劉偉，吳萌，端靚靚，黃小抗，蔡文嬌，王旭

尿酸（uric acid，UA）或尿酸鹽是內源性或飲食中的嘌呤核苷酸在體內的代謝終產物，血漿中循環(huán)UA 是由黃嘌呤脫氫酶或黃嘌呤氧化酶產生的，尿酸在人體不能進一步代謝，必須通過腎臟或腸道排泄，健康的腎臟消除約70% 的血清尿酸（SUA），大約50%的慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）病人在腎臟替代治療之前已經出現高尿酸血癥［1-3］。目前仍然不清楚無癥狀高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）是否是心血管疾病的獨立危險因素，一些流行病學和觀察性研究表明HUA 與心血管事件、高血壓和糖尿病相關［4-5］。有研究表明，HUA可預測各種腎病中腎臟疾病和CKD 的進展，UA 值和體質量指數（BMI）與估算的腎小球濾過率（eGFR）下降≥50% 或進入終末期腎病正相關［6］。目前，對于CKD合并無癥狀HUA 對心腎的長期預后尚缺少大規(guī)模的、長時間的研究，本研究的目的在于探討CKD 無癥狀HUA是否對心腎的長期預后產生影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016 年1—12 月在安慶市立醫(yī)院腎內科連續(xù)入院的CKD 1～5期148例病人。研究時間從病人住院開始，觀察到發(fā)生終點事件或到2020 年12 月。其中男76 例（51.4%），女72 例（48.6%），年齡50.2 歲，范圍為18～79 歲。高尿酸定義為男性≥420 μmol/L，女性≥380 μmol/L。高血壓定義為測量血壓：收縮壓≥140 mm Hg 或舒張壓≥90 mmHg；糖尿病定義為正在接受降糖藥物治療的糖尿?。籅MI=體質量（kg）/身高（m2）；吸煙與否（既往及現今）；eGFR 使用中國人腎病飲食調整（MDRD）方程根據血肌酐水平及年齡計算。已用治療藥物，如他汀類藥物、血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEIs）或血管緊張素受體阻滯劑（ARB）；同時記錄CKD 的原發(fā)病因。排除標準：（1）CKD5期已透析病人；（2）已有痛風發(fā)作病史；（3）已經降尿酸治療病人。病人或其近親屬知情同意，簽署知情同意書。本研究符合《世界醫(yī)學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 觀察指標基線資料包括年齡、性別、SUA、BMI、血壓、血糖、血脂、尿蛋白、血白蛋白、肝功能、血肌酐、eGFR、C 反應蛋白（CRP）、引起CKD 的原發(fā)病、吸煙史、用藥史，終點事件定義為：（1）痛風發(fā)作；（2）心臟事件（心源性猝死、心肌梗死）；（3）肌酐倍增或進入透析。

1.3 研究方法對病人進行規(guī)范治療。并從其住院開始，不間斷地觀測其發(fā)生各類終點事件的時間。并按入院時尿酸水平將病人分為正常尿酸組和高尿酸組，分別比較兩組各項指標并行對心腎預后結局終點的K-M生存分析及COX影響因素分析。

1.4 統計學方法所有數據均采用SPSS 20.0 統計軟件進行處理，計量資料符合正態(tài)分布以±s表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。 非正態(tài)分布的計量資料用中位數（下、上四分位數）表示，即M（P25，P75），組間比較為秩檢驗。計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。用COX 比例風險回歸模型作多因素分析，Kaplan-Meier 方法作生存分析+log-rank檢驗，并繪制生存曲線。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征比較與CKD正常尿酸組相比，CKD高尿酸組eGFR、總膽固醇、低密度脂蛋白均較低（P＜0.05），而收縮壓及舒張壓均明顯高于CKD 正常尿酸組（P＜0.05）。年齡、糖尿病史、吸煙史、BMI、用藥史兩組間差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 慢性腎臟?。–KD）148例基本特征

CKD 病因中，慢性腎小球腎炎占17.5%，膜性腎病占14.9%，IgA 腎病及糖尿病腎病分別占8.1%，CKD不明病因占23.6%，見表2。

表2 慢性腎臟?。–KD）148例原發(fā)病因分析

CKD3、4、5期高于CKD1、2期，差異有統計學意義（F=14.63，P=0.000）。CKD 各期的尿酸分布見表3。

表3 慢性腎臟?。–KD）148例各期尿酸值比較

2.2 高尿酸對病人痛風發(fā)作、發(fā)生心血管事件、肌酐倍增或進入ESRD 及的影響 148 例病人均獲得長期隨訪，觀察時間46.31～55.70個月。其中正常尿酸CKD 組3 例（3.70%）發(fā)生痛風急性發(fā)作，高尿酸CKD 組4 例（5.97%）發(fā)生痛風急性發(fā)作；正常尿酸CKD 組3 例（3.70%）發(fā)生心血管事件，高尿酸CKD組9 例（13.43%）發(fā)生心血管事件；正常尿酸CKD 組12 例（14.82%）出現肌酐倍增或進入ESRD，高尿酸CKD 組31 例（46.27%）出現肌酐倍增或進入ESRD。分別：①以病人痛風發(fā)作作為終點事件，Kaplan-Meier 生存分析+log-rank 檢驗顯示：高尿酸CKD 組痛風急性發(fā)作與正常尿酸CKD 組病人差異無統計學意義（χ2=0.37，P=0.541）；②以病人出現心血管事件作為終點事件，Kaplan-Meier 生存分析+Logrank檢驗顯示：高尿酸CKD 組心血管事件高于正常尿酸CKD組病人（χ2=3.69，P=0.055）；③以病人出現肌酐倍增或進入ESRD 作為終點事件，Kaplan-Meier 生存分析+Logrank 檢驗顯示：高尿酸CKD 組腎臟預后明顯差于正常尿酸CKD組病人（χ2=16.62，P=0.000）。

2.3 COX 比例風險回歸結果回歸設計：建立COX 比例風險回歸模型，以本研究資料為樣本，以心腎長期預后為應變量，賦值1=心腎長期預后不好（出現2.2節(jié)所述終點事件），0=否，t=出現終點時間。參考選擇表1 中P＜0.10 的指標/因素為自變量。各變量賦值參見表4。

回歸過程采用逐步后退法，以進行自變量的選擇和剔除，設定α剔除=0.10，α入選=0.05。回歸結果表明高UA 可作為評估CKD 病人預后的一項獨立指標（P＜0.05）。此外，年齡、糖尿病、eGFR也具有獨立的預后評估意義（P＜0.05），見表4。

表4 COX回歸模型多因素生存分析

3 討論

無癥狀HUA 是指血清尿酸濃度升高但既沒有出現尿酸鹽晶體沉積（例如痛風或尿酸腎病）所導致的癥狀或體征。與高尿酸血癥相關的三種主要晶體沉積相關疾病為痛風、尿酸鹽腎病和腎結石，持續(xù)性無癥狀高尿酸血癥會增加發(fā)生尿酸或尿酸結晶相關臨床事件的風險，并且各自的風險至少部分與高尿酸血癥的程度和持續(xù)時間有關［7-9］。腎臟疾病是高尿酸血癥的重要病因，而高尿酸血癥也是CKD 最常見的并發(fā)癥之一。有研究認為，高尿酸可加重腎臟病進展及心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生，是導致CKD、心腦血管疾病及代謝性疾病發(fā)生、發(fā)展的獨立危險因素［10］。高尿酸血癥可能有助于腎病進展，部分原因是通過刺激傳入小動脈血管平滑肌細胞增殖降低腎灌注［11］。也有研究認為，尿酸在腎臟和心血管疾病中沒有因果關系，而是一個風險標志物，尿酸如果升高，腎病及心血管疾病風險會更高［12］。

本研究選取CKD1～5 期148 例住院病人，并對心腎終點事件進行長期觀察，觀察時間46.31～55.70個月。與CKD 正常尿酸組相比，CKD 高尿酸組eGFR 明顯較低（P＜0.05），而收縮壓及舒張壓均明顯高于CKD正常尿酸組，提示CKD高尿酸組可能更容易腎病進展及更高的心血管疾病風險。Kaplan-Meier生存分析顯示高尿酸CKD 組痛風急性發(fā)作與正常尿酸CKD 組病人差異無統計學意義（χ2=0.37，P=0.541），正常尿酸CKD組3例（3.70%）發(fā)生痛風急性發(fā)作，而高尿酸CKD 組4 例（5.97%）發(fā)生痛風急性發(fā)作。本研究提示，CKD 病人高尿酸并沒有增加痛風發(fā)生率，CKD 時由于尿酸排泄減少，故伴隨腎小球濾過率的減少，尿酸伴隨肌酐逐漸升高，這可能與高尿酸血癥導致的腎損害發(fā)生機制不同，因此對于CKD 伴有無癥狀HUA 究竟何時啟動降尿酸治療仍有很多爭議［13-14］。

本研究中，正常尿酸CKD 組3 例（3.70%）發(fā)生心血管事件，高尿酸CKD 組9 例（13.43%）發(fā)生心血管事件，高尿酸CKD 組心血管事件高于正常尿酸CKD 組病人（χ2=3.69，P=0.055）。雖然高尿酸CKD組高血壓比正常尿酸CKD 組發(fā)生率高，但兩組糖尿病史、吸煙史、體質指數、用藥史兩組間差別無統計學意義（P＞0.05），而正常尿酸CKD 組血脂比高尿酸CKD 組更高（P＜0.05），提示兩組可能心血管風險相近，尿酸代謝與血脂、血糖代謝也有密切關聯［15］。正常尿酸CKD 組12 例（14.82%）出現肌酐倍增或進入ESRD，高尿酸CKD 組31 例（46.27%）出現肌酐倍增或進入ESRD，高尿酸CKD 組腎臟預后明顯差于正常尿酸CKD 組病人（χ2=16.62，P=0.000）。我們的觀察結果與既往文獻報道類似［16-19］，CKD 高尿酸組有更多病人肌酐升高或進入ESRD，但高尿酸與腎病進展是否是因果關系，因為觀察性研究性質尚無定論。CKD 高尿酸組eGFR 更低（P＜0.05），不能排除基礎eGFR 的影響。進一步行COX 回歸模型多因素生存分析，結果表明高UA 可作為評估CKD 病人預后的一項獨立指標（P＜0.05）。此外，年齡、糖尿病、eGFR也具有獨立的預后意義（P＜0.05）。

本研究提示：（1）CKD 無癥狀高尿酸與正常尿酸CKD 組比并沒有增加痛風發(fā)生率；（2）CKD 無癥狀高尿酸組比正常尿酸CKD 組心血管事件發(fā)生率高；（3）CKD 無癥狀高尿酸組腎臟預后明顯差于正常尿酸CKD 組。本研究缺陷在于：（1）樣本量小，148例病人尚不能完全反應CKD 病人整體情況；（2）選擇偏倚，入選的病人均為同期住院病人，存在一定的選擇性偏倚，且未能對其他危險因素進行分層匹配，故可能對研究結果有一定干擾。