趙夕琛，靳育靜，孫曉薇，朱鐵虹

(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝科，天津 300041)

近年來隨著人們生活水平的提高及生活、飲食習(xí)慣的改變，糖尿病、高血壓的發(fā)病率也隨之升高，通常兩者合并，造成大量心血管事件及死亡，已然成為威脅人類身體健康的兩大慢性非傳染性疾病[1-2]。據(jù)研究顯示，大部分高血壓患者伴隨糖尿病[3]，兩種疾病互為因果、相互促進(jìn)，故采取有效治療措施對(duì)控制該病癥病情有著重要意義。西格列汀屬于二肽激肽酶-Ⅳ制劑，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的改善具有促進(jìn)作用；氯沙坦鉀為新型非肽類血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，有助于改善心室和血管重塑及降低血壓的作用[4-5]。目前國(guó)內(nèi)外暫無西格列汀聯(lián)合氯沙坦鉀在糖尿病合并高血壓中的報(bào)道，故本研究主要探究?jī)烧呗?lián)合在糖尿病合并高血壓中的治療效果及對(duì)血管生成素樣蛋白2(angiopoietin-like protein 2，Angptl2)水平及糖代謝的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月—2021年1月我院接診的糖尿病合并高血壓患者142例作為研究對(duì)象，按照治療方法不同將其分為西格列汀組(67例)、聯(lián)合治療組(75例)，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)糖尿病防控專家共識(shí)》[6]中糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，空腹血糖(fasting plasma glucose/fasting blood glucose，F(xiàn)PG)或餐后(2-hour postprandial blood glucose,2 hPG)分別≥7.0 mmol/L或≥11.1 mmol/L；《中國(guó)高血壓防治指南(2018年修訂版)》[7]中高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)，收縮壓(systolic pressure，SBP)或舒張壓(diastolic pressure，DBP)分別≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或≥90 mmHg；無藥物禁忌證且符合糖尿病與高血壓診斷、資料齊全者。排除標(biāo)準(zhǔn)：急慢性感染者；伴有甲狀腺疾病、惡性腫瘤、器質(zhì)性病變者；妊娠、哺乳婦女或長(zhǎng)期服用避孕藥及有藥物濫用史、吸煙史者；對(duì)研究所用藥物過敏或有過敏史、已接受其他治療方案者。

表1 西格列汀組、聯(lián)合治療組一般資料比較Table 1 Comparison of general data in siglitine and combination treatment groups

本研究已經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有患者及其家屬均知情同意且簽署知情同意書。

1.2治療方法 西格列汀組采用西格列汀(Merck Sharp & Dohme(Australia) Pty.Limited公司；國(guó)藥準(zhǔn)字：J20140095；規(guī)格：100 mg/片)進(jìn)行治療，100 mg/d，1次/d；聯(lián)合治療組在西格列汀組基礎(chǔ)上聯(lián)合氯沙坦鉀(杭州默沙東制藥有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字：J20130048；規(guī)格：100 mg/片)進(jìn)行治療，50 mg/d，1次/d。兩組均持續(xù)治療3個(gè)月。

1.3指標(biāo)檢測(cè)

1.3.1標(biāo)本采集 分別于治療前、后采集兩組清晨7∶00空腹靜脈血3 mL并離心15 min(離心半徑13.5 cm、3 000 r/min)，取上清液，-80 ℃保存、待用。

1.3.2頸動(dòng)脈超聲檢查結(jié)果 采用彩色多普勒超聲診斷儀XH40(上海聚慕醫(yī)療器械有限公司；貨號(hào)JM2020051932)行頸動(dòng)脈超聲檢查記錄內(nèi)膜中層厚度(intima-media thickess，IMT)，斑塊及斑塊Crouse積分，斑塊Crouse積分定義：從長(zhǎng)軸、短軸各個(gè)切面進(jìn)行掃查，尋找所以存在的頸動(dòng)脈斑塊，獨(dú)立測(cè)量每個(gè)斑塊的最大厚度(mm)，以雙側(cè)所有斑塊最大厚度的總和稱為Crouse積分。

1.3.3血壓、血管僵硬度 觀察SBP、DBP；BP-203RPEⅢ網(wǎng)絡(luò)化動(dòng)脈硬化檢測(cè)系統(tǒng)檢測(cè)臂-踝脈搏傳導(dǎo)速度(brachial-ankle pulse wave velocity，baPWV)、頸-股脈搏波傳導(dǎo)速度(carotid-femoral pulse wave velocity，cfPWV)。

1.3.4糖代謝、腎功能指標(biāo) 采用全自動(dòng)生化分析儀(思科諾思生物科技(北京)有限公司，型號(hào)：Catalyst One)檢測(cè)FPG、餐后2 hPG、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血肌酐(serum creatinine，SCr)水平。

1.3.5血清Angptl2、血管內(nèi)皮功能 采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定檢測(cè)血清Angptl2、內(nèi)皮素1(endothelin-1，NT-1)、細(xì)胞間黏附分子1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)、血管細(xì)胞黏附分子1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)水平，實(shí)驗(yàn)步驟：制作標(biāo)準(zhǔn)品，稀釋樣品；在反應(yīng)孔中加入以稀釋的標(biāo)準(zhǔn)品100 μL/孔，在35 ℃、濕育2 h；將反應(yīng)板洗洗滌3次后，加入抗體工作液100 μL/孔，放于35 ℃、濕育45 min；將100 μL/孔TMB溶液加入至反應(yīng)孔并放置于35 ℃下反應(yīng)45 min后，加入終止液以終止反應(yīng)，采用酶標(biāo)儀檢測(cè)上述指標(biāo)水平(顏色反應(yīng)深淺與上述指標(biāo)成正比)。

1.3.6治療效果 參照《老年糖尿病診療措施專家共識(shí)(2013年版)》[8]和《中國(guó)急診高血壓診療專家共識(shí)(2017修訂版)》[9]將治療效果分為三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，顯效(患者臨床癥狀、體征消失，血壓、腎功能正常)、有效(患者臨床癥狀、體征部分消失，血壓趨于正常范圍且腎功能有所改善)、無效(未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn))。治療總有效率=顯效率+有效率。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1兩組頸動(dòng)脈超聲檢查結(jié)果比較 兩組頸動(dòng)脈超聲檢查結(jié)果治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后IMT、Crouse積分、斑塊檢出率均低于治療前，且聯(lián)合治療組治療后IMT、Crouse積分、斑塊檢出率均低于西格列汀組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組頸動(dòng)脈超聲檢查結(jié)果比較Table 2 Comparison of carotid ultrasound results between two groups

2.2兩組血壓、血管僵硬度比較 兩組血壓、血管僵硬度治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，血壓、血管僵硬度治療后均低于治療前，且聯(lián)合治療組治療后血壓、血管僵硬度均低于西格列汀組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組血壓、血管僵硬度比較Table 3 Comparison of blood pressure and vascular stiffness between two groups

2.3兩組糖代謝、腎功能指標(biāo)比較 兩組糖代謝、腎功能指標(biāo)治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，糖代謝、腎功能指標(biāo)治療后均低于治療前，且聯(lián)合治療組治療后糖代謝、腎功能指標(biāo)均低于西格列汀組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組糖代謝、腎功能指標(biāo)比較Table 4 Comparison of glucose metabolism and renal function indicators between two groups

2.4兩組血清Angptl2、血管內(nèi)皮功能比較 兩組血清Angptl2、血管內(nèi)皮功能治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(V05)，血清Angptl2、血管內(nèi)皮功能治療后均低于治療前，且聯(lián)合治療組治療后血清Angptl2、血管內(nèi)皮功能水平均低于西格列汀組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組血清Angptl2、血管內(nèi)皮功能比較Table 5 Comparison of serum Angptl2 and vascular endothelial function between two groups

2.5兩組治療效果比較 聯(lián)合治療組治療總有效率高于西格列汀組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表6。

表6 兩組治療效果比較Table 6 Comparison of therapeutic effects between two groups (例數(shù))

2.6兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 聯(lián)合治療組總不良反應(yīng)發(fā)生率略高于西格列汀組，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表7。

表7 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較Table 7 Comparison of adverse reactions between two groups (例數(shù))

3 討 論

我國(guó)糖尿病合并高血壓的發(fā)病率已超過世界水平，達(dá)到6.7%，但目前對(duì)于此病的發(fā)病機(jī)制尚未了解透徹，故臨床上對(duì)于其治療比較困難，并且其能夠?qū)е卤姸嗟牟l(fā)癥，更增加血糖控制的難度。西格列汀是一種高選擇性抑制劑，可通過抑制二肽基肽酶Ⅳ的活性，延長(zhǎng)多肽和胰高血糖素樣肽1在血液中的作用時(shí)間，在一定程度上提高血液中胰島素濃度，起到平穩(wěn)、有效的降糖作用[10-11]。實(shí)踐證實(shí)，單純使用西格列汀治療糖尿病合并高血壓的臨床療效不顯著，故聯(lián)合其他藥物是提高治療效果的有效方案。有研究顯示，氯沙坦鉀屬于AngⅡ受體抑制劑，對(duì)AT1亞型受體活性具有抑制作用，促進(jìn)腎小動(dòng)脈、外周血壓水平恢復(fù)至正常水平，對(duì)患者心臟功能的保護(hù)作用具有顯著優(yōu)勢(shì)[12-14]。在本研究中，西格列汀聯(lián)合氯沙坦鉀對(duì)糖尿病合并高血壓患者血糖、血壓水平有較好的改善作用，原因可能為前者可通過減少二肽基肽酶4對(duì)葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽和胰高血糖素樣肽1，延長(zhǎng)兩者在血液中作用時(shí)間，促進(jìn)胰島B細(xì)胞分泌胰島素、抑制胰島A細(xì)胞分泌胰高血糖素，提高血液中胰島素濃度，進(jìn)而起到平穩(wěn)、有效的降糖作用，后者可擴(kuò)張患者心肌，亦可降低收縮壓、舒張壓，進(jìn)而起到控制血糖的作用；但在本研究中，并未涉及西格列汀聯(lián)合氯沙坦鉀對(duì)糖尿病合并高血壓患者心功能指標(biāo)變化的探究，存在一定局限性。

糖尿病不僅是一種慢性炎性疾病，同時(shí)存在血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，其中血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷為糖尿病、高血壓血管并發(fā)癥的主要病理機(jī)制，故如何有效控制糖尿病伴高血壓患者血糖、血壓水平，延緩疾病進(jìn)展、提高生存質(zhì)量已成為目前學(xué)術(shù)研究的熱點(diǎn)[15-16]。臨床研究報(bào)道，Angptl2是在慢性低度炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展過程中作為關(guān)鍵因子發(fā)揮重要作用，Angptl2水平增高可誘導(dǎo)促炎細(xì)胞聚集、加重局部炎癥反應(yīng)；此外，Angptl2正常表達(dá)有利于血管再生和組織修復(fù)過程，但若其表達(dá)水平升高則可能導(dǎo)致慢性炎癥反應(yīng)和不可逆的組織重建，其表達(dá)與糖脂代謝絮亂的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，是糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17-18]。在本研究中，與單純西格列汀治療比較，西格列汀聯(lián)合氯沙坦鉀可有效降低糖尿病合并高血壓患者血清Angptl2水平，其原因可能為兩藥聯(lián)合對(duì)血管生成的調(diào)節(jié)作用更為顯著，降低血清中Angptl2水平，阻止全身胰島素抵抗、血小板聚集，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，緩解病情。

血管內(nèi)皮細(xì)胞是一種分泌極其旺盛的細(xì)胞，其分泌的物質(zhì)可維持血管的舒縮平衡，但在高血糖、高血脂環(huán)境下易造成物質(zhì)失衡，ET-1是常見的血管內(nèi)皮細(xì)胞之一，亦是一種強(qiáng)力的縮血管物質(zhì)，主要通過引起平滑肌的強(qiáng)烈舒縮及相應(yīng)器官缺血缺氧，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷[19]。ICAM-1是黏附分子家族成員之一，與內(nèi)皮細(xì)胞功能、炎性反應(yīng)及免疫反應(yīng)關(guān)系密切，其在機(jī)體中表達(dá)升高，則提示存在一定程度內(nèi)皮細(xì)胞功能絮亂，可促進(jìn)機(jī)體炎癥反應(yīng)程度的加重及免疫功能的絮亂，進(jìn)而加重糖尿病合并高血壓患者病情，但在本研究中僅對(duì)內(nèi)皮功能部分指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，未探討炎性反應(yīng)、免疫功能變化，存在一定片面性[20]。有研究報(bào)道，VCAM-1與炎癥因子具有協(xié)同的作用，其水平升高可加重血管內(nèi)皮損傷、促進(jìn)疾病的發(fā)生，增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[21]。在本研究中，西格列汀聯(lián)合氯沙坦鉀可有效降低糖尿病合并高血壓患者血管內(nèi)皮功能指標(biāo)ET-1、ICAM-1、VCAM-1水平，減輕血管內(nèi)皮功能損傷，在一定程度上有助于改善患者預(yù)后，其機(jī)制可能為通過抑制二肽基肽酶4活性，發(fā)揮抗炎、抗氧化應(yīng)激作用，減輕高糖對(duì)血管內(nèi)皮的損傷，進(jìn)而延緩動(dòng)脈僵硬的進(jìn)程。

綜上所述，西格列汀聯(lián)合氯沙坦鉀可有效改善糖尿病合并高血壓患者臨床癥狀，將血壓、糖代謝、腎功能指標(biāo)維持在正常范圍，降低Angptl2、ET-1、ICAM-1、VCAM-1水平，促進(jìn)血管內(nèi)皮功能恢復(fù)正常，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。