劉偉,吳萌,端靚靚,黃小抗,蔡文嬌,王旭
尿酸(uric acid,UA)或尿酸鹽是內源性或飲食中的嘌呤核苷酸在體內的代謝終產物,血漿中循環(huán)UA 是由黃嘌呤脫氫酶或黃嘌呤氧化酶產生的,尿酸在人體不能進一步代謝,必須通過腎臟或腸道排泄,健康的腎臟消除約70% 的血清尿酸(SUA),大約50%的慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)病人在腎臟替代治療之前已經出現高尿酸血癥[1-3]。目前仍然不清楚無癥狀高尿酸血癥(hyperuricemia,HUA)是否是心血管疾病的獨立危險因素,一些流行病學和觀察性研究表明HUA 與心血管事件、高血壓和糖尿病相關[4-5]。有研究表明,HUA可預測各種腎病中腎臟疾病和CKD 的進展,UA 值和體質量指數(BMI)與估算的腎小球濾過率(eGFR)下降≥50% 或進入終末期腎病正相關[6]。目前,對于CKD合并無癥狀HUA 對心腎的長期預后尚缺少大規(guī)模的、長時間的研究,本研究的目的在于探討CKD 無癥狀HUA是否對心腎的長期預后產生影響。
1.1 一般資料選取2016 年1—12 月在安慶市立醫(yī)院腎內科連續(xù)入院的CKD 1~5期148例病人。研究時間從病人住院開始,觀察到發(fā)生終點事件或到2020 年12 月。其中男76 例(51.4%),女72 例(48.6%),年齡50.2 歲,范圍為18~79 歲。高尿酸定義為男性≥420 μmol/L,女性≥380 μmol/L。高血壓定義為測量血壓:收縮壓≥140 mm Hg 或舒張壓≥90 mmHg;糖尿病定義為正在接受降糖藥物治療的糖尿?。籅MI=體質量(kg)/身高(m2);吸煙與否(既往及現今);eGFR 使用中國人腎病飲食調整(MDRD)方程根據血肌酐水平及年齡計算。已用治療藥物,如他汀類藥物、血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEIs)或血管緊張素受體阻滯劑(ARB);同時記錄CKD 的原發(fā)病因。排除標準:(1)CKD5期已透析病人;(2)已有痛風發(fā)作病史;(3)已經降尿酸治療病人。病人或其近親屬知情同意,簽署知情同意書。本研究符合《世界醫(yī)學協會赫爾辛基宣言》相關要求。
1.2 觀察指標基線資料包括年齡、性別、SUA、BMI、血壓、血糖、血脂、尿蛋白、血白蛋白、肝功能、血肌酐、eGFR、C 反應蛋白(CRP)、引起CKD 的原發(fā)病、吸煙史、用藥史,終點事件定義為:(1)痛風發(fā)作;(2)心臟事件(心源性猝死、心肌梗死);(3)肌酐倍增或進入透析。
1.3 研究方法對病人進行規(guī)范治療。并從其住院開始,不間斷地觀測其發(fā)生各類終點事件的時間。并按入院時尿酸水平將病人分為正常尿酸組和高尿酸組,分別比較兩組各項指標并行對心腎預后結局終點的K-M生存分析及COX影響因素分析。
1.4 統計學方法所有數據均采用SPSS 20.0 統計軟件進行處理,計量資料符合正態(tài)分布以±s表示,組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。 非正態(tài)分布的計量資料用中位數(下、上四分位數)表示,即M(P25,P75),組間比較為秩檢驗。計數資料以例(%)表示,組間比較采用χ2檢驗。用COX 比例風險回歸模型作多因素分析,Kaplan-Meier 方法作生存分析+log-rank檢驗,并繪制生存曲線。P<0.05為差異有統計學意義。
2.1 臨床特征比較與CKD正常尿酸組相比,CKD高尿酸組eGFR、總膽固醇、低密度脂蛋白均較低(P<0.05),而收縮壓及舒張壓均明顯高于CKD 正常尿酸組(P<0.05)。年齡、糖尿病史、吸煙史、BMI、用藥史兩組間差異無統計學意義(P>0.05),見表1。
表1 慢性腎臟?。–KD)148例基本特征
CKD 病因中,慢性腎小球腎炎占17.5%,膜性腎病占14.9%,IgA 腎病及糖尿病腎病分別占8.1%,CKD不明病因占23.6%,見表2。
表2 慢性腎臟?。–KD)148例原發(fā)病因分析
CKD3、4、5期高于CKD1、2期,差異有統計學意義(F=14.63,P=0.000)。CKD 各期的尿酸分布見表3。
表3 慢性腎臟?。–KD)148例各期尿酸值比較
2.2 高尿酸對病人痛風發(fā)作、發(fā)生心血管事件、肌酐倍增或進入ESRD 及的影響 148 例病人均獲得長期隨訪,觀察時間46.31~55.70個月。其中正常尿酸CKD 組3 例(3.70%)發(fā)生痛風急性發(fā)作,高尿酸CKD 組4 例(5.97%)發(fā)生痛風急性發(fā)作;正常尿酸CKD 組3 例(3.70%)發(fā)生心血管事件,高尿酸CKD組9 例(13.43%)發(fā)生心血管事件;正常尿酸CKD 組12 例(14.82%)出現肌酐倍增或進入ESRD,高尿酸CKD 組31 例(46.27%)出現肌酐倍增或進入ESRD。分別:①以病人痛風發(fā)作作為終點事件,Kaplan-Meier 生存分析+log-rank 檢驗顯示:高尿酸CKD 組痛風急性發(fā)作與正常尿酸CKD 組病人差異無統計學意義(χ2=0.37,P=0.541);②以病人出現心血管事件作為終點事件,Kaplan-Meier 生存分析+Logrank檢驗顯示:高尿酸CKD 組心血管事件高于正常尿酸CKD組病人(χ2=3.69,P=0.055);③以病人出現肌酐倍增或進入ESRD 作為終點事件,Kaplan-Meier 生存分析+Logrank 檢驗顯示:高尿酸CKD 組腎臟預后明顯差于正常尿酸CKD組病人(χ2=16.62,P=0.000)。
2.3 COX 比例風險回歸結果回歸設計:建立COX 比例風險回歸模型,以本研究資料為樣本,以心腎長期預后為應變量,賦值1=心腎長期預后不好(出現2.2節(jié)所述終點事件),0=否,t=出現終點時間。參考選擇表1 中P<0.10 的指標/因素為自變量。各變量賦值參見表4。
回歸過程采用逐步后退法,以進行自變量的選擇和剔除,設定α剔除=0.10,α入選=0.05。回歸結果表明高UA 可作為評估CKD 病人預后的一項獨立指標(P<0.05)。此外,年齡、糖尿病、eGFR也具有獨立的預后評估意義(P<0.05),見表4。
表4 COX回歸模型多因素生存分析
無癥狀HUA 是指血清尿酸濃度升高但既沒有出現尿酸鹽晶體沉積(例如痛風或尿酸腎病)所導致的癥狀或體征。與高尿酸血癥相關的三種主要晶體沉積相關疾病為痛風、尿酸鹽腎病和腎結石,持續(xù)性無癥狀高尿酸血癥會增加發(fā)生尿酸或尿酸結晶相關臨床事件的風險,并且各自的風險至少部分與高尿酸血癥的程度和持續(xù)時間有關[7-9]。腎臟疾病是高尿酸血癥的重要病因,而高尿酸血癥也是CKD 最常見的并發(fā)癥之一。有研究認為,高尿酸可加重腎臟病進展及心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生,是導致CKD、心腦血管疾病及代謝性疾病發(fā)生、發(fā)展的獨立危險因素[10]。高尿酸血癥可能有助于腎病進展,部分原因是通過刺激傳入小動脈血管平滑肌細胞增殖降低腎灌注[11]。也有研究認為,尿酸在腎臟和心血管疾病中沒有因果關系,而是一個風險標志物,尿酸如果升高,腎病及心血管疾病風險會更高[12]。
本研究選取CKD1~5 期148 例住院病人,并對心腎終點事件進行長期觀察,觀察時間46.31~55.70個月。與CKD 正常尿酸組相比,CKD 高尿酸組eGFR 明顯較低(P<0.05),而收縮壓及舒張壓均明顯高于CKD正常尿酸組,提示CKD高尿酸組可能更容易腎病進展及更高的心血管疾病風險。Kaplan-Meier生存分析顯示高尿酸CKD 組痛風急性發(fā)作與正常尿酸CKD 組病人差異無統計學意義(χ2=0.37,P=0.541),正常尿酸CKD組3例(3.70%)發(fā)生痛風急性發(fā)作,而高尿酸CKD 組4 例(5.97%)發(fā)生痛風急性發(fā)作。本研究提示,CKD 病人高尿酸并沒有增加痛風發(fā)生率,CKD 時由于尿酸排泄減少,故伴隨腎小球濾過率的減少,尿酸伴隨肌酐逐漸升高,這可能與高尿酸血癥導致的腎損害發(fā)生機制不同,因此對于CKD 伴有無癥狀HUA 究竟何時啟動降尿酸治療仍有很多爭議[13-14]。
本研究中,正常尿酸CKD 組3 例(3.70%)發(fā)生心血管事件,高尿酸CKD 組9 例(13.43%)發(fā)生心血管事件,高尿酸CKD 組心血管事件高于正常尿酸CKD 組病人(χ2=3.69,P=0.055)。雖然高尿酸CKD組高血壓比正常尿酸CKD 組發(fā)生率高,但兩組糖尿病史、吸煙史、體質指數、用藥史兩組間差別無統計學意義(P>0.05),而正常尿酸CKD 組血脂比高尿酸CKD 組更高(P<0.05),提示兩組可能心血管風險相近,尿酸代謝與血脂、血糖代謝也有密切關聯[15]。正常尿酸CKD 組12 例(14.82%)出現肌酐倍增或進入ESRD,高尿酸CKD 組31 例(46.27%)出現肌酐倍增或進入ESRD,高尿酸CKD 組腎臟預后明顯差于正常尿酸CKD 組病人(χ2=16.62,P=0.000)。我們的觀察結果與既往文獻報道類似[16-19],CKD 高尿酸組有更多病人肌酐升高或進入ESRD,但高尿酸與腎病進展是否是因果關系,因為觀察性研究性質尚無定論。CKD 高尿酸組eGFR 更低(P<0.05),不能排除基礎eGFR 的影響。進一步行COX 回歸模型多因素生存分析,結果表明高UA 可作為評估CKD 病人預后的一項獨立指標(P<0.05)。此外,年齡、糖尿病、eGFR也具有獨立的預后意義(P<0.05)。
本研究提示:(1)CKD 無癥狀高尿酸與正常尿酸CKD 組比并沒有增加痛風發(fā)生率;(2)CKD 無癥狀高尿酸組比正常尿酸CKD 組心血管事件發(fā)生率高;(3)CKD 無癥狀高尿酸組腎臟預后明顯差于正常尿酸CKD 組。本研究缺陷在于:(1)樣本量小,148例病人尚不能完全反應CKD 病人整體情況;(2)選擇偏倚,入選的病人均為同期住院病人,存在一定的選擇性偏倚,且未能對其他危險因素進行分層匹配,故可能對研究結果有一定干擾。