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        Slit分泌蛋白家族2/Slit分泌蛋白家族特異性受體1在骨髓增生異常綜合征中的表達(dá)及意義

        2022-04-29 08:00:50趙文鳳劉瓊李振宇孫海英
        安徽醫(yī)藥 2022年5期
        關(guān)鍵詞:中位骨髓分組

        趙文鳳,劉瓊,李振宇,孫海英

        骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome,MDS)是造血干細(xì)胞的克隆性骨髓增生性疾病,高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia,AML)轉(zhuǎn)化[1]。研究表明,表觀遺傳學(xué)改變,尤其是DNA 甲基化的異常是導(dǎo)致MDS 疾病發(fā)生和發(fā)展的重要因素之一[2]。有研究提出,Robo 突變被定義為獨(dú)立的預(yù)后因素,并且Robo1 改變作為MDS 進(jìn)展的驅(qū)動(dòng)因素[3]。Robo1-Robo4是跨膜受體家族,可作為神經(jīng)系統(tǒng)的引導(dǎo)分子。Slit 家族是與這些受體結(jié)合的分泌糖蛋白[4]。Robo1 在正常骨髓造血細(xì)胞中高表達(dá)[5],Slit2 在細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞膜、細(xì)胞核中的表達(dá)依次升高[6]。Slit/Robo 信號(hào)通路最初在神經(jīng)系統(tǒng)中被發(fā)現(xiàn),其主要功能為介導(dǎo)中樞神經(jīng)投射通路、軸突的導(dǎo)向及神經(jīng)細(xì)胞的遷移。Slit2/Robo1信號(hào)傳導(dǎo)途徑通過(guò)影響腫瘤血管生成、腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移等多種途徑,既可發(fā)揮促癌作用,又可發(fā)揮抑癌作用[3]。近年來(lái),Slit2/Robo1 信號(hào)途徑已被證實(shí)與實(shí)體癌的進(jìn)展有關(guān),但其在血液學(xué)惡性腫瘤中的作用仍不明確。本研究通過(guò)分析Slit2/Robo1 在MDS 病人中的表達(dá),探究其在MDS 的發(fā)病機(jī)制及預(yù)后中的作用。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料以2017 年8 月至2019 年6 月就診于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液科的51 例初診MDS病人為研究對(duì)象,收集入院時(shí)骨髓標(biāo)本(其中再入院時(shí)為同一人的47 例),47 例中治療有效29 例,治療無(wú)效18 例。診斷、分期及療效評(píng)價(jià)均符合文獻(xiàn)[7]標(biāo)準(zhǔn)。初診51例病人中男32例、女19例,中位年齡70(29~85)歲;根據(jù)WHO(2016)MDS 修訂分型,MDS-SLD 9 例,MDS-MLD 10 例,MDS-RA 10 例,MDS-EB 14 例(EB-1 5 例,EB-2 9 例),MDS-U 8 例,對(duì)照組為10 例健康人。根據(jù)IPSS-R 評(píng)分,低危15例,中危9例,高危17例,極高危10例。病人對(duì)研究方案簽署知情同意書(shū)。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

        1.2 標(biāo)本收集收集納入研究對(duì)象及對(duì)照組入院首次髂后上棘骨髓8 mL,采用Ficoll 密度梯度離心法分離骨髓單個(gè)核細(xì)胞(bone marrow mononuclear cells,BMMNC),-80 ℃冰箱凍存?zhèn)溆谩?/p>

        1.3 試劑與儀器 RIPA 裂解液(上海碧云天生物技術(shù)有限公司產(chǎn)品),SDS-PAGE 凝膠快速配膠試劑盒、BCA 蛋白測(cè)定試劑盒、ECL 試劑盒(上海碧云天

        生物技術(shù)有限公司產(chǎn)品),β-action、抗Robo1 兔抗人單克隆抗體,抗Slit2 兔抗人單克隆抗體(美國(guó)proteintech 公司產(chǎn)品),TRIzol(美國(guó)ThermoFisher 公司產(chǎn)品),RT-PCR 試劑盒及SYBR Green qPCR 試劑盒(均為美國(guó)MCE 公司產(chǎn)品),qRT-PCR 儀為德國(guó)Roche 公司LightCycler480 型,NanoDrop-2000 儀(美國(guó)THermo公司產(chǎn)品)。

        1.4 引物設(shè)計(jì) Slit2、Robo1、β-action 引物由金唯智生物科技有限公司合成。Slit2 正向引物:5’-GGTGACGGATCCCATATCGCGGTAGAACTC-3’,反向引物:5’-GGACACCTCGAGCGTACAGCCGCACTTCAC-3’;Robo1 正向引物:5’-CCTACACAGATGATCTTCC-3’,反向引物:5’-CAGAGGAGCCTGCAGCTCAGCTTTCAGTTTCCTC-3’,β-action 正向引物:5’-CGTGGACATCCGCAAAGA-3’,反向引物:5’-GAAGGTGGACAGCGAGGC-3’。

        1.5 實(shí)時(shí)熒光定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(qRTPCR)檢測(cè) Robo1/Slit2mRNA 在 MDS 病人BMMNC 中相對(duì)表達(dá)量采用TRIzol 試劑抽取總的RNA,NanoDrop-2000 儀測(cè)RNA 濃度。采用RTPCR 試劑盒逆轉(zhuǎn)錄合成cDNA。反應(yīng)體系為20μL:cNDA 2 μL,Mix10 μL,引物0.8 μL,滅菌用水7.2μL。反應(yīng)條件:95 ℃2 min 預(yù)變性,95 ℃10s、60 ℃20s、72 ℃20s,40 個(gè)循環(huán)。mRNA 相對(duì)表達(dá)量用2-ΔΔCt表示,以β肌動(dòng)蛋白(β-actin)表達(dá)水平作為內(nèi)部參照,分析各組Slit2、Robo1基因表達(dá)水平。

        1.6 蛋白質(zhì)印跡法(Western blotting)檢測(cè)MDS病人BMMNC 中Slit2/Robo1 蛋白表達(dá)水平從

        -80 ℃超低溫冰箱里取出骨髓單個(gè)核細(xì)胞,在冰浴條件下裂解細(xì)胞、提取總蛋白。使用Nanodrop 2000c測(cè)定蛋白濃度,-20 ℃下保存。取等量蛋白加入等體積上樣緩沖液,經(jīng)SDS-PAGE 凝膠電泳后,用水浴式電轉(zhuǎn)儀轉(zhuǎn)至硝酸纖維素膜上。5%BSA 室溫封閉2 h,加一抗稀釋液(Slit2 為1∶1 000,Robo1 為1∶600)4 ℃孵育過(guò)夜。TBST 漂洗10 min×3 次,加入山羊抗兔HRP 標(biāo)記二抗,室溫反應(yīng)1 h,TBST 漂洗10 min×3次,ECL顯影劑顯色,曝光顯像。

        1.7 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) MDS 的療效標(biāo)準(zhǔn)參考2006 年IWG 修訂分為完全緩解、部分緩解、骨髓完全緩解、疾病穩(wěn)定、血液學(xué)改善、治療失敗、疾病進(jìn)展。治療失敗、疾病進(jìn)展納入治療無(wú)效組,其余納入治療有效組。

        1.8 隨訪隨訪截止日期為2020 年12 月30 日,中位隨訪時(shí)間為18(7~40)個(gè)月,無(wú)失訪病人。生存指標(biāo):總體生存(OS)時(shí)間為自確診之日至死亡或末次隨訪時(shí)間。無(wú)進(jìn)展生存(PFS)時(shí)間為自確診之日至疾病發(fā)生進(jìn)展或死亡的時(shí)間。

        1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 23.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。將Slit2、Robo1 基因mRNA 相對(duì)表達(dá)量乘以1 000 后取以10 為底的對(duì)數(shù)(lg),處理后的數(shù)據(jù)用±s表示。計(jì)量資料符合正態(tài)分布,治療前正常與初治比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),正常與不同IPSS-R 分組比較采用單因素方差分析,同一病人治療前后采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn),多組之間均值比較采用單因素方差分析LSD 法,計(jì)數(shù)資料采用秩和檢驗(yàn),相關(guān)分析采用Pearson 相關(guān)檢驗(yàn)或Spearman 相關(guān)性檢驗(yàn)分析。Kaplan-Meier 法繪制生存曲線,log-rank 檢驗(yàn)用于估計(jì)單個(gè)危險(xiǎn)因素的生存差異,預(yù)后多因素分析采用Cox回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 MDS 病人BMMNC 中Slit2、Robo1 基因表達(dá)水平 qRT-PCR結(jié)果顯示,Robo1mRNA在初診病人高表達(dá),Slit2mRNA 在初診病人低表達(dá),均與治療療效相關(guān)(P<0.05)。初診組Robo1mRNA 表達(dá)量明顯高于正常對(duì)照組[(2.595±0.395)比(1.422±0.485)],其中IPSS-R>3 組Robo1mRNA 高于IPSS-R≤3 組[(2.744±0.284)比(2.271±0.370)];Slit2mRNA 表達(dá)量低于正常對(duì)照組[(2.453±0.185)比(2.729±0.136)],其中IPSS-R>3 組Slit2mRNA 表達(dá)低于IPSS-R≤3 組[(1.409±0.343)比(2.406±0.187)](P<0.05)。治療有效組中Robo1mRNA 表達(dá)量較治療前明顯下降[(0.911±0.153)比(2.828±0.243)],Slit2mRNA 表達(dá)量較治療前升高[(1.819±0.116)比(1.274±0.279)](P<0.05)。無(wú)效組Robo1mRNA 表達(dá)量明顯高于治療前[(3.553±0.395)比(2.116±0.137)],Slit2mRNA 表達(dá)量明顯低于治療前[(1.429±0.390)比(2.453±0.185)],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

        2.2 MDS 病人BMMNC 中Slit2、Robo1 蛋白表達(dá)水平 Western blotting 結(jié)果顯示,Robo1蛋白在初診病人高表達(dá),Slit2 蛋白在初診病人低表達(dá),均與治療療效相關(guān)(P<0.05)。初診組Robo1 蛋白表達(dá)量明顯高于正常對(duì)照組[(2.595±0.395)比(1.422±0.485)],其中,IPSS-R>3 組Robo1 蛋白表達(dá)水平高于IPSS-R≤3 組[(1.563±0.113)比(1.002±0.056)];Slit2 蛋白表達(dá)量低于正常對(duì)照組[(2.453±0.185)比(2.729±0.136)](P<0.05),其中,IPSS-R>3組Slit2蛋白表達(dá)水平低于IPSS-R≤3 組[(1.593±0.339)比(1.921±0.558)]。治療有效組中Robo1 蛋白表達(dá)量較治療前明顯下降[(0.911±0.153)比(2.828±0.243)],Slit2 蛋白表達(dá)量較治療前升高[(1.819±0.116)比(1.274±0.279)](P<0.05)。無(wú)效組Robo1蛋白表達(dá)量明顯高于治療前[(3.553±0.395)比(2.116±0.137)],Slit2 蛋白表達(dá)量明顯低于治療前[(1.429±0.390)比(2.453±0.185)],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),如圖1,2。

        圖1 不同分組的MDS病人骨髓單個(gè)核細(xì)胞中Slit2蛋白表達(dá)量

        圖2 不同分組的MDS病人骨髓單個(gè)核細(xì)胞中Robo1蛋白表達(dá)量

        2.3 MDS 病人Robo1、Slit2 基因mRNA 表達(dá)水平與臨床特征的相關(guān)性分析經(jīng)過(guò)檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn),Robo1mRNA、Slit2mRNA、年齡、血紅蛋白、平均紅細(xì)胞體積、葉酸、血清白蛋白均為正態(tài)分布的數(shù)據(jù),不同組間mRNA 表達(dá)量比較及相關(guān)性分析顯示,Robo1 mRNA 表達(dá)水平與IPSS-R 分組、骨髓原始細(xì)胞數(shù)、年齡呈正相關(guān),Slit2 mRNA 表達(dá)水平與IPSS-R 分組、骨髓原始細(xì)胞數(shù)、年齡呈負(fù)相關(guān)(表1,2)。

        表1 不同臨床特征組間mRNA相對(duì)表達(dá)量比較/±s

        表1 不同臨床特征組間mRNA相對(duì)表達(dá)量比較/±s

        臨床特征WHO分型SLD MLD RA EB U染色體核型簡(jiǎn)單復(fù)雜性別男女例數(shù)9 10 10 14 8 27 24 32 19 Robo1mRNA相對(duì)表達(dá)量2.51±0.43 2.52±0.49 2.17±0.00 2.71±0.32 2.47±0.51 2.55±0.44 2.64±0.35 2.57±0.43 2.64±0.35 t值0.829 0.625 0.498 P值0.519 0.537 0.622 Slit2mRNA相對(duì)表達(dá)量2.40±0.29 1.89±0.78 2.12±0.00 1.44±0.38 2.13±0.27 1.88±0.61 1.62±0.50 1.84±0.56 1.65±0.58 t值2.23 1.27 0.89 P值0.093 0.216 0.379

        2.4 生存分析 51 例初診MDS 病人的中位PFS 時(shí)間為10(95%CI:7~13)個(gè)月,中位OS 時(shí)間為18(95%CI:15~23)個(gè)月。以對(duì)照組Slit2、Robo1 mRNA表達(dá)水平為基線,分別將Slit2、Robo1 mRNA 的表達(dá)量分為高表達(dá)組和低表達(dá)組。Slit2 低表達(dá)組與高表達(dá)組的中位PFS時(shí)間分別為15(95%CI:5.4~24.5)和17(95%CI:4.7~7.7)個(gè)月(χ2=3.93,P=0.047),中位OS 時(shí)間分別為16(95%CI:10.2~21.7)和38(95%CI:26.5~49.4)個(gè)月(χ2=21.29,P<0.001)。Robo1 低表達(dá)組與高表達(dá)組的中位PFS 時(shí)間分別為19(95%CI:11.5~21.4)和15(95%CI:6.5~23.4)個(gè)月(χ2=4.21,P=0.040),中位OS時(shí)間分別為34(95%CI:27.1~40.9)和16(95%CI:3.1~9.8)個(gè)月(χ2=10.76,P<0.001)。Log-rank 檢驗(yàn)結(jié)果顯示,Robo1 高表達(dá)組(χ2=4.17,P=0.041)、Slit2 低表達(dá)(χ2=4.34,P=0.038)、IPSS-R 高危(χ2=4.48,P=0.034)、復(fù)雜染色體核型(χ2=8.62,P=0.003)與初診MDS 病人預(yù)后不良顯著相關(guān)。進(jìn)一步將上述變量納入Cox多因素回歸分析發(fā)現(xiàn),復(fù)雜染色體核型是獨(dú)立于其他臨床指標(biāo)的預(yù)后危險(xiǎn)因素(95%CI:0.050~0.751)(P=0.006)。

        表2 MDS病人Robo1、Slit2基因mRNA表達(dá)水平與臨床特征的相關(guān)性分析

        3 討論

        多達(dá)30%的MDS 病人可發(fā)展為急性髓系白血?。ˋML),也是MDS 病人病死率高的原因[8]。表觀遺傳修飾在調(diào)節(jié)造血功能的自我更新和分化中起著關(guān)鍵作用,成為MDS 和AML 的主要致癌原因[9]。研究表明,DNA 甲基化在MDS 中起重要作用[10]。Robo1 受體結(jié)合Slit2 蛋白,并在軸突導(dǎo)向的發(fā)展中起關(guān)鍵作用,且Slit2/Robo1 信號(hào)的激活明顯促進(jìn)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞G0、G1 期的周期阻滯,并抑制若干實(shí)體癌細(xì)胞的增殖和遷移,同時(shí)Slit2/Robo1 信號(hào)通路也可通過(guò)Robo4與未知配體的相互作用促進(jìn)腫瘤血管生成[3]。Slit 是一組相對(duì)分子質(zhì)量為170 000~190 000的細(xì)胞外分泌蛋白,其結(jié)構(gòu)域組成包括N 端短的信號(hào)肽、4 個(gè)連續(xù)的富含亮氨酸的重復(fù)序列、9個(gè)表皮生長(zhǎng)因子樣功能區(qū),1 個(gè)ALPS 區(qū)域和1 個(gè)C端富含半胱氨酸的區(qū)域[6]。其受體Robo 是一類保守的跨膜受體蛋白,包括5 個(gè)免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域,3個(gè)纖連蛋白結(jié)構(gòu)域和1 個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域[11]。Slit 的第二個(gè)LRR 結(jié)構(gòu)域(D2)和Robo 的前兩個(gè)N 末端Ig 結(jié)構(gòu)域結(jié)合發(fā)揮作用,激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,以介導(dǎo)對(duì)細(xì)胞的生物學(xué)作用。鈣黏蛋白(α-catenin)是介導(dǎo)細(xì)胞間相互作用的一種重要的細(xì)胞黏附分子,這些鈣黏蛋白與適配器蛋白之間的干擾會(huì)降低細(xì)胞與細(xì)胞的黏附,故該蛋白的下調(diào)會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。Slit2/Robo1 信號(hào)通路上調(diào),通過(guò)泛素連接酶誘導(dǎo)蛋白酶體中鈣黏蛋白復(fù)合物降解,從而影響MDS 腫瘤細(xì)胞遷移[4]。同時(shí)Slit2 與Robo1 異源二聚體的相互作用也增強(qiáng)了血管的完整性[12]。有研究證實(shí)在MDS 中,基因拷貝數(shù)(CN)丟失或LOH 突變或基因表達(dá)缺陷引起的蛋白質(zhì)編碼異常會(huì)導(dǎo)致Robo 功能受損。這種基因失活模式類似于“兩次打擊”理論,其中通過(guò)雙等位基因突變(純合子,約100%)使腫瘤抑制基因失活。但是,單等位基因突變(雜合子,約50%)在白血病或MDS中更為常見(jiàn)[3]。

        Slit、Robo 基因突變導(dǎo)致Slit/Robo 信號(hào)通路受阻,通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤的血管生成、細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移進(jìn)而抑制或促進(jìn)腫瘤發(fā)生[13]。研究發(fā)現(xiàn),Robo1 在白血病細(xì)胞中普遍表達(dá)[14],且Slit2 甲基化可發(fā)生在白血病細(xì)胞及套細(xì)胞淋巴瘤中[15],但在MDS 中關(guān)于Robo1 的研究并不多見(jiàn)。本研究探討了Robo1 及Slit2在MDS 病人骨髓單個(gè)核細(xì)胞中的表達(dá)情況,結(jié)果顯示,與正常對(duì)照組病人相比,Robo1在MDS病人骨髓細(xì)胞中高表達(dá)量,Slit2在MDS病人骨髓細(xì)胞中低表達(dá)量。支持了既往文獻(xiàn)報(bào)道的Robo1在白血病細(xì)胞中高表達(dá),Slit2 低表達(dá)[14]。為了分析Slit2/Robo1 與MDS 病情進(jìn)展關(guān)系,本研究分析了初診MDS 不同IPSS-R 分組Slit2/Robo1 表達(dá)情況,隨著病情進(jìn)展,Robo1mRNA 的表達(dá)量越高(r=0.36),其中IPSS-R>3病人Robo1 的表達(dá)量較正常對(duì)照組及IPSS-R≤3 組明顯升高(P<0.05);而Slit2mRNA 的相對(duì)表達(dá)量有相反趨勢(shì),其中IPSS-R>3 病人Slit2 的表達(dá)量低于IPSS-R≤3 組及正常對(duì)照組(P<0.05)。文獻(xiàn)報(bào)道,IPSS-R 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)MDS 病人進(jìn)行預(yù)后分組,得出各組危險(xiǎn)度越高,染色體異常發(fā)生率越高,生存期越短,向白血病轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)越大[16]。本研究中Slit2/Robo1 表達(dá)水平與IRSS-R 評(píng)分相關(guān),提示,Slit2/Robo1 對(duì)MDS 病人預(yù)后可能存在一定意義。 進(jìn)一步分析Slit2/Robo1與療效關(guān)系,結(jié)果顯示,中高危病人治療后,有效組Robo1 表達(dá)量降低,無(wú)效組升高,Slit2 表達(dá)量則相反,有效組較治療前升高,無(wú)效組較治療前降低(P<0.05)。進(jìn)一步行生存分析,根據(jù)對(duì)照組Robo1、Slit2 mRNA 的表達(dá)水平,將MDS病人的Robo1、Slit2 mRNA 表達(dá)情況分別分為高表達(dá)組和低表達(dá)組。利用Log-rank 檢測(cè),納入常見(jiàn)預(yù)后指標(biāo)及Robo1、Slit2 mRNA 表達(dá)分組。結(jié)果顯示,Robo1 高表達(dá)、Slit2 低表達(dá)、IPSS-R 高危、復(fù)雜染色體核型與初診MDS 病人預(yù)后不良顯著相關(guān)。MDS 病人Robo1 高表達(dá)、Slit2 低表達(dá)是影響病人PFS 和OS的不良預(yù)后因素。由此推斷,Slit2/Robo1 信號(hào)通路可能在MDS病人的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。

        在臨床特征相關(guān)性分析中,Robo1 與Slit2 的表達(dá)分別與IPSS-R 分組、骨髓原始細(xì)胞數(shù)、年齡呈正相關(guān)及負(fù)相關(guān)。在其他Slit-Robo 表達(dá)與臨床分期參數(shù)(例如WBC、血紅蛋白水平、LDH 活性)之間均未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。目前,鮮有研究提到何種臨床特征與Robo1、Slit2 表達(dá)相關(guān),Go?os 等[14]研究結(jié)果顯示,在>60歲AML病人BMMNC中Robo1的表達(dá)更高,而在多數(shù)老年病人Slit2 表達(dá)較低,本研究與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果有大致相同趨勢(shì),未對(duì)年齡做進(jìn)一步分組。因此,Slit2/Robo1 與臨床特征相關(guān)性意義仍需大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)一步研究。

        綜上所述,本研究結(jié)果顯示,Slit2/Robo1 信號(hào)通路在骨髓增生異常綜合征的發(fā)生發(fā)展中可能發(fā)揮重要作用。先前研究表明,Slit2/Robo1 信號(hào)傳導(dǎo)可以使實(shí)體癌中的AKT/ GSK3/β-catenin 途徑失活[17]。據(jù)報(bào)道,AKT/ GSK3 在MDS 特別是高級(jí)別MDS 中過(guò)度激活,并與細(xì)胞增殖和抗凋亡相關(guān)。Robo 突變導(dǎo)致Slit2/Robo1 信號(hào)通路失活,減輕了AKT/GSK3/β-catenin 通路的抑制作用,從而導(dǎo)致MDS 細(xì)胞增殖不受控制,進(jìn)而導(dǎo)致疾病進(jìn)展[18]。隨著對(duì)表觀遺傳學(xué)的深入研究,人們發(fā)現(xiàn)DNA 過(guò)度甲基化與MDS 和AML 的發(fā)生、進(jìn)展密切相關(guān),提示抑制DNA 甲基化可成為治療的一個(gè)新靶點(diǎn)[16]。臨床上常使用DMNT 抑制劑,如地西他濱、阿扎胞苷,可以有效延長(zhǎng)MDS 病人的生存期[19]。關(guān)于Slit2/Robo1信號(hào)通路的研究為治療MDS提供了一個(gè)潛在靶點(diǎn),其信號(hào)通路激活劑有可能成為治療MDS 的新型靶向藥物。本研究暢想Slit2/Robo1通路激活劑聯(lián)合DMNT 抑制劑或普通化療或許可以克服改善療效、降低AML轉(zhuǎn)化率,此方向仍需我們進(jìn)一步研究。

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