傅 宣， 何 政， 王 港， 胡 翔， 宋國(guó)浪， 夏志生， 朱德君， 田 猛.深圳市寶安人民醫(yī)院(集團(tuán))第二人民醫(yī)院 肝膽胃腸外科，廣東 深圳 58000；.北京大學(xué)第三醫(yī)院 普外科，北京 00000

急性胰腺炎是臨床常見腹部急癥之一，是由于各種因素刺激引起機(jī)體胰腺消化酶分泌異常，導(dǎo)致胰腺及胰外器官出現(xiàn)免疫障礙或炎癥反應(yīng)[1]。重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)患者全身急性炎癥反應(yīng)及器官功能障礙可引起腸道功能紊亂、營(yíng)養(yǎng)免疫功能低下，一旦發(fā)生腸源性細(xì)菌感染可增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)[2]。因此，加強(qiáng)腸道屏障功能、減輕炎癥反應(yīng)對(duì)提高SAP患者療效具有重要意義。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)是SAP患者的主要營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)給方式，可改善門靜脈循環(huán)、恢復(fù)腸道功能、增強(qiáng)腸道屏障功能完整性[3]。腸道菌群失調(diào)可增加腸源性細(xì)菌感染風(fēng)險(xiǎn)，而常規(guī)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)僅提供必需營(yíng)養(yǎng)底物，還應(yīng)加強(qiáng)腸黏膜屏障功能，避免感染性并發(fā)癥的發(fā)生[4]。免疫微生態(tài)營(yíng)養(yǎng)是近年來興起的臨床營(yíng)養(yǎng)方式，由微生態(tài)營(yíng)養(yǎng)制劑及免疫營(yíng)養(yǎng)素復(fù)合而成，可提高機(jī)體免疫力，保護(hù)腸道黏膜屏障，減少細(xì)菌、毒素移位[5]。本研究旨在探討免疫微生態(tài)營(yíng)養(yǎng)對(duì)SAP患者的炎癥反應(yīng)、免疫功能及腸黏膜功能的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2017年7月至2020年8月深圳市寶安人民醫(yī)院(集團(tuán))第二人民醫(yī)院收治的212例SAP患者為研究對(duì)象。按隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)組與觀察組，每組106例。常規(guī)組男性62例，女性44例；年齡(41.85±6.54)歲；誘發(fā)病因，高脂血癥58例，胰管阻塞15例，暴飲暴食、酗酒33例。觀察組男性59例，女性47例；年齡(41.63±6.38)歲；誘發(fā)病因，高脂血癥55例，胰管阻塞13例，暴飲暴食、酗酒38例。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合SAP診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；年齡18～75歲；發(fā)病至入院時(shí)間≤48 h；未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并惡性腫瘤；合并免疫系統(tǒng)功能障礙；合并其他胰腺疾??；慢性炎癥疾??；原發(fā)性胃腸功能失調(diào)；腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持禁忌；妊娠或哺乳期女性。

1.3 研究方法 兩組患者均進(jìn)行急性胰腺炎規(guī)范治療，禁食水、維持水電解質(zhì)及酸堿平衡、留置胃管持續(xù)對(duì)胃腸減壓、抑制胃酸及胰酶分泌、控制感染、監(jiān)測(cè)生命體征等。高脂血癥胰腺炎患者視病情嚴(yán)重程度進(jìn)行血液過濾或血漿置換。常規(guī)組進(jìn)行常規(guī)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持：患者入院后48 h內(nèi)經(jīng)鼻胃鏡引導(dǎo)置入鼻空腸管，持續(xù)滴注腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)混懸液[迪希亞制藥(無錫)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20010285]，待患者恢復(fù)經(jīng)口飲食后停止腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持。持續(xù)治療7～14 d。觀察組進(jìn)行免疫微生態(tài)營(yíng)養(yǎng)支持：于常規(guī)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)混懸液中加入免疫增強(qiáng)制劑谷氨酰胺顆粒(成都力思特制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20040245)0.2 g/(kg·d)；同時(shí),給予微生態(tài)制劑雙歧桿菌三聯(lián)活菌制劑(上海信宜藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字:S10950032)100 ml/d，3次/d，其中,包含長(zhǎng)型雙歧桿菌、嗜酸性乳桿菌、糞腸球菌。持續(xù)治療7～14 d。

1.4 觀察指標(biāo) 記錄兩組患者腹痛緩解時(shí)間、腹脹緩解時(shí)間、經(jīng)口進(jìn)食恢復(fù)時(shí)間、血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間、尿淀粉酶恢復(fù)時(shí)間及住院時(shí)間。采用碘-淀粉酶比色法檢測(cè)血淀粉酶(正常值為40～100 U/L)、尿淀粉酶(正常值為80～300 U/L)。采用酶聯(lián)免疫分析法檢測(cè)兩組患者治療前及治療7 d后的血清白細(xì)胞介素6(interleukin 6，IL-6)、C反應(yīng)蛋白(C-reaction protein，CRP)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)，試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供(ml058097、ml057570、ml077385)。操作嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行。分別采用比色法、酶聯(lián)免疫分析法檢測(cè)治療前及治療7 d后兩組患者血清D-乳酸、降鈣素原(procalcitonin，PCT)。采用酶聯(lián)免疫分析法檢測(cè)治療前及治療7 d后兩組患者血清免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)A、IgG、IgM，試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供(ml038141、ml060227、ml025144)。操作嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行。對(duì)患者進(jìn)行半年隨訪，記錄兩組并發(fā)癥及病死情況。

2 結(jié)果

2.1 恢復(fù)情況 觀察組腹痛緩解時(shí)間、腹脹緩解時(shí)間、經(jīng)口進(jìn)食恢復(fù)時(shí)間、血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間、尿淀粉酶恢復(fù)時(shí)間及住院時(shí)間均短于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2 炎癥因子 治療前，兩組血清IL-6、TNF-α、CRP水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療7 d后，兩組血清IL-6、TNF-α、CRP水平均較治療前降低，且觀察組低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表1 兩組一般恢復(fù)情況比較時(shí)間/d)

表2 兩組炎癥因子水平比較

2.3 腸黏膜屏障功能 治療前，兩組血清D-乳酸、PCT水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療7 d后，兩組血清D-乳酸、PCT水平均較治療前降低，且觀察組低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.4 免疫功能 治療前，兩組血清IgA、IgG、IgM水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療7 d后，兩組血清IgA、IgG、IgM水平均較治療前增加，且觀察組高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表3 兩組腸黏膜屏障功能指標(biāo)水平比較

表4 兩組免疫功能指標(biāo)水平比較濃度/g·L-1)

2.5 并發(fā)癥及病死情況 觀察組患者并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。觀察組患者的病死率為1.9%(2/106)，常規(guī)組患者的病死率為4.7%(5/106)，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)無意義(P>0.05)。

3 討論

SAP可引起多器官功能障礙綜合征，嚴(yán)重危及患者生命健康。營(yíng)養(yǎng)支持是治療SAP的重要方式，而腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持方式避免長(zhǎng)時(shí)間禁食引起的腸黏膜萎縮，且極大減少對(duì)胰腺外分泌功能的刺激[7]。

表5 兩組并發(fā)癥情況比較/例(百分率/%)

但常規(guī)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)方式僅提供營(yíng)養(yǎng)底物，而SAP患者由于胰腺病變，極易發(fā)生腸道生態(tài)環(huán)境失衡、腸道屏障功能降低的情況，單純進(jìn)行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)療效不佳[8]。因此，改善腸道菌群環(huán)境對(duì)提高SAP患者療效具有重要意義。免疫微生態(tài)營(yíng)養(yǎng)方式在傳統(tǒng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的基礎(chǔ)上給予患者免疫微生態(tài)制劑，以達(dá)到腸道菌群平衡、保護(hù)腸道黏膜屏障、增強(qiáng)免疫力的作用。有研究表明，微生態(tài)制劑聯(lián)合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可提高肝癌患者的營(yíng)養(yǎng)學(xué)指標(biāo)、免疫功能指標(biāo)水平，促進(jìn)患者康復(fù)[9]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組腹痛緩解時(shí)間、腹脹緩解時(shí)間、經(jīng)口進(jìn)食恢復(fù)時(shí)間、血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間、尿淀粉酶恢復(fù)時(shí)間及住院時(shí)間均短于常規(guī)組，說明免疫微生態(tài)營(yíng)養(yǎng)聯(lián)合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持有助于SAP患者病情恢復(fù)。免疫微生態(tài)營(yíng)養(yǎng)支持可通過增加SAP患者腸道益生菌含量，使腸道菌群平衡得到恢復(fù)，從而維持腸道正常功能、有效抑制病原菌侵襲。有研究表明，免疫微生態(tài)營(yíng)養(yǎng)支持可減少腸道菌群移位，從而減輕全身炎癥反應(yīng)，促進(jìn)患者恢復(fù)[10]。

SAP患者腸道菌群移位，可使胰腺及周圍臟器發(fā)生感染性并發(fā)癥，引起全身炎癥反應(yīng)[11]。IL-6在SAP患者炎癥反應(yīng)中發(fā)揮促炎作用，可促進(jìn)蛋白酶、中性粒細(xì)胞及氧自由基等釋放，導(dǎo)致機(jī)體臟器受損[12]。TNF-α可反映機(jī)體炎癥反應(yīng)程度[13]。CRP為急性時(shí)相蛋白，機(jī)體受到炎癥刺激時(shí)可增加肝合成CRP，促進(jìn)吞噬細(xì)胞功能[14]。本研究結(jié)果顯示，治療7 d后，觀察組血清IL-6、TNF-α、CRP水平低于常規(guī)組，說明免疫微生態(tài)營(yíng)養(yǎng)可在腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的基礎(chǔ)上抑制SAP患者炎癥反應(yīng)，這與免疫微生態(tài)營(yíng)養(yǎng)改善腸道菌群紊亂，有效控制多種感染性并發(fā)癥相關(guān)。

SAP患者由于全身急性炎癥反應(yīng)及器官功能障礙可引起腸道功能紊亂，加速腸黏膜屏障受損的速度，使腸道通透性增加[14]。D-乳酸是機(jī)體細(xì)胞葡萄糖的代謝物，正常情況下，腸道黏膜屏障可阻止腸道中D-乳酸進(jìn)入血液循環(huán)，但當(dāng)腸道通透性增加時(shí)，血中D-乳酸含量升高[15]；當(dāng)胃腸黏膜炎癥及通透性增加時(shí)可引起血中PCT含量升高，因此，通過對(duì)血中D-乳酸及PCT水平的檢測(cè)可及時(shí)了解腸黏膜屏障功能的變化[16-17]。本研究結(jié)果顯示，治療7 d后，觀察組血清D-乳酸、PCT水平低于常規(guī)組，說明免疫微生態(tài)營(yíng)養(yǎng)聯(lián)合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持可改善SAP患者腸黏膜屏障功能。免疫微生態(tài)制劑可在腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的基礎(chǔ)上有效提高腸道微生物數(shù)量，調(diào)節(jié)腸道菌群失衡狀態(tài)，修復(fù)受損腸黏膜，提高腸黏膜屏障功能。

SAP患者存在免疫功能障礙，可使感染持續(xù)加重。IgA、IgG、IgM由活化B細(xì)胞產(chǎn)生，參與體液免疫過程。IgA廣泛存在于胃腸液中，可抑制外來病原菌繁殖、侵襲；IgG可增強(qiáng)細(xì)胞吞噬力及補(bǔ)體活化，抵抗感染；IgM是大分子免疫蛋白，可增強(qiáng)細(xì)菌溶解，保護(hù)機(jī)體不受外來物的侵害[18]。治療7 d后，兩組血清IgA、IgG、IgM水平均增加，且觀察組高于常規(guī)組，提示免疫微生態(tài)營(yíng)養(yǎng)聯(lián)合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持可增強(qiáng)SAP患者免疫功能。這與本研究中免疫微生態(tài)營(yíng)養(yǎng)所添加的谷氨酰胺發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫功能，維持淋巴細(xì)胞功能作用相關(guān)。本研究結(jié)果還顯示，免疫微生態(tài)營(yíng)養(yǎng)聯(lián)合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持可改善SAP患者預(yù)后。分析原因?yàn)槊庖呶⑸鷳B(tài)營(yíng)養(yǎng)聯(lián)合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持有效平衡腸道菌群，有利于控制炎癥反應(yīng)，減少菌血癥等炎性并發(fā)癥的發(fā)生，且聯(lián)合營(yíng)養(yǎng)支持方式還提高了機(jī)體免疫功能，改善患者預(yù)后。

綜上所述，免疫微生態(tài)營(yíng)養(yǎng)聯(lián)合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持可縮短SAP患者恢復(fù)時(shí)間，減輕炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)腸黏膜屏障功能及機(jī)體免疫功能，并獲得良好預(yù)后。