林海，許青青，林孔萬，顧勇

心房顫動（atrial fibrillation，AF）是最常見的持續(xù)性心律失常，并且具有相當大的血栓栓塞和死亡風險［1］。中風和其他血栓栓塞事件的預防是AF 病人治療的核心［2］?？诜鼓╫ral anticoagulants，OAC）能夠有效預防AF 中風和其他血栓栓塞事件［3］。由于新藥物、新適應證和競爭性臨床試驗的不斷涌現(xiàn)，抗栓治療已變得越來越復雜。CHADS2（congestive heart failure，hypertension，age≥75 years，diabetes，and stroke/transient ischemic attack）評分在臨床實踐中被廣泛用于評估AF 病人的血栓栓塞風險［4-6］，但目前ACC/AHA 和ESC 指南中的OAC 建議是基于新的CHA2DS2-VASc 評分，其中包含其他危險因素（血管疾病，年齡65～74 歲，女性），從而擴大了OAC 適應證病人的范圍，包括栓塞風險較低的病人。例如，CHA2DS2-VASc=1 病人的1 年栓塞風險為1.3%，而CHA2DS2-VASc=2 病人的栓塞風險為2.2%［1-2］。 ESC/AHA/ACC/HRS 指南［3，7-9］建議CHA2DS2-VASc≥2 病人采用三聯(lián)療法（triple therapy，TT），而CHA2DS2-VASc=1 病人也是推薦或優(yōu)選TT 的。TT 通常是指口服抗凝血劑加兩種抗血小板藥物，由維生素K 拮抗劑（vitamin K antagonists，VKA）華法林，加乙酰水楊酸（acetylsalicylic acid，ASA）75～100 mg，每天1 次，加P2Y12 抑制劑，大多數(shù)是氯吡格雷75 mg，每天1 次。在患有AF 的病人中，已知5%～15%的病人在其整個壽命期間接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI），并且大約5%～10%的接受PCI 的病人伴有AF［10］。雙重抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）對于預防經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）病人支架內(nèi)血栓形成或心肌缺血事件的風險至關(guān)重要［11-13］。傳統(tǒng)上，DAPT 是ASA，也稱阿司匹林（aspirin）75～100 mg/d，加P2Y12 抑制劑［氯吡格雷（clopidogrel）75 mg，每天1 次，或替卡格雷（ticagrel）90 mg，每天2次，或普拉格雷（prasugrel）10 mg，每天1次］的組合。

TT 和DAPT 的策略在AF 臨床應用中存在較大爭議。接受PCI 的AF 病人的治療指南建議采用DAPT 治療，以降低主要心臟不良事件（major adverse cardiac events，MACE）和支架內(nèi)血栓形成的風險［14］，但具有較高的卒中風險，而TT 由于具有較高出血風險，臨床醫(yī)生可能不愿意采用［15］。然而，一些數(shù)據(jù)還表明，相對于DAPT，TT 治療病人的MACE風險較低［16-17］。在老年病人中選擇治療方案尤其具有挑戰(zhàn)性，因為它們不僅具有顯著的更高的血栓栓塞事件風險，而且抗血栓治療還具有更高的出血風險［18-19］。因此，本研究對AF 病人接受PCI 后DAPT和DT 治療的臨床試驗進行薈萃分析，旨在綜合評價這兩種治療策略對中風、MCAE、出血事件、全因病死率的影響，為臨床決策的選擇提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略和篩選標準我們檢索了PubMed，Embase，Web of Science 數(shù)據(jù)庫中從2000 年至2018年文章。檢索的關(guān)鍵詞，包括：“atrial fibrillation”“AF”“percutaneous coronary intervention”“PCI”“antiplatelet drugs”“clopidogrel”“aspirin”“oral anticoagulants”“vitamin K antagonist”“VKA”“warfarin”“new oral anticoagulants”“NOAC”“dual antiplatelet therapy”“DAPT”“triple antithrombotic therapy”“TT”。

篩選納入標準：①接受PCI 支架植入術(shù)的房顫病人；②研究具有兩個亞組［三聯(lián)療法（DAPT+OAC）與雙重抗血小板療法（氯吡格雷+阿司匹林）］；③研究包括出血事件、中風、支架內(nèi)血栓形成、主要心血管事件（MACE）和全因病死率等結(jié)果；④平均或中位隨訪時間不少于12個月。排除標準：①它們僅以摘要或非英語語言形式發(fā)表，則排除研究；②PCI 術(shù)后抗血栓治療的方式不同。兩名研究員獨立篩選文章，檢索引文的標題和摘要，以確定可能相關(guān)的研究。如果無法根據(jù)標題和摘要做出決定，則評估完整的文章。如果出現(xiàn)分歧，則通過小組討論達成共識。

1.2 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價相關(guān)數(shù)據(jù)由相同的兩位研究員使用標準化提取表格提取。提取的數(shù)據(jù)主要包括研究第一名研究者姓名，出版年份，國家，研究設(shè)計，樣本量（所有的和比較組的），隨訪時間，PCI 術(shù)后抗血栓治療策略，療效和安全性結(jié)果，病人的基線特征，包括平均年齡，男性百分比，最重要的是每個組的MACE 數(shù)量和百分比以及主要出血結(jié)果，全因病死率，中風風險等的評估。所有提取的數(shù)據(jù)進行交叉檢查，任何差異均以協(xié)商一致方式解決。

1.3 結(jié)局主要效應結(jié)局指標是隨訪期內(nèi)全因病死率，主要的安全性結(jié)果則為出血事件發(fā)生率，包括主要出血事件和次要出血事件。主要出血事件定義為內(nèi)出血或血紅蛋白＞5 g/dL；次要出血定義為血紅蛋白3～5 g/dL，也有研究按照HAS-BLE 評分進行劃分，其中HAS-BLED 評分為3～9 分為主要出血，0～2 分為次要出血。中風和MACCE 則為次要效應結(jié)局。AF 病人中風風險不均勻。因此，開始OAC治療的決定必須通過病人的個體風險評估和平衡中風減少對抗嚴重出血的凈臨床效益來證明。CHA2DS2-VASc評分用于AF治療中管理中風的風險評估工具，CHA2DS2-VASc≥2 表示高風險，而CHA2DS2-VASc=0 或1 則為低風險。HAS-BLED 評分和CHA2DS2-VASc評分細則見表1。

表1 CHA2DS2-VASC評分和HAS-BLED評分細則

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果及納入研究特性在各數(shù)據(jù)庫中共檢索到196 篇文章，通過納入和排除標準最終納入研究15篇，具體篩選過程見圖1。

圖1 Meta分析檢索篩選過程

納入的15篇研究總樣本量為11 388，其中13篇為回顧性隊列研究，2 篇為前瞻性研究，樣本來源于亞洲及歐美等11個國家。研究人群均為房顫病人，接受PCI治療，采用DAPT和TT兩種療法，隨訪期均在1 年以上。病人大多為老年病人，年齡70 歲以上，且男性居多，見表2。DAPT 和TT 兩治療組間病人的年齡和性別均差異無統(tǒng)計學意義。各研究間樣本量存在較大差異，其中Hess 等［27］研究樣本量為4 959例，而De Vecchis等［31］研究樣本量僅67例。各研究中DAPT 和TT 兩治療組的樣本量有較大差異，如Maegdefessel 等［20］研究中DAPT 組103例，而TT組14 例，相差7 倍之多；Rubboli 等［25］研究中DAPT 組162 例，而TT 組679 例，是DAPT 組樣本量的4 倍多。這些都可能造成樣本統(tǒng)計學上的差異及多樣性，對研究間的異質(zhì)性產(chǎn)生影響。

表2 納入研究基本特性

2.2 三聯(lián)療法具有較高的出血事件發(fā)生率出血事件是研究的主要結(jié)果。圖2比較了三重抗血栓治療（TT）和雙重抗血栓治療（DAPT）組之間出血事件的發(fā)生率。分別對總出血事件、主要出血事件及次要出血事件三個結(jié)局指標進行分析，結(jié)果顯示，與DAPT 組比較，TT 組總出血事件發(fā)生率（RR=1.0，95%CI：0.82～1.22，P=0.99，I2=38%）和次要出血事件發(fā)生率（RR=1.12，95%CI：0.71～1.75，P=0.63，I2=27%）差異無統(tǒng)計學意義，研究間具有較低異質(zhì)性。而TT 組主要出血事件發(fā)生率（RR=3.55，95%CI：2.17～5.81，P＜0.05，I2=0%）則顯著高于DAPT 組，各研究之間無異質(zhì)性。

圖2 三聯(lián)療法與雙重治療對出血事件影響的森林圖

2.3 房顫病人PCI手術(shù)后TT 治療能夠有效降低卒中風險卒中是大多數(shù)研究的次要結(jié)果，因此我們分析了TT 和DAPT 的AF 病人卒中發(fā)生率。結(jié)果顯示，與DAPT組相比，TT組病人具有較低卒中發(fā)生率（RR=0.71，95%CI：0.56～0.91，P＜0.05，I2=0%），差異有統(tǒng)計學意義，各研究之間無異質(zhì)性，見圖3。

圖3 三聯(lián)療法與雙重治療對病人卒中發(fā)生影響的森林圖

2.4 三聯(lián)療法不能有效降低主要不良心腦血管事件發(fā)生對于AF 病人主要不良心腦血管事件分析顯示，DAPT 組與TT 組主要心腦血管事件發(fā)生率（RR=0.98，95%CI：0.91～1.06，P=0.68，I2=0%）差異無統(tǒng)計學意義，各研究之間無異質(zhì)性，見圖4。因此，三聯(lián)療法并不能有效降低主要不良心腦血管事件發(fā)生。

圖4 三聯(lián)療法與雙重治療對病人主要不良心腦血管事件發(fā)生影響的森林圖

2.5 全因病死率全因病死率作為用藥安全性的主要結(jié)局指標，我們進行合并效應分析，結(jié)果顯示兩組差異無統(tǒng)計學意義（RR=0.95，95%CI：0.87～1.05，P=0.33，I2=0%），各研究之間無異質(zhì)性，見圖5。

圖5 三聯(lián)療法與雙重治療對病人全因病死率影響的森林圖

3 討論

這項薈萃分析比較了接受雙重抗血栓治療（DAPT）與三聯(lián)療法（TT）的AF 病人出血事件、卒中、MACE 和全因病死率。研究表明，與DAPT 相比，TT 對于降低MACE 以及全因病死率并無影響。然而，DAPT具有較高的卒中風險，TT具有較高的出血風險。

以往的研究對接受PCI 的AF 病人的抗凝治療和抗血小板治療缺乏共識［35-37］。本研究對TT 和DATP 治療進行了綜合評價，為臨床抉擇提供參考，臨床醫(yī)生應仔細評估病人的缺血和出血風險。該薈萃分析也有一些局限性。首先，本分析中包括的研究并非所有隨機對照試驗，且對于中風和出血評估標準不一致，因此存在選擇偏倚的可能性。此外，在總出血事件和次要出血事件的分析中具有較高的異質(zhì)性。最后，需要進一步分析以涉及來自其他NOAC 的持續(xù)試驗，包括阿哌沙班和依多沙班。因此，需要在未來涉及更多高質(zhì)量的隨機對照試驗，以解決本研究中提到的缺點。

DAPT 一直是抗血栓治療的基石［38］。相比之下，在AF病人中，使用維生素K拮抗劑（VKA）（例如華法林）在降低心血管事件風險方面優(yōu)于DAPT，盡管OAC 未必適用于所有AF 病人。三聯(lián)療法已經(jīng)被認為是“理論上”必要的，并且“經(jīng)驗性”推薦用于接受PCI 的AF 病人［39］。2010 年歐洲心臟病學會（ESC）首次推薦三聯(lián)療法（VKA 聯(lián)合阿司匹林和氯吡格雷）在AF 病人接受PCI 后應用時間盡可能縮短［3］。此后，2014年北美AF指南建議考慮雙重抗血栓治療，包括OAC 加氯吡格雷但不含阿司匹林作為三聯(lián)療法的替代方案，根據(jù)WOEST 實驗［37］。2017年ESC 重點更新強調(diào)建議省略阿司匹林作為三聯(lián)療法（即氯吡格雷加OAC）的一部分，特別是對于出血風險超過缺血風險的病人［37，40］。最近，來自歐洲和北美的關(guān)于AF 病人接受PCI 抗血栓治療的更新建議均于2018年7月發(fā)表［41-42］。最新的建議與2017年的基本相似。大多數(shù)病人被建議僅在PCI期間進行三聯(lián)療法，并且在出院后立即轉(zhuǎn)為雙重治療（即OAC 加P2Y12 抑制劑），高缺血及出血風險低病人除外。此外，推薦的三聯(lián)療法持續(xù)時間為1個月。

接受PCI的AF 病人，其最佳抗血栓治療策略是心臟病學領(lǐng)域的主要關(guān)注點之一。如何降低出血事件以及血栓栓塞事件的風險一直是臨床上不斷探索的研究點。隨著AF 病人正在進行的NOAC 臨床試驗取得更多結(jié)果，AF病人未來的抗凝血和抗血小板策略將會有新的進展。