楊 洋，高廣周，郝英霞

(河北省保定市第一中心醫(yī)院消化內(nèi)二科，河北 保定 071000)

幽門(mén)螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)幾乎與所有的上消化道疾病相關(guān)，Hp感染是慢性活動(dòng)性胃炎的主要病因，約50% Hp感染者可發(fā)生胃黏膜萎縮；Hp是消化性潰瘍的兩大獨(dú)立致病因子之一；Hp相關(guān)消化不良目前被定義為一種特殊的器質(zhì)性消化不良；Hp感染是Ⅰ類(lèi)致癌原，最終約1%感染者進(jìn)展為胃癌及MALT淋巴瘤[1]。傳統(tǒng)的Hp的檢測(cè)方法依據(jù)是否依賴(lài)胃鏡分為侵入性和非侵入性，侵入性方法包括快速尿素酶試驗(yàn)、胃黏膜直接涂片染色鏡檢、免疫組織化學(xué)、細(xì)菌培養(yǎng)及基因檢測(cè)等。非侵入性方法包括尿素呼氣試驗(yàn)、糞便抗原試驗(yàn)和血清抗體檢測(cè)。上述各種方法都是僅僅以檢測(cè)是否存在Hp感染為單一目的，無(wú)法將Hp感染狀態(tài)與罹患疾病建立關(guān)系，且增加額外成本。隨著高清內(nèi)鏡的臨床使用，胃黏膜各種細(xì)微變化均可清晰的觀察。胃鏡檢查同時(shí)判定Hp感染狀態(tài)，并根據(jù)感染狀態(tài)不同結(jié)果顯示相應(yīng)病變是目前早期胃癌篩查的策略[2]。本試驗(yàn)通過(guò)研究各種內(nèi)鏡征象與Hp感染的相關(guān)性及預(yù)測(cè)Hp感染狀態(tài)的準(zhǔn)確性，探討白光胃鏡下內(nèi)鏡征象診斷Hp感染的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年1—12月河北省保定市第一中心醫(yī)院消化內(nèi)科門(mén)診及病房住院患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②完成胃鏡檢查及13C尿素呼氣試驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①因心肺等基礎(chǔ)疾病無(wú)法耐受胃鏡檢查者；②采集胃鏡圖片不足40張，且圖片質(zhì)量影響評(píng)估者；③有胃腸道手術(shù)病史者；④胃鏡檢查結(jié)果顯示上消化道腫瘤患者；⑤檢查前4周內(nèi)服用過(guò)抗生素、鉍劑、質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、胃黏膜保護(hù)劑、抗血小板藥物、抗凝藥物等；⑥妊娠及哺乳期婦女。共納入786例，男性369例，女性417例，平均年齡(53.3±12.4)歲，>50歲者491例，≤50歲者295例。依據(jù)Hp感染狀態(tài)分為Hp陽(yáng)性組和Hp陰性組。兩組性別、年齡及年齡分布差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核；患者均簽署知情同意書(shū)。

表1 患者基本特征

1.2研究方法

1.2.1Hp感染的診斷標(biāo)準(zhǔn) 以13C尿素呼氣試驗(yàn)作為Hp感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)，儀器設(shè)備為呼氣試驗(yàn)測(cè)試儀及尿素膠囊(深圳市中核海得威生物科技有限公司，測(cè)試儀型號(hào)：HCBT-01型)?；颊呶哥R檢查當(dāng)日空腹?fàn)顟B(tài)下檢測(cè)，DOB≥4.00直接判定為陽(yáng)性，即存在Hp感染，DOB<4.00直接判定為陰性，即無(wú)Hp感染。基于13C尿素呼氣試驗(yàn)結(jié)果，Hp陽(yáng)性組386例，Hp陰性組400例，Hp感染率為49.1%。

1.2.2Hp感染的白光胃鏡檢查 內(nèi)鏡為奧林巴斯HQ290/H260胃鏡，主機(jī)為CV-290或CV-260SL，所有患者均規(guī)范化攝圖40張以上。檢查前鏈霉蛋白酶 20 000單位，1袋(北京泰德制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)為國(guó)字準(zhǔn)藥H20110030)及二甲硅油散 5 g，1瓶(自貢?shū)欪Q制藥有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)為國(guó)字準(zhǔn)藥H51023869)，混合后用30 mL溫水溶解口服。檢查后由2位經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)鏡醫(yī)生通過(guò)內(nèi)鏡操作系統(tǒng)工作站閱片，判讀是否存在以下21種內(nèi)鏡征象：彌漫性發(fā)紅、點(diǎn)狀發(fā)紅、皺襞腫大、黏膜腫脹、規(guī)則排列的集合細(xì)靜脈(regular arrangement of collecting venules，RAC)、脊?fàn)畎l(fā)紅、雞皮樣改變、增生性息肉、胃底腺息肉、胃黃斑瘤、反流性食管炎、陳舊性出血點(diǎn)、胃潰瘍、十二指腸球部潰瘍、十二指腸球炎、胃黏膜萎縮、斑狀發(fā)紅、凹陷性糜爛、隆起性糜爛、多發(fā)性白色扁平隆起(multiple white and flat elevated lesion，MWFL)。胃黏膜萎縮根據(jù)木村-竹本分類(lèi)[3]，分為閉合型萎縮和開(kāi)放型萎縮。萎縮自胃竇沿胃體小彎延伸，未達(dá)到賁門(mén)部為閉合型，超過(guò)賁門(mén)者為開(kāi)放型。統(tǒng)計(jì)各種內(nèi)鏡征象在不同Hp感染狀態(tài)中的分布。為提高不同觀察者的一致性，所有內(nèi)鏡醫(yī)生均根據(jù)《京都胃炎分類(lèi)》[4]給予培訓(xùn)。各內(nèi)鏡征象見(jiàn)圖1。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。危險(xiǎn)因素確定采用二元Logistic回歸分析。診斷價(jià)值采用受試者工作特征(receiver operator characteristic curve，ROC)曲線(xiàn)分析，計(jì)算有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的各內(nèi)鏡征象的曲線(xiàn)下面積(area under curve，AUC)，并計(jì)算敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1各種內(nèi)鏡征象與Hp感染的關(guān)系 Hp陽(yáng)性組中彌漫性發(fā)紅、點(diǎn)狀發(fā)紅、黏膜腫脹、皺襞腫大、雞皮樣改變、增生性息肉、胃潰瘍、十二指腸球部潰瘍、閉合型萎縮的比例均高于Hp陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Hp陰性組中RAC、脊?fàn)畎l(fā)紅、胃底腺息肉、陳舊性出血點(diǎn)的比例高于Hp陽(yáng)性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。胃黃斑瘤、反流性食管炎、十二指腸球炎、開(kāi)放型萎縮、斑狀發(fā)紅、凹陷性糜爛、隆起性糜爛、胃多發(fā)性白色扁平隆起在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組各種內(nèi)鏡征象的比較

2.2危險(xiǎn)因素確定 以Hp感染陽(yáng)性為因變量，以彌漫性發(fā)紅(無(wú)=0，有=1)、點(diǎn)狀發(fā)紅(無(wú)=0，有=1)、黏膜腫脹(無(wú)=0，有=1)、皺襞腫大(無(wú)=0，有=1)、RAC(無(wú)=0，有=1)、雞皮樣改變(無(wú)=0，有=1)、增生性息肉(無(wú)=0，有=1)、胃底腺息肉(無(wú)=0，有=1)、陳舊性出血點(diǎn)(無(wú)=0，有=1)、胃潰瘍(無(wú)=0，有=1)、十二指腸球部潰瘍(無(wú)=0，有=1)、閉合型萎縮(無(wú)=0，有=1)為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示彌漫性發(fā)紅、點(diǎn)狀發(fā)紅、黏膜腫脹、皺襞腫大、十二指腸球部潰瘍是Hp感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，其中十二指腸球部潰瘍OR值最高(P<0.05)。RAC、胃底腺息肉與Hp感染呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，RAC的OR值最低(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 各種內(nèi)鏡征象與Hp感染相關(guān)性的多因素Logistic回歸分析

2.3各種內(nèi)鏡征象診斷Hp感染的準(zhǔn)確性 支持Hp感染的內(nèi)鏡征象中彌漫性發(fā)紅及黏膜腫脹的AUC均>0.7，點(diǎn)狀發(fā)紅、皺襞腫大、十二指腸球部潰瘍及閉合型萎縮的敏感度雖低，但特異度均>90%，且P<0.05。支持Hp未感染的內(nèi)鏡征象中RAC的AUC>0.8，胃底腺息肉的敏感度較低，特異度94.3%，P<0.05。見(jiàn)表4。

表4 各種內(nèi)鏡征象診斷Hp感染的效能評(píng)價(jià)

3 討 論

京都胃炎共識(shí)指出無(wú)論有無(wú)癥狀，Hp感染者幾乎都存在慢性活動(dòng)性胃炎，即組織學(xué)上存在淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，進(jìn)而出現(xiàn)血管擴(kuò)張充血、組織水腫、小凹上皮增生等改變，相應(yīng)的內(nèi)鏡下出現(xiàn)黏膜色澤發(fā)紅、黏膜腫脹、皺襞腫大等表現(xiàn)[5]，這種內(nèi)鏡-病理對(duì)照關(guān)系使得內(nèi)鏡診斷Hp感染成為可能。Kato等[6]一項(xiàng)多中心前瞻性研究結(jié)果顯示彌漫性發(fā)紅、點(diǎn)狀發(fā)紅、黏膜腫脹可作為內(nèi)鏡下診斷Hp感染的可靠指標(biāo)，其中彌漫性發(fā)紅AUC值最高(0.802)，其次為黏膜腫脹AUC值為0.746。而RAC清晰可見(jiàn)、胃底腺息肉、脊?fàn)畎l(fā)紅、陳舊性出血點(diǎn)、胃黏膜糜爛等表現(xiàn)多出現(xiàn)在Hp未感染者。在此基礎(chǔ)上日本消化內(nèi)鏡學(xué)會(huì)推出“京都胃炎分類(lèi)”規(guī)范Hp感染的診斷。

既往內(nèi)鏡診斷Hp感染研究多集中于日本國(guó)內(nèi)。Mao等[7]研究首次以中國(guó)人群為研究主體，共納入256例患者，結(jié)果顯示黏液渾濁、彌漫性發(fā)紅、點(diǎn)狀發(fā)紅、皺襞腫大、黏膜腫脹可較準(zhǔn)確診斷Hp現(xiàn)癥感染，AUC值由高到低依次為黏膜腫脹0.81、點(diǎn)狀發(fā)紅0.784、彌漫性發(fā)紅0.767、皺襞腫大0.762、黏液渾濁0.732。本研究參考京都胃炎分類(lèi)術(shù)語(yǔ)，納入彌漫性發(fā)紅等內(nèi)鏡征象16項(xiàng)，其中胃黏膜萎縮根據(jù)木村-竹本分類(lèi)分為閉合型萎縮和開(kāi)放型萎縮，并增添胃潰瘍、十二指腸球部潰瘍、反流性食管炎、十二指腸球炎等四項(xiàng)胃鏡下表現(xiàn)，以13C尿素呼氣試驗(yàn)作為Hp感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)，研究各種內(nèi)鏡征象與Hp感染狀態(tài)的相關(guān)性及憑借白光內(nèi)鏡下表現(xiàn)診斷Hp感染狀態(tài)的準(zhǔn)確性。多因素Logistic分析顯示彌漫性發(fā)紅、點(diǎn)狀發(fā)紅、黏膜腫脹、皺襞腫大、十二指腸球部潰瘍?yōu)镠p感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，彌漫性發(fā)紅、黏膜腫脹AUC>0.7，可作為Hp感染的可靠指標(biāo)。而點(diǎn)狀發(fā)紅在Hp陽(yáng)性組中僅72例，敏感度18.7%，相對(duì)其他研究較低[6-7]，考慮與病例選擇有關(guān)，因其內(nèi)鏡下表現(xiàn)典型，不同觀察者之間一致性高，且陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及特異度較好(均>90%)，故仍推薦在排除門(mén)脈高壓性胃病的前提下作為診斷Hp感染的指標(biāo)。Hp感染是消化性潰瘍的獨(dú)立致病因子，自全球首部Hp感染處理共識(shí)至今，一直作為Hp強(qiáng)烈推薦的根除指征。本研究中胃潰瘍及十二指腸球部潰瘍均有很好的特異度(>98%)和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(>75%)，但敏感度低(4.9%～10.8%)，與Hp感染者中僅15%～20%發(fā)生消化性潰瘍相符。胃黏膜萎縮是腸型胃癌Correa模式的核心環(huán)節(jié)。Hp自然定值于胃竇部，誘發(fā)活動(dòng)性炎癥，并通過(guò)激活環(huán)氧合酶-前列腺素E2通路等機(jī)制導(dǎo)致胃黏膜萎縮和腸化[8]，萎縮范圍沿胃體小彎向賁門(mén)部延伸，進(jìn)而向胃體前后壁蔓延，最后累及全胃[3]。Toyoshima 等[9]研究納入874例患者，結(jié)果顯示隨血清抗體滴度增加，胃黏膜萎縮比例呈上升趨勢(shì)(48.9%比7.8%，P<0.001)，且多因素分析顯示萎縮與血清Hp抗體滴度呈正相關(guān)。本研究中閉合型萎縮在Hp陽(yáng)性組與陰性組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(17.4%比5.3%，P<0.001)，開(kāi)放型萎縮因入組病例數(shù)較少，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。黏液渾濁的原理是黏膜受炎癥刺激分泌增加，黏膜自?xún)裟芰ο陆邓拢韧芯匡@示其診斷效能較好[7]，因本研究所有患者檢查前均口服祛黏液劑，避免藥物干擾，故數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)中未采納本指標(biāo)。雞皮樣改變是以胃竇為中心的密集分布的顆粒樣改變，病理改變?yōu)榱馨蜑V泡的形成，是Hp抗原長(zhǎng)期刺激所導(dǎo)致的特殊免疫反應(yīng)，既往多作為Hp感染的典型表現(xiàn)。與既往研究相符，本研究中雞皮樣改變的特異度和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值較高，分別為99.3%和87.5%，但敏感度低(5.4%)。

RAC是集合細(xì)靜脈在內(nèi)鏡下表現(xiàn)，Hp感染后受急慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)及組織水腫的影響，RAC變得紊亂模糊乃至消失不可見(jiàn)。Yagi等[10]于2002年首次報(bào)道， RAC的存在診斷Hp未感染的敏感度和特異度分別為93.8%和96.2%，準(zhǔn)確率達(dá)95.5%，推薦胃體下部及胃角部清晰可見(jiàn)的RAC是Hp未感染的特征性?xún)?nèi)鏡表現(xiàn)。近期一項(xiàng)納入14項(xiàng)研究共4 070例患者的meta分析[11]顯示，RAC診斷Hp陰性的混合敏感度為80%、特異度為97%、AUC值0.97。但不同研究報(bào)道差異較大，敏感度和特異度分別波動(dòng)在62.4%～100%和49%～90.2%之間[12-15]。本研究中RAC預(yù)測(cè)Hp未感染的敏感度為68.5%、特異度為92.5%。分析原因如下：①不同研究樣本量、不同研究方式(回顧性或前瞻性)及不同內(nèi)鏡設(shè)備所攝圖片質(zhì)量均可影響RAC可見(jiàn)率；②研究顯示RAC可見(jiàn)性與年齡相關(guān)，Alaboudy 等[14]研究中年齡<60歲組RAC診斷Hp未感染的敏感度為94.7%，陰性預(yù)測(cè)值為98.1%，>60歲年齡組敏感度和陰性預(yù)測(cè)值下降至 80%、93%。研究顯示RAC陽(yáng)性組平均年齡明顯低于RAC陰性組，且隨年齡增大，RAC陽(yáng)性比例下降[15]。本研究中Hp陰性組>50歲比例達(dá)65%，可能是本研究中RAC敏感度較低的原因。脊?fàn)畎l(fā)紅是胃體或胃竇的條帶狀發(fā)紅，陳舊性出血點(diǎn)是胃黏膜出血的表現(xiàn)，既往多認(rèn)為是炎癥表現(xiàn)，越來(lái)越多的研究顯示脊?fàn)畎l(fā)紅、陳舊性出血點(diǎn)更多出現(xiàn)在Hp陰性患者[6-7,13]，本研究中脊?fàn)畎l(fā)紅及陳舊性出血點(diǎn)的敏感度雖低，特異度均>90%，可作為未感染Hp的佐證。

胃息肉發(fā)生與背景黏膜狀態(tài)相關(guān)，增生性息肉與Hp的關(guān)系已被證實(shí)，國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南均推薦Hp陽(yáng)性的增生性息肉患者需行根除治療[1,16]。Nam等[17]回顧性研究顯示與未根除Hp組相比，成功根除Hp組息肉消失率明顯升高(83.7%比34.1%)，且根除Hp是增生性息肉消失的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR值5.56，95%CI：2.63～11.11)。Nam等[18]一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，納入27例Hp陽(yáng)性的胃增生性息肉患者，根除Hp治療的14例患者均出現(xiàn)胃息肉好轉(zhuǎn)(7例息肉消失，7例息肉變小)，而未行根除治療13例者中5例息肉情況穩(wěn)定，5例息肉體積變大，3例息肉數(shù)目增多，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，胃息肉消失平均時(shí)間9.8個(gè)月。本研究中Hp陽(yáng)性組中增生性息肉比例高于陰性組(16.8%比8.8%，P<0.05)。胃底腺息肉的發(fā)生可能與Hp感染無(wú)關(guān)。Rubio[19]推測(cè)胃底腺息肉患者的胃黏液存在一種天然溶菌酶，可以干擾Hp的定值。Gao等[20]研究顯示胃底腺息肉的Hp感染率明顯低于其他類(lèi)型息肉(18.7%比44.2%，P<0.001)，與之相符，本研究顯示胃底腺息肉在Hp陽(yáng)性組與陰性組中存在明顯差異性(5.7%比23%)，且經(jīng)多因素分析證實(shí)胃底腺息肉與Hp感染負(fù)相關(guān)。歐洲內(nèi)鏡學(xué)會(huì)指南《不需內(nèi)鏡隨訪(fǎng)的消化疾病-減輕醫(yī)療負(fù)擔(dān)》[21]也不建議胃底腺息肉常規(guī)胃鏡復(fù)查，除外存在以下高危因素：息肉表面可見(jiàn)潰瘍、異常表面結(jié)構(gòu)、合并家族性腺瘤性息肉病。

反流性食管炎與Hp感染的關(guān)系存在爭(zhēng)議，本研究中Hp陽(yáng)性組反流性食管炎比例雖略高于Hp陰性組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。既往研究顯示凹陷性糜爛多見(jiàn)于Hp感染者，近期一項(xiàng)國(guó)內(nèi)多中心研究顯示隆起性糜爛多見(jiàn)于Hp既往感染及未感染者[13]，本研究結(jié)果未顯示糜爛形態(tài)學(xué)變化(凹陷、隆起)與Hp感染存在相關(guān)性，因此上述指標(biāo)需要擴(kuò)大樣本進(jìn)一步研究。胃多發(fā)性白色扁平隆起，病理學(xué)上是胃底腺小凹上皮增生性改變，周勝云等[22]研究顯示女性、年齡、PPI使用是其發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，未顯示與Hp感染存在明確相關(guān)。

本研究有以下不足：①單中心回顧性研究，且樣本量較?。虎诒狙芯恐兄饕獏?shù)均為觀察性指標(biāo)，內(nèi)鏡醫(yī)生之間不可避免存在主觀差異性；③Hp感染狀態(tài)以呼氣試驗(yàn)結(jié)果為準(zhǔn)，不能除外自發(fā)清除或意外清除Hp可能，均可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生偏倚。

綜上所述，通過(guò)白光胃鏡下不同內(nèi)鏡征象診斷Hp感染具有較好的準(zhǔn)確性。彌漫性發(fā)紅及黏膜腫脹可作為Hp感染的可靠依據(jù)，結(jié)合點(diǎn)狀發(fā)紅、皺襞腫大可望進(jìn)一步提高診斷效能。RAC是Hp未感染的特征性表現(xiàn)，這種內(nèi)鏡直接診斷Hp感染操作方便、節(jié)約成本，值得臨床推廣。(本文圖見(jiàn)封三)