劉偉，吳萌，端靚靚，黃小抗，蔡文嬌，王旭

尿酸（uric acid，UA）或尿酸鹽是內(nèi)源性或飲食中的嘌呤核苷酸在體內(nèi)的代謝終產(chǎn)物，血漿中循環(huán)UA 是由黃嘌呤脫氫酶或黃嘌呤氧化酶產(chǎn)生的，尿酸在人體不能進(jìn)一步代謝，必須通過(guò)腎臟或腸道排泄，健康的腎臟消除約70% 的血清尿酸（SUA），大約50%的慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）病人在腎臟替代治療之前已經(jīng)出現(xiàn)高尿酸血癥［1-3］。目前仍然不清楚無(wú)癥狀高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）是否是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，一些流行病學(xué)和觀察性研究表明HUA 與心血管事件、高血壓和糖尿病相關(guān)［4-5］。有研究表明，HUA可預(yù)測(cè)各種腎病中腎臟疾病和CKD 的進(jìn)展，UA 值和體質(zhì)量指數(shù)（BMI）與估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）下降≥50% 或進(jìn)入終末期腎病正相關(guān)［6］。目前，對(duì)于CKD合并無(wú)癥狀HUA 對(duì)心腎的長(zhǎng)期預(yù)后尚缺少大規(guī)模的、長(zhǎng)時(shí)間的研究，本研究的目的在于探討CKD 無(wú)癥狀HUA是否對(duì)心腎的長(zhǎng)期預(yù)后產(chǎn)生影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016 年1—12 月在安慶市立醫(yī)院腎內(nèi)科連續(xù)入院的CKD 1～5期148例病人。研究時(shí)間從病人住院開(kāi)始，觀察到發(fā)生終點(diǎn)事件或到2020 年12 月。其中男76 例（51.4%），女72 例（48.6%），年齡50.2 歲，范圍為18～79 歲。高尿酸定義為男性≥420 μmol/L，女性≥380 μmol/L。高血壓定義為測(cè)量血壓：收縮壓≥140 mm Hg 或舒張壓≥90 mmHg；糖尿病定義為正在接受降糖藥物治療的糖尿??；BMI=體質(zhì)量（kg）/身高（m2）；吸煙與否（既往及現(xiàn)今）；eGFR 使用中國(guó)人腎病飲食調(diào)整（MDRD）方程根據(jù)血肌酐水平及年齡計(jì)算。已用治療藥物，如他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEIs）或血管緊張素受體阻滯劑（ARB）；同時(shí)記錄CKD 的原發(fā)病因。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）CKD5期已透析病人；（2）已有痛風(fēng)發(fā)作病史；（3）已經(jīng)降尿酸治療病人。病人或其近親屬知情同意，簽署知情同意書(shū)。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 觀察指標(biāo)基線資料包括年齡、性別、SUA、BMI、血壓、血糖、血脂、尿蛋白、血白蛋白、肝功能、血肌酐、eGFR、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、引起CKD 的原發(fā)病、吸煙史、用藥史，終點(diǎn)事件定義為：（1）痛風(fēng)發(fā)作；（2）心臟事件（心源性猝死、心肌梗死）；（3）肌酐倍增或進(jìn)入透析。

1.3 研究方法對(duì)病人進(jìn)行規(guī)范治療。并從其住院開(kāi)始，不間斷地觀測(cè)其發(fā)生各類終點(diǎn)事件的時(shí)間。并按入院時(shí)尿酸水平將病人分為正常尿酸組和高尿酸組，分別比較兩組各項(xiàng)指標(biāo)并行對(duì)心腎預(yù)后結(jié)局終點(diǎn)的K-M生存分析及COX影響因素分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料符合正態(tài)分布以±s表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。 非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（下、上四分位數(shù)）表示，即M（P25，P75），組間比較為秩檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。用COX 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型作多因素分析，Kaplan-Meier 方法作生存分析+log-rank檢驗(yàn)，并繪制生存曲線。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征比較與CKD正常尿酸組相比，CKD高尿酸組eGFR、總膽固醇、低密度脂蛋白均較低（P＜0.05），而收縮壓及舒張壓均明顯高于CKD 正常尿酸組（P＜0.05）。年齡、糖尿病史、吸煙史、BMI、用藥史兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 慢性腎臟?。–KD）148例基本特征

CKD 病因中，慢性腎小球腎炎占17.5%，膜性腎病占14.9%，IgA 腎病及糖尿病腎病分別占8.1%，CKD不明病因占23.6%，見(jiàn)表2。

表2 慢性腎臟?。–KD）148例原發(fā)病因分析

CKD3、4、5期高于CKD1、2期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=14.63，P=0.000）。CKD 各期的尿酸分布見(jiàn)表3。

表3 慢性腎臟病（CKD）148例各期尿酸值比較

2.2 高尿酸對(duì)病人痛風(fēng)發(fā)作、發(fā)生心血管事件、肌酐倍增或進(jìn)入ESRD 及的影響 148 例病人均獲得長(zhǎng)期隨訪，觀察時(shí)間46.31～55.70個(gè)月。其中正常尿酸CKD 組3 例（3.70%）發(fā)生痛風(fēng)急性發(fā)作，高尿酸CKD 組4 例（5.97%）發(fā)生痛風(fēng)急性發(fā)作；正常尿酸CKD 組3 例（3.70%）發(fā)生心血管事件，高尿酸CKD組9 例（13.43%）發(fā)生心血管事件；正常尿酸CKD 組12 例（14.82%）出現(xiàn)肌酐倍增或進(jìn)入ESRD，高尿酸CKD 組31 例（46.27%）出現(xiàn)肌酐倍增或進(jìn)入ESRD。分別：①以病人痛風(fēng)發(fā)作作為終點(diǎn)事件，Kaplan-Meier 生存分析+log-rank 檢驗(yàn)顯示：高尿酸CKD 組痛風(fēng)急性發(fā)作與正常尿酸CKD 組病人差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.37，P=0.541）；②以病人出現(xiàn)心血管事件作為終點(diǎn)事件，Kaplan-Meier 生存分析+Logrank檢驗(yàn)顯示：高尿酸CKD 組心血管事件高于正常尿酸CKD組病人（χ2=3.69，P=0.055）；③以病人出現(xiàn)肌酐倍增或進(jìn)入ESRD 作為終點(diǎn)事件，Kaplan-Meier 生存分析+Logrank 檢驗(yàn)顯示：高尿酸CKD 組腎臟預(yù)后明顯差于正常尿酸CKD組病人（χ2=16.62，P=0.000）。

2.3 COX 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸結(jié)果回歸設(shè)計(jì)：建立COX 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，以本研究資料為樣本，以心腎長(zhǎng)期預(yù)后為應(yīng)變量，賦值1=心腎長(zhǎng)期預(yù)后不好（出現(xiàn)2.2節(jié)所述終點(diǎn)事件），0=否，t=出現(xiàn)終點(diǎn)時(shí)間。參考選擇表1 中P＜0.10 的指標(biāo)/因素為自變量。各變量賦值參見(jiàn)表4。

回歸過(guò)程采用逐步后退法，以進(jìn)行自變量的選擇和剔除，設(shè)定α剔除=0.10，α入選=0.05?；貧w結(jié)果表明高UA 可作為評(píng)估CKD 病人預(yù)后的一項(xiàng)獨(dú)立指標(biāo)（P＜0.05）。此外，年齡、糖尿病、eGFR也具有獨(dú)立的預(yù)后評(píng)估意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 COX回歸模型多因素生存分析

3 討論

無(wú)癥狀HUA 是指血清尿酸濃度升高但既沒(méi)有出現(xiàn)尿酸鹽晶體沉積（例如痛風(fēng)或尿酸腎?。┧鶎?dǎo)致的癥狀或體征。與高尿酸血癥相關(guān)的三種主要晶體沉積相關(guān)疾病為痛風(fēng)、尿酸鹽腎病和腎結(jié)石，持續(xù)性無(wú)癥狀高尿酸血癥會(huì)增加發(fā)生尿酸或尿酸結(jié)晶相關(guān)臨床事件的風(fēng)險(xiǎn)，并且各自的風(fēng)險(xiǎn)至少部分與高尿酸血癥的程度和持續(xù)時(shí)間有關(guān)［7-9］。腎臟疾病是高尿酸血癥的重要病因，而高尿酸血癥也是CKD 最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。有研究認(rèn)為，高尿酸可加重腎臟病進(jìn)展及心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生，是導(dǎo)致CKD、心腦血管疾病及代謝性疾病發(fā)生、發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［10］。高尿酸血癥可能有助于腎病進(jìn)展，部分原因是通過(guò)刺激傳入小動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞增殖降低腎灌注［11］。也有研究認(rèn)為，尿酸在腎臟和心血管疾病中沒(méi)有因果關(guān)系，而是一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物，尿酸如果升高，腎病及心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)更高［12］。

本研究選取CKD1～5 期148 例住院病人，并對(duì)心腎終點(diǎn)事件進(jìn)行長(zhǎng)期觀察，觀察時(shí)間46.31～55.70個(gè)月。與CKD 正常尿酸組相比，CKD 高尿酸組eGFR 明顯較低（P＜0.05），而收縮壓及舒張壓均明顯高于CKD正常尿酸組，提示CKD高尿酸組可能更容易腎病進(jìn)展及更高的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。Kaplan-Meier生存分析顯示高尿酸CKD 組痛風(fēng)急性發(fā)作與正常尿酸CKD 組病人差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.37，P=0.541），正常尿酸CKD組3例（3.70%）發(fā)生痛風(fēng)急性發(fā)作，而高尿酸CKD 組4 例（5.97%）發(fā)生痛風(fēng)急性發(fā)作。本研究提示，CKD 病人高尿酸并沒(méi)有增加痛風(fēng)發(fā)生率，CKD 時(shí)由于尿酸排泄減少，故伴隨腎小球?yàn)V過(guò)率的減少，尿酸伴隨肌酐逐漸升高，這可能與高尿酸血癥導(dǎo)致的腎損害發(fā)生機(jī)制不同，因此對(duì)于CKD 伴有無(wú)癥狀HUA 究竟何時(shí)啟動(dòng)降尿酸治療仍有很多爭(zhēng)議［13-14］。

本研究中，正常尿酸CKD 組3 例（3.70%）發(fā)生心血管事件，高尿酸CKD 組9 例（13.43%）發(fā)生心血管事件，高尿酸CKD 組心血管事件高于正常尿酸CKD 組病人（χ2=3.69，P=0.055）。雖然高尿酸CKD組高血壓比正常尿酸CKD 組發(fā)生率高，但兩組糖尿病史、吸煙史、體質(zhì)指數(shù)、用藥史兩組間差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而正常尿酸CKD 組血脂比高尿酸CKD 組更高（P＜0.05），提示兩組可能心血管風(fēng)險(xiǎn)相近，尿酸代謝與血脂、血糖代謝也有密切關(guān)聯(lián)［15］。正常尿酸CKD 組12 例（14.82%）出現(xiàn)肌酐倍增或進(jìn)入ESRD，高尿酸CKD 組31 例（46.27%）出現(xiàn)肌酐倍增或進(jìn)入ESRD，高尿酸CKD 組腎臟預(yù)后明顯差于正常尿酸CKD 組病人（χ2=16.62，P=0.000）。我們的觀察結(jié)果與既往文獻(xiàn)報(bào)道類似［16-19］，CKD 高尿酸組有更多病人肌酐升高或進(jìn)入ESRD，但高尿酸與腎病進(jìn)展是否是因果關(guān)系，因?yàn)橛^察性研究性質(zhì)尚無(wú)定論。CKD 高尿酸組eGFR 更低（P＜0.05），不能排除基礎(chǔ)eGFR 的影響。進(jìn)一步行COX 回歸模型多因素生存分析，結(jié)果表明高UA 可作為評(píng)估CKD 病人預(yù)后的一項(xiàng)獨(dú)立指標(biāo)（P＜0.05）。此外，年齡、糖尿病、eGFR也具有獨(dú)立的預(yù)后意義（P＜0.05）。

本研究提示：（1）CKD 無(wú)癥狀高尿酸與正常尿酸CKD 組比并沒(méi)有增加痛風(fēng)發(fā)生率；（2）CKD 無(wú)癥狀高尿酸組比正常尿酸CKD 組心血管事件發(fā)生率高；（3）CKD 無(wú)癥狀高尿酸組腎臟預(yù)后明顯差于正常尿酸CKD 組。本研究缺陷在于：（1）樣本量小，148例病人尚不能完全反應(yīng)CKD 病人整體情況；（2）選擇偏倚，入選的病人均為同期住院病人，存在一定的選擇性偏倚，且未能對(duì)其他危險(xiǎn)因素進(jìn)行分層匹配，故可能對(duì)研究結(jié)果有一定干擾。