高笑妮 張雪峰 藺莉

[摘要]目的研究不同胎齡早產(chǎn)兒甲狀腺功能水平、變化趨勢(shì)，以及早產(chǎn)兒甲狀腺功能異常疾病類型及其特點(diǎn)。方法選取解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心新生兒科2017年1月至2019年12月收治的438例早產(chǎn)兒進(jìn)行回顧性分析，按胎齡分成三組：極早早產(chǎn)兒組（A組，胎齡28～31周，n=142），中期早產(chǎn)兒組（B組，胎齡32～33周，n=146），晚期早產(chǎn)兒組（C組，胎齡34～36周，n=150）。檢測(cè)各組早產(chǎn)兒出生后第7天至出院時(shí)促甲狀腺激素（TSH）、甲狀腺素（T）、三碘甲狀腺原氨酸（T）、血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT）、游離甲狀腺素（FT）水平，異常患兒給予相應(yīng)治療并每周復(fù)查甲功。結(jié)果出生后第7天血清中的T、T、FT、FT水平比較，A組最低，B組次之，C組最高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;而血清中的TSH水平則是A組最高，B組次之，C組最低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。438例早產(chǎn)兒中，診斷為早產(chǎn)兒暫時(shí)性甲狀腺功能減退（THOP）的共61例（發(fā)病率13.93%），A組發(fā)病率最高，約84%的患兒甲狀腺功能在出生后3周恢復(fù)正常，最晚為出生后5周恢復(fù)正常;暫時(shí)性甲狀腺功能減退26例（發(fā)病率5.94%），A組發(fā)病率最高，予口服優(yōu)甲樂(lè)治療后，77%的患兒可于出生后5周內(nèi)恢復(fù)正常，后逐漸停藥;先天性甲狀腺功能減退（CH）2例，均發(fā)生在A組。母親孕期甲狀腺功能減退者18例，所分娩出的早產(chǎn)兒中有7例出現(xiàn)THOP，均于出生后2周恢復(fù)正常。結(jié)論早產(chǎn)兒甲狀腺功能與胎齡有相關(guān)性，胎齡越大甲狀腺功能越成熟;早產(chǎn)兒甲狀腺功能異常疾病最常見(jiàn)的類型是THOP，胎齡越小發(fā)病率越高，未予治療下均可恢復(fù)正常;THOP患兒在口服藥物治療下，77%的患兒可在出生后5周內(nèi)恢復(fù)正常。

[關(guān)鍵詞]早產(chǎn)兒;胎齡;甲狀腺功能減退;甲狀腺素;促甲狀腺素

[中圖分類號(hào)]R722.6??? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A??? [文章編號(hào)]2095-0616（2022）02-0076-05

Changes of thyroid function in 438 premature infants and its clinical significance

GAO Xiaoni??? ZHANG Xuefeng??? LIN Li

1. Department of Pediatrics，F(xiàn)engtai Maternal and Child Health Hospital，Beijing 100069，China;2. Department of Neonatology，the Fifth Medical Center，the General Hospital of Chinese People's Liberation Army，Beijing 100070，China;3. Peking University Health Science Center，Beijing 100026，China

[Abstract] Objective To study the thyroid function and the changing trend of premature infants of different gestational ages，and the types and characteristics of abnormal thyroid diseases in premature infants. Methods A total of 438 premature infants admitted to the Department of Neonatology，the Fifth Medical Center，the General Hospital of Chinese People，s Liberation Army from January 2017 to December 2019 were retrospectively analyzed and divided into three groups according to gestational age：very early premature group （group A，gestational age：28-31 weeks，n =142），mid-term premature group （group B，gestational age：32-33 weeks，n=146）and late premature group （group C，gestational age：34-36 weeks，n=150）. The thyroid stimulating hormone （TSH），thyroxine （T），triiodothyronine （T），serum free triiodothyronine （FT）and free T4 （FT）were detected from 7 days after birth to discharge from hospital. Children with abnormalities were treated accordingly and reviewed for thyroid function every week. Results On the 7 th day after birth，the serum T，T，F(xiàn)T and FT were the lowest in group A，the second in group B and the highest in Group C，and the differences were statistically significant （P<0.05）. The TSH level in serum was the highest in group A，followed by group B and the lowest in group C，and the difference was statistically significant （P<0.05）. Among 438 premature infants，61 cases were diagnosed as transient hypothyroidism of prematurity （THOP）（the incidence rate was 13.93%），and the incidence rate in group A was the highest，with about 84% of the children whose thyroid function returning to normal at 3 weeks after birth，and at the latest at 5 weeks after birth. There were 26 cases with temporary hypothyroidism （the incidence rate was 5.94%），and the incidence rate in group A was the highest. After oral treatment with Euthyrox，77% of the children recovered to normal within 5 weeks after birth，and then the medication was stopped gradually. Two cases of congenital hypothyroidism （CH）were detected in group A. There were 18 mothers with hypothyroidism during pregnancy，and 7 premature infants were born with THOP，all of which returned to normal at 2 weeks after birth. Conclusion The thyroid function of premature infants is related to gestational age. The higher the gestational age，the more mature the thyroid function. THOP is the most common type of thyroid dysfunction in premature infants. The lower the gestational age，the higher the incidence rate，and it can return to normal without treatment. With oral medication，77% of children with THOP can return to normal within 5 weeks after birth.

[Key words] Premature infants;Gestational age;Hypothyroidism;Thyroid hormone;Thyroid stimulating hormone

隨著近年來(lái)醫(yī)療技術(shù)水平的不斷提高，早產(chǎn)兒救治成功率有了新的突破，人們的關(guān)注點(diǎn)逐漸聚焦在早產(chǎn)兒相關(guān)疾病發(fā)病率的問(wèn)題上，將早產(chǎn)兒生長(zhǎng)發(fā)育提高到最佳水平是亟待解決的重要課題[1]。甲狀腺激素在新生兒的生長(zhǎng)發(fā)育，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)和大腦的發(fā)育中起著至關(guān)重要的作用。早產(chǎn)兒因下丘腦和甲狀腺發(fā)育不成熟，且易并發(fā)窒息、缺氧、新生兒呼吸窘迫綜合征等疾病因素，會(huì)影響甲狀腺功能，出現(xiàn)甲狀腺功能減退的概率更高[2-3]。先天性甲狀腺功能減退的患兒如果能在新生兒期及早發(fā)現(xiàn)并接受干預(yù)，大部分患兒的神經(jīng)系統(tǒng)及智力發(fā)育均可恢復(fù)正常[4]。但目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于不同胎齡早產(chǎn)兒的甲狀腺功能水平并無(wú)明確的標(biāo)準(zhǔn)值，因此了解不同胎齡早產(chǎn)兒出生后甲狀腺激素水平的變化特點(diǎn)意義重大。本研究通過(guò)對(duì)不同胎齡早產(chǎn)兒出生7d后甲狀腺功能水平變化的監(jiān)測(cè)進(jìn)行回顧性分析，探討早產(chǎn)兒甲狀腺功能與出生胎齡之間的關(guān)系，及早產(chǎn)兒不同類型甲狀腺功能減退的發(fā)病情況，并對(duì)孕母甲狀腺功能異常對(duì)早產(chǎn)兒的影響進(jìn)行分析。

1??? 資料與方法

1.1??? 一般資料

選取2017年1月至2019年12月解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心新生兒科收治的早產(chǎn)兒438例，于出生后第7天進(jìn)行甲狀腺功能檢測(cè)，異常者每周監(jiān)測(cè)一次甲狀腺功能。納入標(biāo)準(zhǔn)：出生后第7天檢測(cè)甲狀腺功能，此前未接受過(guò)甲狀腺素替代治療的早產(chǎn)兒。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有嚴(yán)重先天性遺傳代謝病、甲狀腺器質(zhì)性病變的早產(chǎn)兒。按出生胎齡不同分成三組：極早早產(chǎn)兒組（A組）共142例，胎齡28～31周，男71例，女71例;中期早產(chǎn)兒組（B 組）共146例，胎齡32～33周，男84例，女62例;晚期早產(chǎn)兒組（C組）共150例，胎齡34～36周，男78例，女72例。各組性別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2??? 甲狀腺功能測(cè)定

所有早產(chǎn)兒均于出生后第7天清晨采集靜脈血2 ml，分離血清，應(yīng)用化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、甲狀腺素（thyroxine，T）、三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T）、血清游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T）水平。有異常者則每隔一周再次應(yīng)用化學(xué)發(fā)光免疫法復(fù)測(cè)血清TSH、T、T、FT、FT，直至血清TSH、T、T、FT、FT恢復(fù)至正常水平。如在院期間各項(xiàng)指標(biāo)未恢復(fù)正常，囑患兒至兒科門診復(fù)查，通過(guò)電話隨訪記錄結(jié)果。

1.3??? 診斷標(biāo)準(zhǔn)

診斷參照《實(shí)用新生兒學(xué)》中的標(biāo)準(zhǔn)[5]。早產(chǎn)兒出生后出現(xiàn)的暫時(shí)性甲狀腺激素水平降低，包括低T和FT，但降低程度不及先天性甲狀腺功能減退者，同時(shí)不伴有TSH升高，則診斷為早產(chǎn)兒暫時(shí)性甲狀腺功能減退（transient hypothyroxinemia of prematurity，THOP）;暫時(shí)性血清T和/或FT減低伴有TSH升高（TSH：15～20mU/L），持續(xù)數(shù)周或數(shù)月以上，診斷為暫時(shí)性甲狀腺功能減退;血清T和/或FT減低伴有TSH升高（TSH：15～20 mU/L），診斷為先天性甲狀腺功能減退（congenital hypothyroidism，CH）、

1.4??? 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2??? 結(jié)果

2.1??????? 三組早產(chǎn)兒出生后第7天甲狀腺功能水平比較

早產(chǎn)兒出生后第7天血清中TSH水平比較，A組最高，B組次之，C組最低，即胎齡越小TSH的表達(dá)越高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。早產(chǎn)兒出生后第7天血清中T、T、FT、FT水平比較，A組最低，B組次之，C組最高，即胎齡越小血清中T、T、FT、FT的表達(dá)越低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1、圖1。

2.2??? 早產(chǎn)兒甲狀腺功能異常疾病類型及其特點(diǎn)

438例早產(chǎn)兒中，診斷為THOP患兒共61例，發(fā)病率為13.93%，A組發(fā)病率最高，B組次之，C組最低，各組間發(fā)病率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中約84%的患兒甲狀腺功能可在出生后3周內(nèi)恢復(fù)至正常水平，最晚為出生后5周恢復(fù)正常。暫時(shí)性甲狀腺功能減退患兒共26例，發(fā)病率為5.94%，A組發(fā)病率最高，B組次之，C組最低，各組間發(fā)病率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），均予口服優(yōu)甲樂(lè)治療，初始計(jì)量為10～15μg/kg，77%的患兒在出生后5周內(nèi)恢復(fù)正常后逐漸停藥。CH共2例，胎齡分別為孕28+4周及孕31周，均予口服優(yōu)甲樂(lè)治療。見(jiàn)表2。

其中早產(chǎn)兒母親孕期甲狀腺功能減退者18例，其中1例未予治療，所分娩的早產(chǎn)兒中有7例出現(xiàn)THOP，均于出生后2周恢復(fù)正常。

3??? 討論

新生兒分娩后受到寒冷刺激會(huì)啟動(dòng)新生兒棕色脂肪產(chǎn)熱系統(tǒng)，血清TSH急劇增高，30 min可達(dá)最高值，24 h內(nèi)迅速下降，4 d內(nèi)降至正常水平;T、T也會(huì)快速升高，約5 d后恢復(fù)至正常水平。早產(chǎn)兒出生后的下丘腦-垂體-甲狀腺功能變化趨勢(shì)與足月兒相似，但血清中TSH及T的增高程度要低于足月兒，TSH水平會(huì)在出生后1周左右降至正常，T在出生后2～3周可達(dá)足月兒水平。國(guó)外有研究顯示，低出生體重兒在出生后1周篩查甲狀腺功能發(fā)現(xiàn)異常的陽(yáng)性率最高[6]。因此，為提高篩查準(zhǔn)確性，本研究選取早產(chǎn)兒出生后第7天進(jìn)行甲狀腺功能篩查。本研究結(jié)果與目前國(guó)內(nèi)外的研究結(jié)果相同，早產(chǎn)兒胎齡越小血清T、T、FT、FT水平越低[7]，提示早產(chǎn)兒在下丘腦-垂體-甲狀腺軸成熟之前出生，普遍存在甲狀腺功能減退的情況，胎齡越小越顯著;而TSH水平則隨胎齡增大而降低，提示早產(chǎn)兒胎齡越小對(duì)宮內(nèi)外環(huán)境差異的應(yīng)激反應(yīng)越強(qiáng)烈，且調(diào)節(jié)甲狀腺激素水平的正常反饋機(jī)制不成熟[8]。

甲狀腺功能障礙是早產(chǎn)兒常見(jiàn)問(wèn)題[9]。根據(jù)本研究結(jié)果，早產(chǎn)兒甲狀腺功能異常主要表現(xiàn)為THOP，且胎齡越小發(fā)病率越高，其特點(diǎn)是低T和FT，不伴有TSH升高。胎齡24～27周、出生體重小于1000 g的早產(chǎn)兒是THOP的高危人群[10]。引起THOP的原因有：①來(lái)源于母親和胎盤的T中斷;②早產(chǎn)兒下丘腦-垂體-甲狀腺軸發(fā)育不成熟;③甲狀腺儲(chǔ)備能力低下;④碘缺乏;⑤其他圍生期因素的影響（如缺氧缺血性腦病、嚴(yán)重感染、呼吸窘迫綜合征等）。Findley等[11]對(duì)2007—2016年單中心NICU收治的新生兒、患兒的甲狀腺功能水平進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，異常T在早產(chǎn)兒中較為常見(jiàn)，較高的永久性CH發(fā)病率突出了新生兒篩查的必要性。此外，數(shù)項(xiàng)觀察性研究[12]顯示，早產(chǎn)兒T水平低與智力障礙或神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育有關(guān)。THOP的患兒在新生兒期均無(wú)特殊面容、黏液性水腫、低體溫、多睡少動(dòng)等典型先天性甲狀腺功能減退的表現(xiàn)，皆在出生后7～10 d常規(guī)篩查時(shí)發(fā)現(xiàn)。有研究觀察患兒臨床表現(xiàn)，其主要對(duì)患兒消化系統(tǒng)影響較大，常表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難、出生后腹脹、排便不規(guī)律、胎便排出延遲等，有部分早產(chǎn)兒出現(xiàn)紅細(xì)胞增多癥[13]。目前國(guó)內(nèi)外針對(duì)早產(chǎn)兒THOP是否需要藥物干預(yù)，以及干預(yù)時(shí)間、給藥劑量、給藥方式等均無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[14]。國(guó)內(nèi)有研究顯示，對(duì)確診THOP的早產(chǎn)兒給予小劑量甲狀腺素治療較未給予治療的患兒，在黃疸持續(xù)時(shí)間、靜脈營(yíng)養(yǎng)時(shí)間及喂養(yǎng)不耐受持續(xù)時(shí)間方面有差異，且無(wú)不良反應(yīng)[15]。但國(guó)外最新研究提示，TSH 未升高的THOP患兒神經(jīng)發(fā)育結(jié)局與未診斷THOP的患兒無(wú)顯著差異，不需給予甲狀腺素治療[16-17]。隨著下丘腦-垂體-甲狀腺軸的逐漸成熟，THOP通常在2～3周內(nèi)好轉(zhuǎn)。本研究中對(duì)診斷為THOP的早產(chǎn)兒均未給予口服左旋甲狀腺素治療，后期復(fù)查結(jié)果顯示，其中約84%的患兒甲狀腺功能于出生后3周恢復(fù)正常，最晚為出生后5周恢復(fù)正常。

CH是兒科較為常見(jiàn)的一類內(nèi)分泌疾病，是由甲狀腺異位、甲狀腺缺如、甲狀腺發(fā)育不良等原因造成甲狀腺素分泌不足引起的，在碘充足的國(guó)家，85%的永久性甲狀腺功能減退是由甲狀腺發(fā)育異常所致。該病可造成患兒體格、智力發(fā)育障礙，嚴(yán)重危害新生兒的生理健康。本研究438例早產(chǎn)兒中確診為CH的患兒僅2例，占4.6‰，且胎齡均在28～31周。我國(guó)新生兒CH的篩查工作始于1981年，現(xiàn)全國(guó)篩查覆蓋率已超過(guò)60%，據(jù)統(tǒng)計(jì)，該病發(fā)病率為1/2050[18]，低出生體重兒CH發(fā)病率遠(yuǎn)高于足月新生兒，為1/300[19]。本研究結(jié)果提示，由于早產(chǎn)兒出生后，其TSH水平存在生理性波動(dòng)，故干血濾紙片TSH檢測(cè)的篩查方法并不適用，使用與胎齡相關(guān)的TSH篩查更有助于早期準(zhǔn)確評(píng)估病情。因此，在早產(chǎn)兒出生1周左右進(jìn)行甲狀腺功能篩查，對(duì)血清TSH、T、T、FT、FT水平進(jìn)行綜合檢測(cè)及分析十分必要。

甲狀腺功能減退癥包括臨床、亞臨床甲狀腺功能減退，該病影響機(jī)體糖類、脂肪等代謝，對(duì)其控制不理想會(huì)造成不良妊娠結(jié)局[20]。根據(jù)最新的meta分析結(jié)果[21]，孕期存在亞臨床甲狀腺功能減退、孤立性甲狀腺功能減退和TPO抗體陽(yáng)性、早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，孕婦妊娠期合并亞臨床甲狀腺功能減退，其體內(nèi)甲狀腺激素水平不能滿足胎兒需求，如未及時(shí)有效地進(jìn)行治療和干預(yù)，會(huì)對(duì)妊娠結(jié)局以及新生兒甲狀腺功能造成不良影響。本研究438例早產(chǎn)兒的孕母中有18例孕期出現(xiàn)甲狀腺功能減退，除1例外均給予甲狀腺素替代治療，所分娩的早產(chǎn)兒有7例出現(xiàn)THOP，均于出生后2周恢復(fù)正常。國(guó)內(nèi)相關(guān)研究也表明，對(duì)孕婦合并甲狀腺功能減退者予左甲狀腺片替代治療，并定期監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，可有效減少新生兒甲狀腺功能減退的發(fā)生[22]。

本研究為單中心回顧性研究，未進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，且病例數(shù)較少，可能存在一定局限性。對(duì)于THOP患兒早期未予甲狀腺素替代治療，其是否對(duì)早產(chǎn)兒神經(jīng)系統(tǒng)及生長(zhǎng)發(fā)育存在遠(yuǎn)期影響，還需開展進(jìn)一步隨訪研究。

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