既往研究不符。本研究有一定局限性：（1）本文為回顧性研究，研究對(duì)象可能存在選擇偏倚，基線CT掃描往往在癥狀和體征較嚴(yán)重的患者中進(jìn)行；（2）樣本量不足，未來應(yīng)開展大樣本、多中心研究。