潘鋒 張清涵

中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)是經(jīng)國(guó)家衛(wèi)生健康委（原衛(wèi)生部）、科技部批準(zhǔn)的全國(guó)首批社會(huì)力量設(shè)立的26個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)之一，是全國(guó)醫(yī)藥衛(wèi)生行業(yè)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)。其獎(jiǎng)項(xiàng)包括醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)、醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)普及獎(jiǎng)、衛(wèi)生管理獎(jiǎng)、國(guó)際科學(xué)技術(shù)合作獎(jiǎng)、衛(wèi)生政策獎(jiǎng)、青年科技獎(jiǎng)等獎(jiǎng)勵(lì)內(nèi)容，主要是授予在基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、預(yù)防醫(yī)學(xué)與衛(wèi)生學(xué)、藥學(xué)、中醫(yī)中藥學(xué)等領(lǐng)域，為防治疾病、提高人民健康水平做出突出貢獻(xiàn)的單位和個(gè)人。

近期，中華醫(yī)學(xué)會(huì)在其官網(wǎng)發(fā)布《中華醫(yī)學(xué)會(huì)關(guān)于2021年中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)獎(jiǎng)勵(lì)的決定》指出，根據(jù)《中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)管理辦法》規(guī)定，經(jīng)中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)評(píng)審委員會(huì)專家評(píng)審并報(bào)請(qǐng)中華醫(yī)學(xué)會(huì)第26屆理事會(huì)第3次常務(wù)理事會(huì)會(huì)議審議確認(rèn)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)決定對(duì)91項(xiàng)2021年中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)項(xiàng)目（人）進(jìn)行表彰獎(jiǎng)勵(lì)，其中80個(gè)項(xiàng)目被授予醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)，包括一等獎(jiǎng)項(xiàng)目8個(gè)，二等獎(jiǎng)項(xiàng)目24個(gè)，三等獎(jiǎng)項(xiàng)目48個(gè)。其中，由我國(guó)學(xué)者獨(dú)立完成的多項(xiàng)傳染病防治研究成果獲醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)。

闡明蚊媒病毒

傳播分子機(jī)制

由清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院副院長(zhǎng)程功教授、中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所副所長(zhǎng)賴仞教授等領(lǐng)銜完成的“蚊媒病毒感染與傳播機(jī)制研究”獲中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。

蚊媒病毒性傳染病是一類由媒介蚊蟲(chóng)攜帶并傳播給人類的烈性傳染病，現(xiàn)已知由蚊媒傳播的人類病毒有數(shù)百種之多。對(duì)于多數(shù)蚊媒病毒性傳染病，目前世界上尚無(wú)疫苗和特效藥物用于臨床預(yù)防及治療。究其原因，是因?yàn)槲妹讲《靖腥緜鞑サ纳飳W(xué)機(jī)制尚缺乏深入研究，其研究滯后阻礙了相關(guān)疫苗、藥物及防控技術(shù)的研發(fā)。

近年來(lái)，登革病毒、寨卡病毒、基肯孔雅病毒等多個(gè)新發(fā)及再發(fā)蚊媒病毒性傳染病對(duì)人類健康構(gòu)成極大威脅。研究團(tuán)隊(duì)聚焦寨卡病毒、登革病毒等蚊媒病毒在“宿主-蚊蟲(chóng)”之間的感染傳播分子機(jī)制，取得多項(xiàng)重要成果。

首先，研究闡明了蚊媒病毒傳播分子機(jī)制，揭示了寨卡病毒突然暴發(fā)的媒介傳播因素。團(tuán)隊(duì)首次證實(shí)登革病毒非結(jié)構(gòu)蛋白 NS1是輔助病毒完成“人-蚊”傳播的關(guān)鍵因子，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)寨卡病毒通過(guò)突變獲得大幅提高分泌 NS1蛋白的能力，這一病毒進(jìn)化事件是造成近年來(lái)寨卡病毒大規(guī)模暴發(fā)流行的主要原因之一。此外，還發(fā)現(xiàn)埃及伊蚊免疫抑制多肽 LTRIN 促進(jìn)寨卡病毒的傳播機(jī)制。同時(shí)，團(tuán)隊(duì)鑒定出了 Gamma-氨基丁酸信號(hào)通路是多種蚊媒病毒感染蚊蟲(chóng)的共用感染輔助機(jī)制。相關(guān)研究成果相繼發(fā)表在《自然》《自然微生物學(xué)》《自然免疫學(xué)》及《自然通訊》等知名學(xué)術(shù)期刊。其次，研究揭示了媒介生物腸道微生物菌群穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)分子機(jī)制。團(tuán)隊(duì)在《自然微生物學(xué)》連續(xù)發(fā)表兩篇論文，系列報(bào)道了蚊蟲(chóng)體內(nèi)腸道微生物菌群維持穩(wěn)態(tài)的分子機(jī)制，為研究媒介生物腸道微生物與病毒相互作用奠定了基礎(chǔ)。再次，研究闡明了蚊蟲(chóng)抗病毒分子機(jī)制。發(fā)現(xiàn)埃及伊蚊補(bǔ)體因子可作為模式識(shí)別受體，識(shí)別病毒并激活蚊蟲(chóng)抗病毒免疫反應(yīng)，相關(guān)研究成果發(fā)表在《公共圖書(shū)館病原體》。

基于發(fā)現(xiàn)的蚊媒病毒感染傳播分子機(jī)制，團(tuán)隊(duì)在《自然》等期刊發(fā)表論文多篇，相關(guān)研究被 Nature Reviews Microbiology、 Scientific American 等給予重點(diǎn)正面評(píng)價(jià)。該研究的重要理論及應(yīng)用價(jià)值在于：首次揭示了近年來(lái)寨卡病毒暴發(fā)流行的媒介傳播因素，為其防治奠定了理論基礎(chǔ);首次提出一種基于 NS1蛋白的抗登革熱雙效疫苗策略，在保護(hù)宿主的同時(shí)切斷登革病毒的自然傳播循環(huán)，為新型登革熱傳播阻斷疫苗的研發(fā)奠定了理論及實(shí)踐基礎(chǔ);團(tuán)隊(duì)利用鑒定出的病毒感染因子作為干預(yù)靶點(diǎn)，還提出了多種新型疫苗策略，以阻抑登革病毒在自然界的感染及傳播。

團(tuán)隊(duì)發(fā)表的多篇文章被同行引用于《自然》《科學(xué)》《柳葉刀》等并一致認(rèn)為：對(duì)蚊媒病毒傳播分子機(jī)制的闡明為近年寨卡病毒的傳播及暴發(fā)流行提供了科學(xué)解釋;研究 NS1蛋白的相關(guān)成果為研發(fā)新型雙效疫苗提供了全新的設(shè)計(jì)思路，并為登革熱等蚊媒傳染病防控提供了重要手段;研究蚊蟲(chóng)微生物菌群在蚊蟲(chóng)中腸穩(wěn)態(tài)機(jī)制為傳染病的防控提供了新策略，同時(shí)為微生物菌群調(diào)控機(jī)制研究提供了新視角。

程功教授團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于醫(yī)學(xué)微生物學(xué)和人類病毒學(xué)研究，主要從事病毒感染傳播分子機(jī)制與病毒防御，發(fā)現(xiàn)了寨卡病毒、登革病毒等重要蚊媒病毒感染、傳播分子機(jī)制與宿主免疫機(jī)制。并為新發(fā)突發(fā)傳染病防控、確保公共衛(wèi)生安全提供了重要的技術(shù)支撐，在病毒性傳染病研究領(lǐng)域處于世界領(lǐng)先水平。

創(chuàng)新中國(guó)艾滋病診療策略和臨床路徑

中國(guó)疾病預(yù)防控制中心性病艾滋病預(yù)防控制中心張福杰教授團(tuán)隊(duì)領(lǐng)銜開(kāi)展了“中國(guó)艾滋病抗病毒治療關(guān)鍵技術(shù)研究與應(yīng)用”，自2000年以來(lái)，課題組潛心研究艾滋病抗病毒治療二十余年。團(tuán)隊(duì)從艾滋病抗病毒治療策略、機(jī)會(huì)性感染和腫瘤的診斷、信息監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的建立以及抗病毒治療后的免疫重建規(guī)律四方面入手，探索了適宜我國(guó)艾滋病醫(yī)療救治的新技術(shù)和新策略，同時(shí)開(kāi)展科普教育。尤其是創(chuàng)新性提出的中國(guó)艾滋病診療新策略和適宜技術(shù)，通過(guò)分類指導(dǎo)并推廣，有效減少了 HIV 傳播，降低了艾滋病感染者和患者病死率，顯著延長(zhǎng)了患者期望壽命，明顯改善了患者生活質(zhì)量，該研究獲中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)。

首先，創(chuàng)新性提出了中國(guó)抗病毒診療新策略和適宜技術(shù)，推廣應(yīng)用后成人及兒童病死率分別下降77%和96%，至少避免新發(fā)感染8萬(wàn)人和減少死亡10萬(wàn)人。首次闡明了單采血漿感染 HIV 的自然史，預(yù)測(cè)2003—2005年將出現(xiàn)死亡高峰。2003年應(yīng)急啟動(dòng)國(guó)家抗病毒治療，促進(jìn)了國(guó)家“四免一關(guān)懷”政策出臺(tái)。最早啟動(dòng)我國(guó)艾滋病抗病毒治療，首次驗(yàn)證外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)替代 CD4計(jì)數(shù)指導(dǎo)治療;研究發(fā)現(xiàn)早期治療可以降低艾滋病患者病死率，四次修訂國(guó)家治療標(biāo)準(zhǔn)和指南;首次提出擴(kuò)大治療覆蓋率對(duì)全國(guó)艾滋病防控具有重要意義;首次提出中國(guó)兒童一線抗病毒治療策略和方案，降低了兒童病死率。

其次，創(chuàng)新性提出抗病毒治療聯(lián)合復(fù)方新諾明可使晚期艾滋病病死率下降34%，率先提出了我國(guó)艾滋病機(jī)會(huì)性感染和腫瘤的診療新策略。首次在 Bulletin WHO 上報(bào)道，聯(lián)合復(fù)方新諾明治療組對(duì)比單獨(dú)抗病毒治療組病死率明顯下降，為國(guó)家衛(wèi)生健康委更新抗生素使用指南，將復(fù)方新諾明作為肺孢子菌肺炎（PCP）預(yù)防用藥提供了證據(jù)支持。首次闡明我國(guó)艾滋病機(jī)會(huì)性感染的臨床特點(diǎn)及與國(guó)外的不同，主編了第一本適合本國(guó)實(shí)際的臨床診療手冊(cè)，制定了國(guó)家機(jī)會(huì)性感染臨床路徑，提出了腫瘤篩查和盡快啟動(dòng)抗病毒治療新策略。

再次，率先揭示了艾滋病免疫損傷和重建不良的新機(jī)制。首次提出兩種不同類型的免疫重建不良方式并揭示了其新機(jī)制;在國(guó)際上首次報(bào)道了不同單核細(xì)胞亞群在 HIV 感染中發(fā)揮的作用;首次指出調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞亞群失衡與 HIV 感染疾病進(jìn)展有關(guān);率先報(bào)道了抗病毒治療伴發(fā)的高血脂影響單核細(xì)胞亞群的恢復(fù)，發(fā)現(xiàn) HIV 感染引起 CD4+T 和 CD8+T 細(xì)胞線粒體損傷差異;首次揭示 HLA-B? Bw4純合子感染者 KIR3DL1- CD8+T 細(xì)胞和 KIR3DL1-NK 細(xì)胞協(xié)同，抑制了急性/早期 HIV-1感染者的病毒復(fù)制;發(fā)現(xiàn)受試人類細(xì)胞系和原代人單核細(xì)胞源性巨噬細(xì)胞表達(dá)的融合蛋白，具有神經(jīng)保護(hù)和抑制 HIV 復(fù)制的效果。

此外，首創(chuàng)全球唯一的國(guó)家艾滋病抗病毒治療網(wǎng)絡(luò)直報(bào)信息管理系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)了從患者發(fā)現(xiàn)到死亡的全人群、全病程隨訪管理。該系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)了對(duì)我國(guó)每個(gè) HIV 感染者/AIDS 患者和治療機(jī)構(gòu)的信息收集、監(jiān)測(cè)評(píng)估、精準(zhǔn)治療、全面管理四大功能，對(duì)我國(guó)艾滋病抗病毒治療工作進(jìn)展評(píng)價(jià)、臨床科研、需求分析、耐藥預(yù)警、疫情預(yù)測(cè)等發(fā)揮了重要作用。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表代表性論文20篇，主編了國(guó)家抗病毒治療指南1至4版和機(jī)會(huì)性感染臨床路徑，參與了 WHO 抗病毒治療及 HIV 耐藥監(jiān)測(cè)指南的編寫(xiě)，主編著作發(fā)行34.85萬(wàn)冊(cè)。培訓(xùn)艾滋病專業(yè)人員7765名，成果推廣應(yīng)用至全國(guó)31個(gè)省、自治區(qū)、直轄市的4000個(gè)艾滋病治療點(diǎn)，獲益患者超過(guò)97萬(wàn)人。

臨床路徑管理是單病種管理的重要措施。我國(guó)自2009年開(kāi)始在全國(guó)試點(diǎn)并推廣臨床路徑管理，這一新型管理模式不僅能有效提高臨床疾病診治的規(guī)范性，還可降低醫(yī)療成本，節(jié)約衛(wèi)生資源。但由于 HIV 感染診治具有復(fù)雜性，我國(guó)一直沒(méi)有建立和推行艾滋病診治臨床路徑。上海市公共衛(wèi)生臨床中心黨委書(shū)記盧洪洲教授課題組在已有工作基礎(chǔ)上，借助課題組前期對(duì) HIV 及其相關(guān)疾病診治的研究成果并參考其他疾病臨床路徑，建立了我國(guó)艾滋病及其相關(guān)疾病診治的臨床路徑，內(nèi)容涵蓋艾滋病抗病毒治療、機(jī)會(huì)性感染、艾滋病相關(guān)腫瘤、艾滋病合并其他疾病、免疫重建炎性反應(yīng)綜合征、抗病毒藥物相關(guān)不良反應(yīng)、職業(yè)暴露和HIV相關(guān)認(rèn)知障礙等。每一個(gè)具體疾病或相關(guān)臨床狀況的臨床路徑包含了診斷標(biāo)準(zhǔn)、入徑要求和標(biāo)準(zhǔn)、首日評(píng)估、后續(xù)診治措施及出版評(píng)估和隨訪要求等，盧洪洲教授領(lǐng)銜的“艾滋病及其相關(guān)疾病臨床路徑的建立與推廣應(yīng)用”獲中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)

研究人員根據(jù)建立的臨床路徑，編寫(xiě)了我國(guó)首部《艾滋病及其相關(guān)疾病臨床路徑》，該書(shū)于2011年正式出版發(fā)行，2015年更新再版，2020年更新第3版。同時(shí)，課題組致力將臨床路徑的研究?jī)?nèi)容轉(zhuǎn)化為電子信息管理系統(tǒng)，通過(guò)醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）在臨床中加以具體實(shí)施并不斷改進(jìn)和優(yōu)化。

通過(guò)對(duì)艾滋病臨床診療路徑的不斷研究和探索，由我國(guó)學(xué)者主導(dǎo)構(gòu)建的臨床路徑源于大量的臨床實(shí)踐和臨床研究，具有很強(qiáng)的創(chuàng)新性和可操作性。臨床路徑研究成果既編輯成書(shū)籍出版，又制定了電子版信息系統(tǒng)，應(yīng)用范圍更廣，方便了不同級(jí)別醫(yī)院和醫(yī)務(wù)人員的使用。臨床路徑圖書(shū)先后三次再版更新，內(nèi)容更趨完善和成熟，圖書(shū)版權(quán)無(wú)償贈(zèng)送國(guó)家衛(wèi)生健康委并進(jìn)行推薦在全國(guó)使用，提高了其社會(huì)價(jià)值。課題組建立的診療規(guī)范和路徑被2015和2018版《中國(guó)艾滋病診療指南》所采納，成為指南更新的重要依據(jù);建立的艾滋病臨床管理路徑規(guī)范了艾滋病單病種管理，為艾滋病領(lǐng)域推行診斷相關(guān)分類（DRGs）管理奠定了理論和實(shí)踐基礎(chǔ)。

課題組通過(guò)學(xué)術(shù)會(huì)議、繼續(xù)教育等多種途徑在全國(guó)推廣《艾滋病及其相關(guān)疾病臨床路徑》，部分路徑被國(guó)家衛(wèi)生健康委選擇在全國(guó)進(jìn)行推廣試用，先后在浙江、廣西、江蘇、河南、江西、四川、云南等地的艾滋病診療機(jī)構(gòu)得到應(yīng)用。采用臨床路徑后，避免了診療的隨意性，起到了規(guī)范醫(yī)療行為、提高醫(yī)療效率、降低治療成本、提高醫(yī)療質(zhì)量的作用。本項(xiàng)目的開(kāi)展和應(yīng)用顯著降低了艾滋病患者的病死率，其中住院患者的病死率從2011年的5.12%降低至2019年的2.69%，平均住院天數(shù)從22.27 d 降至12.45 d，平均住院費(fèi)用從26304.74元降至18425.72元;此外，由于進(jìn)行了規(guī)范的 HIV 母嬰阻斷工作，十余年來(lái)上海 HIV 母嬰阻斷的成功率達(dá)到百分之百。

為傳染性肝炎防治提供科技支撐

病毒性肝炎嚴(yán)重危害公眾健康，乙型病毒性肝炎和戊型病毒性肝炎是我國(guó)流行廣泛且危害嚴(yán)重的重要傳染病。其中，乙型肝炎病毒（HBV）感染是我國(guó)慢性病毒性肝炎的主要病因，我國(guó)現(xiàn)有感染者約8000萬(wàn)人;而急性病毒性肝炎則主要由戊型肝炎病毒（HEV）感染引起，曾在我國(guó)個(gè)別地區(qū)發(fā)生大規(guī)模流行。此外， HEV 感染慢性化也越來(lái)越受到關(guān)注。目前，慢性乙型肝炎和戊型肝炎發(fā)生和發(fā)展的重要機(jī)制尚未被完全闡明，基于無(wú)創(chuàng)診斷標(biāo)志和技術(shù)支撐的臨床診療策略有待完善。同時(shí)，慢性乙型肝炎患者的抗病毒治療主要以核苷（酸）類藥物（NAs）為主，昂貴的進(jìn)口 NAs 藥物給患者家庭和社會(huì)帶來(lái)巨大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)系主任魯鳳民教授團(tuán)隊(duì)歷時(shí)近十年探索攻關(guān)，在國(guó)家“十二五”科技重大專項(xiàng)、北京市科委重大項(xiàng)目和國(guó)家自然科學(xué)基金等的支持下，完成的“乙型和戊型肝炎發(fā)病新機(jī)制和診療新指標(biāo)新技術(shù)的研究及應(yīng)用”獲中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。研究人員在乙型和戊型肝炎致病機(jī)制、新標(biāo)志物和新診療技術(shù)的轉(zhuǎn)化等方面取得了一系列重要成果。

——研究了兩種重要肝病發(fā)生與進(jìn)展的新機(jī)制，系統(tǒng)研究了血清 HBV RNA 的生物學(xué)來(lái)源和臨床意義，首次確定了血清 HBV RNA 的來(lái)源并提出了 HBV RNA 病毒樣顆粒的概念，完善了 HBV 的生命周期。建立了血清 HBV RNA 的檢測(cè)方法，為慢性乙型肝炎抗病毒治療的療效評(píng)估和預(yù)后判定提供了新指標(biāo)。

——發(fā)現(xiàn)了 HBV 隱匿性感染（OBI）發(fā)生的新機(jī)制，提出rcDNA和/或cccDNA全復(fù)制潛能的概念并據(jù)此更新了 OBI 的定義。

——闡明了血清高爾基體蛋白73（GP73）和肝臟硬度值測(cè)定（LSM）在慢性乙型肝炎相關(guān)疾病診療中的新的臨床應(yīng)用價(jià)值，研發(fā)了全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析系統(tǒng)，滿足了慢性乙型肝炎抗病毒治療對(duì)實(shí)驗(yàn)室診斷提出的新需求，促進(jìn)了慢性乙型肝炎的精準(zhǔn)診療。

——開(kāi)發(fā)生產(chǎn)新工藝，實(shí)現(xiàn)了恩替卡韋和富馬酸替諾福韋二吡呋酯兩種慢性乙型肝炎一線抗病毒藥物國(guó)產(chǎn)化。建立了基于 CRISPR/Cas9系統(tǒng)的抗病毒治療新手段，為慢性乙型肝炎治愈提供了新手段和新思路。

——揭示了我國(guó)主要流行的4型 HEV 感染的臨床特點(diǎn)且首次證實(shí)其與神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生相關(guān)，建立了首個(gè)可模擬多種臨床疾病表現(xiàn)的 HEV 感染兔模型，推動(dòng)了 HEV 的致病機(jī)制及防治策略研究取得新進(jìn)展。

研究團(tuán)隊(duì)獲10項(xiàng)代表性發(fā)明專利，其中9項(xiàng)已成功轉(zhuǎn)化，推動(dòng)2種藥物國(guó)產(chǎn)化，獲2項(xiàng)醫(yī)療器械注冊(cè)證書(shū)。在 Gut、 J Hepatol 和《中華肝臟病雜志》等期刊發(fā)表20篇代表性論文，他引總次數(shù)564次; HBV? RNA、血清 GP73等發(fā)現(xiàn)被納入中國(guó)、美國(guó)和歐洲等多部國(guó)內(nèi)外具重要影響力的肝病防治指南或?qū)＜夜沧R(shí)。HBV RNA 指標(biāo)被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局推薦，兔模型被 WHO 推薦應(yīng)用于戊肝疫苗評(píng)價(jià)。上述成果的廣泛推廣應(yīng)用提高了對(duì)慢性乙型肝炎、戊型肝炎發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，有效改善了我國(guó)慢性乙型肝炎抗病毒治療一線藥物的可及性，推動(dòng)了乙肝和戊肝領(lǐng)域的科學(xué)發(fā)展和與診療相關(guān)的產(chǎn)業(yè)進(jìn)步，為我國(guó)慢性乙型肝炎和戊型肝炎的防控提供了關(guān)鍵技術(shù)手段和重要理論支撐。

為肝硬化治療提供指引

病毒性肝炎是導(dǎo)致肝硬化的重要原因。北京大學(xué)第一醫(yī)院、北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部傳染病學(xué)系主任徐小元教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)家自然科學(xué)基金、科技部重大專項(xiàng)及北京市科委課題的支持下，分析了我國(guó)肝硬化及相關(guān)并發(fā)癥患者的臨床特征，建立了我國(guó)肝硬化患者臨床隊(duì)列，為肝硬化及其并發(fā)癥關(guān)鍵機(jī)制的研究提供了支撐。“乙肝肝硬化及相關(guān)并發(fā)癥臨床診療關(guān)鍵機(jī)制的研究與應(yīng)用”獲中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)。

團(tuán)隊(duì)通過(guò)前瞻性為主、多中心、開(kāi)放性臨床觀察性研究，建立了乙肝肝硬化抗病毒治療受試者隊(duì)列，在939例的乙肝肝硬化隊(duì)列中，失代償期肝硬化317名，代償期622例。622例代償期肝硬化患者經(jīng)過(guò)3年的抗病毒治療，16例受試者發(fā)生失代償，占4.1%;24例發(fā)生肝癌，占5.6%;2例發(fā)生死亡，占0.4%。與未接受抗病毒治療相比，肝硬化失代償、肝癌、死亡1、2和3年分別下降40%、54%和52%， Child-Pugh 和 MELD 評(píng)分總體呈下降趨勢(shì)，52、104和156周的 HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率分別為 68.4%、80.8%和86.7%。肝臟彈性硬度總體下降，患者生活質(zhì)量評(píng)分兩組均有所改善。

通過(guò)555例乙肝受試者隊(duì)列數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)10年抗病毒治療，發(fā)生肝硬化、肝癌分別為7.4%、2.8%，與未接受抗病毒治療的受試者相比，5年肝硬化累積發(fā)生率下降16.3%，5年肝癌累積發(fā)生率下降2.2%，10年肝硬化累積發(fā)生率下降32.6%，10年肝癌累積發(fā)生率下降7.2%。通過(guò)1417例乙肝患者的肝穿結(jié)果顯示，Scheuer 系統(tǒng)炎癥分級(jí) G0-1為784例， G2為454例， G3為179例;纖維化分期 S0-1為656例， S2為360例， S3為190例， S4為211例。乙肝初治患者經(jīng)48周抗病毒治療后，65.5%的患者發(fā)生了Knodell評(píng)分下降，25.3%患者 Ishak 評(píng)分下降，顯著肝纖維化從基線期的15.8%下降到48周的9.2%。

肝硬化門(mén)靜脈高壓致使血管活性物質(zhì)分泌增多或活性增強(qiáng)使內(nèi)臟血管擴(kuò)張，研究人員明確了肝硬化引起的內(nèi)臟血管擴(kuò)張是肝硬化腹水、肝腎綜合征、肝硬化消化道出血、膿毒癥等發(fā)生的關(guān)鍵因素，而收縮血管是治療肝硬化腹水、肝腎綜合征、肝硬化消化道出血、膿毒癥等的關(guān)鍵方案。

徐小元教授作為研究牽頭人，還聯(lián)合我國(guó)肝病和消化、感染、藥學(xué)和統(tǒng)計(jì)等領(lǐng)域?qū)＜?，制定了《肝硬化門(mén)靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》《肝硬化肝性腦病診療指南》《肝硬化診治指南》等，其中《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》和《肝硬化肝性腦病診療指南》是我國(guó)首個(gè)肝硬化腹水、肝性腦病相關(guān)診療指南，團(tuán)隊(duì)提出的肝硬化及并發(fā)癥診療方案等研究成果在國(guó)內(nèi)醫(yī)院得到廣泛應(yīng)用。《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》英文版在 Hepatology International 上發(fā)表，并得到Journal of Hepatology 主編、國(guó)際腹水俱樂(lè)部（ICA）主席Angeli教授的高度評(píng)價(jià)。

為結(jié)核病預(yù)防干預(yù)策略提供新證據(jù)

我國(guó)是全球結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，針對(duì)結(jié)核潛伏感染高危人群開(kāi)展預(yù)防性治療已是全球共識(shí)。但我國(guó)結(jié)核潛伏感染負(fù)擔(dān)及其流行特征尚未明確，發(fā)病高風(fēng)險(xiǎn)人群的界定和干預(yù)還處于探索階段，尚未形成成熟的預(yù)防干預(yù)策略。

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院病原生物學(xué)研究所所長(zhǎng)金奇研究員團(tuán)隊(duì)完成的“結(jié)核潛伏感染的流行特征、發(fā)病機(jī)制及預(yù)防干預(yù)”，集成流行病學(xué)、分子生物學(xué)、免疫學(xué)等多學(xué)科理論和方法，聚焦結(jié)核潛伏感染高危人群預(yù)防干預(yù)這一重大需求，開(kāi)展了大規(guī)模、多中心結(jié)核潛伏感染隊(duì)列研究和隨機(jī)對(duì)照干預(yù)研究，以探索適宜我國(guó)國(guó)情和人群特征的結(jié)核潛伏感染預(yù)防干預(yù)技術(shù)為目標(biāo)，開(kāi)展了系統(tǒng)性的創(chuàng)新研究并獲中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。

該研究開(kāi)展了大規(guī)模、多中心的結(jié)核潛伏感染流行病學(xué)調(diào)查和隊(duì)列研究，闡明了我國(guó)結(jié)核潛伏感染的流行特征，界定了社區(qū)發(fā)病重點(diǎn)人群。Lancet? Infectious Diseases 兩次以封面形式發(fā)表了研究結(jié)果。研究顯示，我國(guó)不同疫情地區(qū)5周歲及以上農(nóng)村人口結(jié)核潛伏感染率為13.5%～19.8%，遠(yuǎn)低于既往未排除卡介苗（BCG）接種等因素影響的感染率報(bào)告的44.5%;首次獲得我國(guó)潛伏感染人群的年發(fā)病率為0.87%，提供了肺結(jié)核陳舊病灶人群是潛伏感染發(fā)病高危人群的流行病學(xué)證據(jù)，上述研究被世界衛(wèi)生組織（WHO）2020版《結(jié)核病預(yù)防性治療指南》引用。

在課題研究中，研究人員自主創(chuàng)新符合我國(guó)人群特征的超短程干預(yù)方案，完善了干預(yù)技術(shù)體系。針對(duì)我國(guó)尚無(wú)理想的預(yù)防性治療方案這一現(xiàn)狀，在3900例中老年潛伏感染者中，對(duì) WHO 推薦的短程方案和創(chuàng)新的超短程方案開(kāi)展了隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)。研究發(fā)現(xiàn)， WHO 推薦方案在我國(guó)中老年人群使用的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率超出預(yù)警范圍，而自主創(chuàng)新的6周超短程本土化方案在保證安全的基礎(chǔ)上表現(xiàn)出了良好的依從性，達(dá)到80%，兩年保護(hù)效果達(dá)到69%，創(chuàng)新方案更符合中國(guó)人群的藥物代謝特征。

此外，在深入解析結(jié)核病感染發(fā)病自然進(jìn)程及分子標(biāo)識(shí)的基礎(chǔ)上，開(kāi)發(fā)了感染檢測(cè)新產(chǎn)品。研究人員在觀察感染發(fā)病自然進(jìn)程的基礎(chǔ)上，利用前沿實(shí)驗(yàn)室技術(shù)系統(tǒng)開(kāi)展了結(jié)核病發(fā)病機(jī)制和分子標(biāo)識(shí)研究，鑒定了一批在鑒別發(fā)病高危人群、評(píng)價(jià)預(yù)防性治療效果等方面具有潛在應(yīng)用價(jià)值的分子標(biāo)識(shí)，包括細(xì)胞因子、micro RNA、分化抗原、基因多態(tài)性等，這些分子標(biāo)識(shí)正在陸續(xù)推向轉(zhuǎn)化。自主研發(fā)的以 IP10 mRNA 為檢測(cè)靶標(biāo)的全新診斷方法，實(shí)現(xiàn)了結(jié)核感染檢測(cè)技術(shù)由蛋白水平到基因水平的突破。研究人員初步闡明了我國(guó)結(jié)核潛伏感染負(fù)擔(dān)，界定了社區(qū)干預(yù)目標(biāo)人群，獲得了感染檢測(cè)新技術(shù)和預(yù)防性治療超短程新方案，形成了完整的干預(yù)技術(shù)體系，為以“關(guān)口前移”為核心的新型結(jié)核病預(yù)防干預(yù)策略的制定提供了技術(shù)支撐，具有重要的科學(xué)價(jià)值和社會(huì)意義。

推動(dòng)中國(guó)弓形蟲(chóng)研究進(jìn)程

弓形蟲(chóng)是一種全球性廣泛分布的人獸共患傳染病病原體，全球約有三分之一的人被感染。免疫力正常者感染弓形蟲(chóng)后可致眼部損害和精神行為異常等， HIV/AIDS、器官移植、腫瘤化療等免疫缺陷患者感染弓形蟲(chóng)后常導(dǎo)致嚴(yán)重后果甚至致死，母體感染弓形蟲(chóng)后則可導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局和小兒先天性弓形蟲(chóng)病。家畜弓形蟲(chóng)病是造成畜牧業(yè)經(jīng)濟(jì)損失的主要原因之一，也是人類的重要傳染源。世界各地流行的弓形蟲(chóng)具有顯著的遺傳多樣性、毒力和致病性的顯著差異，長(zhǎng)期以來(lái)我國(guó)各地實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展研究所用的蟲(chóng)株為歐美國(guó)家流行和分離的蟲(chóng)株，基因型為Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型，且由于長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)室傳代已失去野生蟲(chóng)株的許多生物學(xué)特征。

安徽醫(yī)科大學(xué)安徽省病原生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任沈繼龍教授課題組在國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家“973”計(jì)劃等資助下，完成的“中國(guó)弓形蟲(chóng)的優(yōu)勢(shì)基因型及其效應(yīng)分子毒力與致病機(jī)制研究”獲中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)。研究人員在全國(guó)各地分別采集了流浪貓、散養(yǎng)雞、市售豬肉以及人體病理標(biāo)本等，對(duì)分離的弓形蟲(chóng)蟲(chóng)株進(jìn)行了基因結(jié)構(gòu)、毒力及其相關(guān)效應(yīng)分子、與宿主細(xì)胞的相互作用、致病機(jī)制及免疫逃逸機(jī)制等，進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)10年的研究并獲得若干重要發(fā)現(xiàn)。

研究發(fā)現(xiàn)，中國(guó)人獸間流行的弓形蟲(chóng)的獨(dú)特基因型、效應(yīng)分子多態(tài)性、毒力和致病機(jī)制等，與歐美和非洲大陸截然不同。研究人員將這一優(yōu)勢(shì)基因型命名為“Chinese 1型”，該基因型兼具上述3個(gè)基因型的 GRA15Ⅱ和 ROP16Ⅰ/Ⅲ等毒力效應(yīng)分子特征;此后，在國(guó)際又發(fā)現(xiàn) Chinese 1基因型也是亞洲流行的優(yōu)勢(shì)基因型。深入研究中國(guó)優(yōu)勢(shì)基因型蟲(chóng)株（強(qiáng)毒 Wh3株、弱毒 Wh6株）而非外源的 RH 株、ME49或 PRU 等蟲(chóng)株，對(duì)于提高我國(guó)人畜弓形蟲(chóng)病的基礎(chǔ)研究和防治工作水平具有十分重要理論與現(xiàn)實(shí)意義。

研究表明，弓形蟲(chóng)毒力因子ROP18通過(guò) RTN1-HDAC-GRP78信號(hào)通路誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡，揭示了弓形蟲(chóng)的嗜神經(jīng)機(jī)制是弓形蟲(chóng)腦炎的主要致病機(jī)制之一。

研究證明，毒力因子 ROP18直接促進(jìn) p65的泛素-蛋白酶依賴降解，抑制 NF-κB通路介導(dǎo)的宿主固有免疫力;通過(guò)宿主 STAT3轉(zhuǎn)錄激活 miR-17～92家族基因，抑制促凋亡蛋白Bim的表達(dá)和宿主細(xì)胞凋亡。以上弓形蟲(chóng)抑制 NF-κB通路和Bim的表達(dá)有利于蟲(chóng)體在巨噬細(xì)胞內(nèi)增殖，是弓形蟲(chóng)免疫逃逸的關(guān)鍵機(jī)制。

研究認(rèn)為，弓形蟲(chóng)效應(yīng)分子 GRA15Ⅱ驅(qū)動(dòng)宿主 M1-Th1免疫應(yīng)答偏移，“顛覆”了母胎界面的生理性免疫耐受，導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局。GRA15Ⅱ激活的巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)輸荷瘤小鼠可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)、抑制膠原合成和纖維化發(fā)展，提示蟲(chóng)源性多肽具有免疫治療的潛在價(jià)值。

該研究改變了我國(guó)醫(yī)學(xué)與獸醫(yī)學(xué)界對(duì)中國(guó)傳播的弓形蟲(chóng)遺傳特征、毒力和致病性認(rèn)識(shí)，推動(dòng)了“基于中國(guó)病原體特征”的研究進(jìn)程。成果在 PNAS、 JBC、CMI、P & V 和《中國(guó)寄生蟲(chóng)學(xué)與寄生蟲(chóng)病雜志》等期刊發(fā)表，被編寫(xiě)入國(guó)際權(quán)威專著 Toxoplasma gondii（第2版，2014;第3版，2020）以及國(guó)家“十二五”“十三五”規(guī)劃教材，標(biāo)準(zhǔn)蟲(chóng)株被國(guó)內(nèi)外9家單位采用。

為重要媒傳原蟲(chóng)病精準(zhǔn)防控提供支撐

巴貝蟲(chóng)病、瘧疾等重大媒傳血液原蟲(chóng)病在我國(guó)頻繁發(fā)生，嚴(yán)重威脅城鄉(xiāng)居民健康，研發(fā)快速、敏感、高通量的檢測(cè)媒傳原蟲(chóng)病病原及相關(guān)防控技術(shù)迫在眉睫。中國(guó)疾病預(yù)防控制中心寄生蟲(chóng)病預(yù)防控制所（國(guó)家熱帶病研究中心）所長(zhǎng)周曉農(nóng)研究員團(tuán)隊(duì)在衛(wèi)生公益性行業(yè)科研專項(xiàng)等的資助下，完成了“巴貝蟲(chóng)病、瘧疾等重要媒傳疾病早診、溯源和防控技術(shù)創(chuàng)新與應(yīng)用”研究課題，圍繞重要原蟲(chóng)病的早診、溯源和防控關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，通過(guò)多單位、多學(xué)科聯(lián)合攻關(guān)取得系列創(chuàng)新性成果，該研究獲中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)。

研究過(guò)程中，研究人員篩選出了巴貝蟲(chóng)、瘧原蟲(chóng)等血液原蟲(chóng)的有效生物標(biāo)識(shí)分子。鑒定了巴貝蟲(chóng)、瘧原蟲(chóng)等血液原蟲(chóng)共計(jì)274個(gè)具有臨床診斷、療效考核價(jià)值的生物標(biāo)識(shí)分子，鑒定了 Bm186等6個(gè)診斷價(jià)值，BgTRAP等3個(gè)療效考核的抗原分子，完成了3個(gè)免疫學(xué)檢測(cè)試劑盒研發(fā)，在云南等3個(gè)省疾控部門(mén)開(kāi)展了病例篩查應(yīng)用。

為確保研究的規(guī)范性、嚴(yán)謹(jǐn)性，研究人員建立了檢測(cè)田鼠巴貝蟲(chóng)的 LAMP 技術(shù)、檢測(cè)瘧原蟲(chóng)的 CLIP-PCR 等5項(xiàng)新技術(shù)和新方法，達(dá)到了早診目標(biāo)。巴貝蟲(chóng) LAMP 技術(shù)敏感性達(dá)到100%，檢測(cè)限為0.687 fg/μL; CLIP-PCR 靈敏度達(dá)到0.0001蟲(chóng)子/μL，上述技術(shù)已分別應(yīng)用于浙江等4省20000余份樣本的檢測(cè)。

通過(guò)研究，還構(gòu)建了巴貝蟲(chóng)、惡性瘧原蟲(chóng)等血液原蟲(chóng)蟲(chóng)種溯源新技術(shù)，建立了巴貝蟲(chóng)蟲(chóng)種鑒定新技術(shù)，現(xiàn)場(chǎng)篩查中發(fā)現(xiàn)了一批新發(fā)病例;鑒定了一種新的巴貝蟲(chóng)蟲(chóng)種（Babesia sp. XXB/HangZhou）;建立了惡性瘧原蟲(chóng)全基因組測(cè)序和大數(shù)據(jù)分析技術(shù)，在云南等7省開(kāi)展了現(xiàn)場(chǎng)基因溯源應(yīng)用。同時(shí)，建立了巴貝蟲(chóng)、瘧原蟲(chóng)等18種血液原蟲(chóng)組合式基因芯片檢測(cè)技術(shù)，研發(fā)了 YC18高通量篩查試劑盒，為現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)測(cè)干預(yù)提供了新工具。YC18高通量篩查試劑盒敏感性為82.4%至100%，特異性為95.1%至100%，檢測(cè)限為200～500 copies/反應(yīng)，已在廣西等地進(jìn)行了15000份臨床不明原因發(fā)熱患者的篩查。

此外，研究還建立了1個(gè)樣本資源庫(kù)和1個(gè)示范基地，形成了我國(guó)巴貝蟲(chóng)病等血液原蟲(chóng)病臨床診斷與防控網(wǎng)絡(luò)。制定了3項(xiàng)國(guó)家衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，獲授權(quán)專利10項(xiàng)，發(fā)表代表性論文20篇，形成了國(guó)際先進(jìn)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和隊(duì)伍。項(xiàng)目成果在云南等

8個(gè)省份得到推廣應(yīng)用，創(chuàng)建我國(guó)最大的血液原蟲(chóng)病檢測(cè)和監(jiān)測(cè)技術(shù)平臺(tái)，為疾病預(yù)防控制、科研教學(xué)、進(jìn)出口檢疫、食品安全風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)等多個(gè)領(lǐng)域提供了技術(shù)支撐體系;該平臺(tái)同時(shí)為基層開(kāi)展大規(guī)模、大樣本監(jiān)測(cè)工作提供了新手段，為我國(guó)重大血液原蟲(chóng)病傳播阻斷及瘧疾消除目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)發(fā)揮了不可或缺的作用。獲獎(jiǎng)成果對(duì)巴貝蟲(chóng)病、瘧疾等重要媒傳疾病的早診、溯源和防控技術(shù)進(jìn)行了創(chuàng)新研究與應(yīng)用推廣，使這一科技成果惠及更多區(qū)域人群，為重要媒傳疾病精準(zhǔn)防控和“一帶一路”建設(shè)做出了積極的貢獻(xiàn)。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)相關(guān)負(fù)責(zé)人介紹，中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)是面向全國(guó)醫(yī)藥衛(wèi)生行業(yè)設(shè)立的科技獎(jiǎng)，旨在獎(jiǎng)勵(lì)那些在醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)進(jìn)步活動(dòng)中做出突出貢獻(xiàn)的單位和個(gè)人，以充分調(diào)動(dòng)廣大醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)工作者的積極性和創(chuàng)造性，促進(jìn)我國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，提高人民健康水平。（封面圖為中國(guó)疾病預(yù)防控制中心性病艾滋病預(yù)防控制中心張福杰教授）