鐘柳明，羅 明，藍 鋒，林 良，劉彩輝，李文根

(廣東省梅州市人民醫(yī)院兒科，廣東 梅州 514023)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是青少年常見自身免疫性結(jié)締組織疾病，其臨床癥狀復(fù)雜，給早期診斷帶來困難[1]。同時，隨著病情發(fā)展，SLE可累及全身多個重要臟器，出現(xiàn)感染、腎衰竭等各種并發(fā)癥，影響患者生活質(zhì)量，預(yù)后較差[2]。且青少年SLE患者復(fù)發(fā)率較高，而有關(guān)SLE發(fā)病機制尚未完全闡明[3]。因而，掌握SLE臨床病理特征和實驗室相關(guān)指標水平變化特點，對判斷病情和評估預(yù)后具有重要意義[4]。本研究收集近年來145例青少年SLE患者臨床資料，分析其臨床特征和實驗室相關(guān)指標與SLE不良預(yù)后的關(guān)系，并在此基礎(chǔ)上建立預(yù)后指數(shù)(prognostic index,PI)方程，為臨床預(yù)測不良預(yù)后提供依據(jù)。報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2010年1月—2019年12月于我院接受治療的青少年SLE患者145例作為研究對象。納入標準：①SLE診斷參照SLE國際臨床協(xié)作組推薦SLE臨床標準[5]；②患者均在本院接受規(guī)范治療；③患者年齡5～18歲。排除標準：①正在參與其他研究項目者；②合并有系統(tǒng)性血管炎、原發(fā)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及自身免疫性溶血性貧血等其他自身免疫性疾病者。剔除標準：①隨訪失訪者；②病例資料不全者；③隨訪期間主動要求退出者。

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者及其家屬均知情同意且簽署知情同意書。

1.2研究方法 收集SLE患者臨床特征和實驗室相關(guān)指標。臨床特征數(shù)據(jù)以首次入院時記錄為準，所有實驗室檢測數(shù)據(jù)均以出院前最后一次檢測數(shù)據(jù)為準。臨床特征指標包括患者基本情況(性別、起病年齡、病程)、臨床癥狀(顏面皮疹、紅斑、雷諾癥、關(guān)節(jié)炎、脫發(fā)、肺部感染、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、發(fā)熱乏力)及并發(fā)癥發(fā)生情況[敗血癥、神經(jīng)精神狼瘡(neuropsychiatric systemic lupus erythematosus，NPSLE)、肺間質(zhì)病變(interstitial lung disease，ILD)及溶血性貧血]，尿紅細胞計數(shù)(reliable bit cast，RBC)、24 h尿蛋白定量及生化指標[總膽固醇(cholesterol，Cho)、載脂蛋白B(apoprotein-B，Apo-B)、免疫球蛋白A(immunoglobulin A,IgA)、補體3(complement 3,C3)、補體4(complement 4,C4)、紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)]。

1.3隨訪 患者出院后進入隨訪，每1～3個月電話隨訪1次，記錄隨訪期間患者治療情況、患者SLE復(fù)發(fā)及死亡情況。并將SLE復(fù)發(fā)和死亡患者作為不良預(yù)后組，記錄不良預(yù)后率。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料比較采用獨立樣本t檢驗和秩和檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，影響因素采用Cox多因素風(fēng)險模型進行分析，判斷價值采用受試者工作曲線(receiver operating characteristic，ROC)分析，以曲線下面積(area under curve，AUC)>0.75為準確性高。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1隨訪結(jié)果 根據(jù)納入排除標準，共145例青少年SLE患者入選，其中男性18例，女性127例；年齡(12.79±4.38)歲。隨訪1～10年，中位隨訪時間(5.85±2.67)年，失訪3例，均為女性，死亡5例，其中2例死于腎衰竭，2例死于NPSLE，1例死于嚴重感染。復(fù)發(fā)32例。不良預(yù)后共37例，作為不良預(yù)后組，不良預(yù)后率25.52%。其余105例患者作為對照組。

2.2兩組臨床特征指標比較 排除失訪患者，共142例入組。不良預(yù)后組雷諾癥、肺部感染、發(fā)熱乏力、NPSLE發(fā)生率顯著高于對照組(P<0.05)，不良預(yù)后組環(huán)磷酰胺及糖皮質(zhì)激素+小劑量環(huán)磷酰胺使用率高于對照組(P<0.05)。兩組性別、起病年齡、病程、顏面皮疹、紅斑、關(guān)節(jié)炎、脫發(fā)、發(fā)熱乏力、敗血癥及ILD發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組臨床特征指標比較Table 1 Comparison of clinical features between two groups (例數(shù)，%)

2.3兩組實驗室檢測指標比較 預(yù)后不良組尿RBC、24 h尿蛋白定量、Cho、IgA、ESR水平高于對照組，C3及C4水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組PLT、Hb及Apo-B水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組實驗室檢測指標比較Table 2 Comparison of laboratory-related indicators between two groups

2.4SLE患者預(yù)后影響因素分析 將可能影響青少年SLE患者不良預(yù)后的相關(guān)因素納入Cox風(fēng)險模型，賦值：合并雷諾癥=1，不合并=0；合并肺部感染=1，不合并=0；眩暈嘔吐=1，無眩暈嘔吐=0；有NPSLE=1，無NPSLE=0；有溶血性貧血=1，無溶血性貧血=0；尿RBC≥3.88個/μL=1，<3.88個/μL=0；ESR≥51.38 mm/1 h=1，<51.38 mm/1 h=0；Cho≥4.82 mmol/L=1，<4.82 mmol/L=0；IgA≥4.15 g/L=1分，<4.15 g/L=0；24 h尿蛋白定量≥3.96 g=1，<3.96 g=0；C3<0.65 g/L=1，≥0.65 g/L=0；C4<0.19 g/L=1，≥0.19 g/L=0。分析結(jié)果顯示雷諾癥、NPSLE、IgA及24 h尿蛋白定量是SLE不良預(yù)后的獨立危險因素(P<0.05)，C3是不良預(yù)后的保護因素(P<0.05)。而肺部感染、眩暈嘔吐、溶血性貧血、尿RBC、ESR、Cho及C4不是青少年SLE患者不良預(yù)后的獨立影響因素(P>0.05)，見表3～4。

表3 青少年SLE患者不良預(yù)后Cox單因素分析Table 3 Cox univariate analysis of poor prognosis in juvenile patients with SLE

表4 青少年SLE患者不良預(yù)后Cox多因素分析Table 4 Cox multivariate analysis of poor prognosis in juvenile patients with SLE

2.5SLE患者不良預(yù)后預(yù)測模型 根據(jù)Cox風(fēng)險模型建立判斷青少年SLE患者不良預(yù)后的PI方程，PI=0.934X1+0.806X2+0.921X3+0.784X4-0.523X5(X1=雷諾癥，X2=NPSLE，X3=IgA，X4=24 h尿蛋白定量，X5=C3)。將雷諾癥和NPSLE賦值(雷諾癥：有=1，無=0；NPSLE：有=1，無=0)，IgA、24 h尿蛋白定量及C3原值帶入，以PI方程賦值得分為檢驗變量，以隨訪3年是否發(fā)生不良預(yù)后為狀態(tài)變量，繪制ROC，見圖1，結(jié)果顯示其判斷青少年SLE患者不良預(yù)后的AUC為0.784(SE=0.091，95%CI=0.606～0.963，P=0.032)，敏感度為0.800，特異度0.737。

圖1 PI方程判斷青少年SLE患者發(fā)生不良預(yù)后風(fēng)險的ROC分析

3 討 論

近年來，隨著診療技術(shù)進步，SLE患者預(yù)后得到顯著改善，調(diào)查發(fā)現(xiàn)SLE患者3年生存率可達92%～98.5%[6-7]。但SLE存在較高的復(fù)發(fā)率，者成為影響患者預(yù)后和生活質(zhì)量的重要因素[8]，因而本研究將患者死亡和復(fù)發(fā)作為不良預(yù)后。既往已有關(guān)于SLE患者預(yù)后相關(guān)因素的報道，SLE病情進展后可累及全身各個重要臟器，其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累是較嚴重的并發(fā)癥，也是SLE重要死因[9]。本研究也顯示因神經(jīng)系統(tǒng)損害導(dǎo)致死亡的患者占40%，這證實神經(jīng)系統(tǒng)受損在SLE死因中的重要地位。但研究發(fā)現(xiàn)不同SLE患者NPSLE發(fā)生率差異顯著[10]，這可能是因部分患者早期缺乏相應(yīng)的臨床癥狀或患者主訴不清，造成漏診。另外，CT、MRI尚未作為SLE常規(guī)篩查手段，這使得NPSLE早期檢出率低[11]。但本研究發(fā)現(xiàn)NPSLE可使不良預(yù)后風(fēng)險增加2.239倍，因而，將CT、MRI納入SLE病情監(jiān)控的常規(guī)影像檢查十分必要，尤其是對于伴有頭痛、癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者。

雷諾癥也是SLE重要的臨床表現(xiàn)之一，Mavrogeni等[12]研究顯示伴有雷諾癥與非雷諾癥的患者肺動脈高壓、ILD發(fā)生率差異顯著，提示雷諾現(xiàn)象的發(fā)生可能是SLE累及心血管和肺臟的早期信號。而岳露瑤等[13]則認為雷諾癥與肺動脈嚴重程度呈線性相關(guān)，雷諾癥的發(fā)生使?jié){膜炎概率顯著增高，并可能引起SLE血栓事件的發(fā)生和SLE復(fù)發(fā)。另外，RNP抗體陽性者，神經(jīng)系統(tǒng)受累率反而更低[14]，這提示雷諾癥可能與SLE神經(jīng)系統(tǒng)受累無關(guān)，本研究也顯示雷諾癥是SLE患者不良預(yù)后的獨立因素，與上述報道一致。

另外，本研究結(jié)果顯示不良預(yù)后組患者IgA水平高于存活組，而C3、C4補體水平顯著降低，這與SLE病理進程相符。SLE晚期B淋巴細胞功能異常亢進，免疫應(yīng)答被激活，大量分泌IgG、IgA等免疫球蛋白，進而形成免疫復(fù)合物。SLE復(fù)發(fā)患者機體產(chǎn)生適應(yīng)性反應(yīng)，補體被激活，以清除上述免疫復(fù)合物，這使C3、C4補體水平大量被消耗，水平降低[15-16]。因而，檢測IgA、IgG、C3及C4水平有助于預(yù)測SLE患者復(fù)發(fā)風(fēng)險。此外，腎損傷癥狀是SLE患者入院的主要原因，免疫復(fù)合物的形成和沉淀會直接損害腎小球，破壞腎固有細胞，引起腎臟組織纖維素樣壞死[17-18]，成為腎衰竭的誘因，而定期監(jiān)測24 h尿蛋白定量，可為早期防治提供依據(jù)，延緩病情，避免腎衰竭等嚴重不良預(yù)后的發(fā)生[19-20]。本研究也顯示C3、IgA及24 h尿蛋白定量是SLE患者不良預(yù)后的獨立因素。本研究隨訪中位時間為(5.85±2.67)年，基于此，本研究建立判斷青少年SLE患者3年不良預(yù)后的PI方程，ROC分析也證實該模型對判斷SLE患者不良預(yù)后具有較高的敏感度和特異度，說明該模型對判斷青少年中期預(yù)后具有一定指導(dǎo)價值。

綜上所述，青少年SLE患者預(yù)后與其臨床特征和實驗室指標有關(guān)，通過Cox風(fēng)險模型建立的PI方程有助于判斷SLE預(yù)后。