鐘林翠， 宋景春， 高 燕， 李慶華， 李海玲， 宋 青.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇八醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，江西 南昌 000；.北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 急診醫(yī)學(xué)部，遼寧 沈陽006；.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九九〇醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，河南 駐馬店 6000；.中國人民解放軍海軍第九七一醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，山東 青島 6607；.中國人民解放軍總醫(yī)院海南醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，海南 三亞 70

中暑是發(fā)生于高溫、高濕環(huán)境中的以體溫調(diào)節(jié)中樞障礙、汗腺功能衰竭和水電解質(zhì)喪失過多為特征的疾病[1]。熱射病是中暑患者中以高熱、昏迷和多器官功能障礙為特征的可致死的嚴(yán)重亞型[2]。勞力性熱射病發(fā)病常以重體力勞動或劇烈體育運動為誘因，故好發(fā)于平素健康的年輕人，特別是軍人或運動員[3-4]。有研究報道，澳大利亞軍隊的勞力性熱射病的發(fā)病率為0.2～10.5/1 000人/年，流行率為0.3%～9.3%，女性高于男性[5-6]。即便在重癥監(jiān)護條件下，熱射病的病死率仍高達26.5%～63.2%[7]。熱射病死亡患者存在嚴(yán)重的內(nèi)皮細胞損傷、炎癥、廣泛血栓形成和多數(shù)器官出血[8]。熱射病的幸存者則可能遺留神經(jīng)和心血管并發(fā)癥，并有持續(xù)的死亡風(fēng)險[9]。如何對熱射病進行早期識別成為目前熱射病研究的熱點[10]。本研究對24家軍隊醫(yī)院急診或重癥醫(yī)學(xué)科收治的274例中暑患者數(shù)據(jù)進行回顧性分析，擬評價中暑患者發(fā)生勞力性熱射病的危險因素?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究選取2021年3—11月24所軍隊醫(yī)院急診科或重癥醫(yī)學(xué)科收治的274例中暑患者為研究對象。中暑和熱射病的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《中國熱射病診斷與治療專家共識》和《熱射病急診診斷與治療專家共識(2021版)》[11-12]。熱射病診斷標(biāo)準(zhǔn)：中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙表現(xiàn)(如昏迷、抽搐、譫妄、行為異常等)；核心溫度>40℃ ；多器官(器官≥ 2個)功能損傷表現(xiàn)(肝、腎、胃腸等)；嚴(yán)重凝血功能障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：先天性凝血功能紊亂；慢性肝腎功能不全。根據(jù)中暑嚴(yán)重程度分為熱射病組(n=92)與非熱射病組(n=182)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 通過住院電子病例系統(tǒng)采集中暑患者臨床資料，主要包括年齡、性別、入院時收縮壓和舒張壓。收集患者輸液治療前的實驗室指標(biāo)，包括白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)和血紅蛋白等入院時血常規(guī)指標(biāo)；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和肌酸激酶等肝腎功能指標(biāo)；凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、凝血酶時間和纖維蛋白原等常規(guī)凝血指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料采用單樣本S-W法進行正態(tài)分布檢驗，非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用中位數(shù)(四分位數(shù))[M(Q1，Q3)]表示，組間比較采用非參數(shù)Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料以例(百分率)表示，組間比較采用χ2檢驗；采用多因素Logistic回歸分析勞力性熱射病發(fā)生的危險因素，篩選變量后進行受試者工作特征(receiver operator characteristic，ROC)曲線分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 熱射病發(fā)生單因素分析 兩組患者的年齡、收縮壓、舒張壓、血小板計數(shù)、部分凝血活酶時間和纖維蛋白原比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與非熱射病組比較，熱射病組患者白細胞計數(shù)、血紅蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和肌酸激酶水平明顯升高，凝血酶原時間和凝血酶時間明顯延長，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 中暑患者熱射病發(fā)生單因素分析[M(Q1,Q3)]

2.2 熱射病發(fā)生多因素分析 多因素Logistics回歸分析顯示，凝血酶時間是熱射病發(fā)生的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

2.3 ROC曲線 凝血酶時間判斷熱射病發(fā)生的ROC曲線下面積為0.69(95%可信區(qū)間0.63～0.76，P<0.001)，當(dāng)凝血酶時間取界值為17.4 s時，診斷熱射病發(fā)生的敏感度和特異度依次為0.61和0.70。見圖1。凝血酶時間>17.4 s的患者，熱射病發(fā)生率為49.0%(50/102)，明顯高于凝血酶時間≤17.4 s患者熱射病的24.4%(42/172)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表2 中暑患者熱射病發(fā)生多因素分析

圖1 ROC 曲線分析

3 討論

本研究納入13個常用生命體征監(jiān)測和實驗室檢查指標(biāo)，通過多因素Logistics回歸分析發(fā)現(xiàn)凝血酶時間是中暑患者發(fā)生熱射病的獨立風(fēng)險因素。根據(jù)凝血酶時間是否超過17.4 s將中暑患者重新分組后發(fā)現(xiàn)，凝血酶時間>17.4 s的患者熱射病發(fā)生率明顯升高，這也證明凝血酶時間有識別中暑患者是否可能發(fā)展為熱射病的臨床價值。

凝血酶時間是臨床上常用的凝血功能監(jiān)測指標(biāo)。凝血酶時間的主要檢測原理是向患者血漿中加入定量的凝血酶后，測定患者血漿中的纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白的時間[13]。凝血酶時間反映凝血共同途徑的凝血因子活性，具體包括凝血因子Ⅹ、凝血酶和纖維蛋白原[14]。當(dāng)患者血漿中纖維蛋白原濃度較低時，加入凝血酶不能形成足夠的纖維蛋白原，可導(dǎo)致凝血酶時間延長。凝血酶時間能判斷患者血漿中是否存在異?？鼓镔|(zhì)，即當(dāng)患者血液中存在肝素污染時，加入的凝血酶會與肝素結(jié)合發(fā)揮抗凝作用，因此，可導(dǎo)致凝血酶時間延長[15]。同理，患者血液中如存在達比加群或阿加曲班等直接凝血酶抑制劑，同樣會導(dǎo)致凝血酶時間延長[16]。

本研究中，入選患者采集血標(biāo)本均在藥物干預(yù)前，故可排除外源性抗凝藥物對凝血酶時間的影響。因此，熱射病患者凝血酶時間延長需考慮存在內(nèi)源性肝素化的可能。肝素本身系人機體內(nèi)的天然抗凝物質(zhì)，可存在于肝、肺、血管和腸等組織器官中[17]。有學(xué)者應(yīng)用血栓彈力圖觀察嚴(yán)重創(chuàng)傷患者的凝血功能，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重創(chuàng)傷患者出現(xiàn)肝素酶對比試驗陽性，證實嚴(yán)重創(chuàng)傷患者存在內(nèi)源性肝素化現(xiàn)象[18]。這些內(nèi)源性肝素化患者同時存在高水平的syndecan-1、血栓調(diào)節(jié)蛋白和白細胞介素6，證實內(nèi)源性肝素化的產(chǎn)生與內(nèi)皮細胞損傷和炎癥活動有關(guān)[19]。中毒導(dǎo)致的嚴(yán)重血管內(nèi)皮損傷也可導(dǎo)致內(nèi)源性肝素化[20]。既往研究表明，熱射病血管內(nèi)皮細胞可因線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)造成損傷，進而誘發(fā)凝血時間延長和血小板減少[21-23]。本研究發(fā)現(xiàn)，熱射病患者可出現(xiàn)凝血酶時間顯著延長，且在排除外抗凝藥物干擾情況下，提示熱射病合并凝血功能障礙患者可能存在內(nèi)源性肝素化現(xiàn)象。但本研究屬于回顧性研究，不能通過血栓彈力圖肝素酶對比試驗直接證明內(nèi)源性肝素化。

綜上所述，凝血酶時間>17.4 s是中暑患者發(fā)生熱射病的獨立危險因素。采用血栓彈力圖肝素酶對比試驗進行前瞻性觀察性試驗明確凝血酶時間延長的具體原因是下一步研究計劃。