林海，許青青，林孔萬(wàn)，顧勇

心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）是最常見(jiàn)的持續(xù)性心律失常，并且具有相當(dāng)大的血栓栓塞和死亡風(fēng)險(xiǎn)［1］。中風(fēng)和其他血栓栓塞事件的預(yù)防是AF 病人治療的核心［2］?？诜鼓╫ral anticoagulants，OAC）能夠有效預(yù)防AF 中風(fēng)和其他血栓栓塞事件［3］。由于新藥物、新適應(yīng)證和競(jìng)爭(zhēng)性臨床試驗(yàn)的不斷涌現(xiàn)，抗栓治療已變得越來(lái)越復(fù)雜。CHADS2（congestive heart failure，hypertension，age≥75 years，diabetes，and stroke/transient ischemic attack）評(píng)分在臨床實(shí)踐中被廣泛用于評(píng)估AF 病人的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)［4-6］，但目前ACC/AHA 和ESC 指南中的OAC 建議是基于新的CHA2DS2-VASc 評(píng)分，其中包含其他危險(xiǎn)因素（血管疾病，年齡65～74 歲，女性），從而擴(kuò)大了OAC 適應(yīng)證病人的范圍，包括栓塞風(fēng)險(xiǎn)較低的病人。例如，CHA2DS2-VASc=1 病人的1 年栓塞風(fēng)險(xiǎn)為1.3%，而CHA2DS2-VASc=2 病人的栓塞風(fēng)險(xiǎn)為2.2%［1-2］。 ESC/AHA/ACC/HRS 指南［3，7-9］建議CHA2DS2-VASc≥2 病人采用三聯(lián)療法（triple therapy，TT），而CHA2DS2-VASc=1 病人也是推薦或優(yōu)選TT 的。TT 通常是指口服抗凝血?jiǎng)┘觾煞N抗血小板藥物，由維生素K 拮抗劑（vitamin K antagonists，VKA）華法林，加乙酰水楊酸（acetylsalicylic acid，ASA）75～100 mg，每天1 次，加P2Y12 抑制劑，大多數(shù)是氯吡格雷75 mg，每天1 次。在患有AF 的病人中，已知5%～15%的病人在其整個(gè)壽命期間接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI），并且大約5%～10%的接受PCI 的病人伴有AF［10］。雙重抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）對(duì)于預(yù)防經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）病人支架內(nèi)血栓形成或心肌缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要［11-13］。傳統(tǒng)上，DAPT 是ASA，也稱阿司匹林（aspirin）75～100 mg/d，加P2Y12 抑制劑［氯吡格雷（clopidogrel）75 mg，每天1 次，或替卡格雷（ticagrel）90 mg，每天2次，或普拉格雷（prasugrel）10 mg，每天1次］的組合。

TT 和DAPT 的策略在AF 臨床應(yīng)用中存在較大爭(zhēng)議。接受PCI 的AF 病人的治療指南建議采用DAPT 治療，以降低主要心臟不良事件（major adverse cardiac events，MACE）和支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)［14］，但具有較高的卒中風(fēng)險(xiǎn)，而TT 由于具有較高出血風(fēng)險(xiǎn)，臨床醫(yī)生可能不愿意采用［15］。然而，一些數(shù)據(jù)還表明，相對(duì)于DAPT，TT 治療病人的MACE風(fēng)險(xiǎn)較低［16-17］。在老年病人中選擇治療方案尤其具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)樗鼈儾粌H具有顯著的更高的血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)，而且抗血栓治療還具有更高的出血風(fēng)險(xiǎn)［18-19］。因此，本研究對(duì)AF 病人接受PCI 后DAPT和DT 治療的臨床試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析，旨在綜合評(píng)價(jià)這兩種治療策略對(duì)中風(fēng)、MCAE、出血事件、全因病死率的影響，為臨床決策的選擇提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略和篩選標(biāo)準(zhǔn)我們檢索了PubMed，Embase，Web of Science 數(shù)據(jù)庫(kù)中從2000 年至2018年文章。檢索的關(guān)鍵詞，包括：“atrial fibrillation”“AF”“percutaneous coronary intervention”“PCI”“antiplatelet drugs”“clopidogrel”“aspirin”“oral anticoagulants”“vitamin K antagonist”“VKA”“warfarin”“new oral anticoagulants”“NOAC”“dual antiplatelet therapy”“DAPT”“triple antithrombotic therapy”“TT”。

篩選納入標(biāo)準(zhǔn)：①接受PCI 支架植入術(shù)的房顫病人；②研究具有兩個(gè)亞組［三聯(lián)療法（DAPT+OAC）與雙重抗血小板療法（氯吡格雷+阿司匹林）］；③研究包括出血事件、中風(fēng)、支架內(nèi)血栓形成、主要心血管事件（MACE）和全因病死率等結(jié)果；④平均或中位隨訪時(shí)間不少于12個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①它們僅以摘要或非英語(yǔ)語(yǔ)言形式發(fā)表，則排除研究；②PCI 術(shù)后抗血栓治療的方式不同。兩名研究員獨(dú)立篩選文章，檢索引文的標(biāo)題和摘要，以確定可能相關(guān)的研究。如果無(wú)法根據(jù)標(biāo)題和摘要做出決定，則評(píng)估完整的文章。如果出現(xiàn)分歧，則通過(guò)小組討論達(dá)成共識(shí)。

1.2 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)相關(guān)數(shù)據(jù)由相同的兩位研究員使用標(biāo)準(zhǔn)化提取表格提取。提取的數(shù)據(jù)主要包括研究第一名研究者姓名，出版年份，國(guó)家，研究設(shè)計(jì)，樣本量（所有的和比較組的），隨訪時(shí)間，PCI 術(shù)后抗血栓治療策略，療效和安全性結(jié)果，病人的基線特征，包括平均年齡，男性百分比，最重要的是每個(gè)組的MACE 數(shù)量和百分比以及主要出血結(jié)果，全因病死率，中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)等的評(píng)估。所有提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行交叉檢查，任何差異均以協(xié)商一致方式解決。

1.3 結(jié)局主要效應(yīng)結(jié)局指標(biāo)是隨訪期內(nèi)全因病死率，主要的安全性結(jié)果則為出血事件發(fā)生率，包括主要出血事件和次要出血事件。主要出血事件定義為內(nèi)出血或血紅蛋白＞5 g/dL；次要出血定義為血紅蛋白3～5 g/dL，也有研究按照HAS-BLE 評(píng)分進(jìn)行劃分，其中HAS-BLED 評(píng)分為3～9 分為主要出血，0～2 分為次要出血。中風(fēng)和MACCE 則為次要效應(yīng)結(jié)局。AF 病人中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)不均勻。因此，開始OAC治療的決定必須通過(guò)病人的個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和平衡中風(fēng)減少對(duì)抗嚴(yán)重出血的凈臨床效益來(lái)證明。CHA2DS2-VASc評(píng)分用于AF治療中管理中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，CHA2DS2-VASc≥2 表示高風(fēng)險(xiǎn)，而CHA2DS2-VASc=0 或1 則為低風(fēng)險(xiǎn)。HAS-BLED 評(píng)分和CHA2DS2-VASc評(píng)分細(xì)則見(jiàn)表1。

表1 CHA2DS2-VASC評(píng)分和HAS-BLED評(píng)分細(xì)則

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果及納入研究特性在各數(shù)據(jù)庫(kù)中共檢索到196 篇文章，通過(guò)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入研究15篇，具體篩選過(guò)程見(jiàn)圖1。

圖1 Meta分析檢索篩選過(guò)程

納入的15篇研究總樣本量為11 388，其中13篇為回顧性隊(duì)列研究，2 篇為前瞻性研究，樣本來(lái)源于亞洲及歐美等11個(gè)國(guó)家。研究人群均為房顫病人，接受PCI治療，采用DAPT和TT兩種療法，隨訪期均在1 年以上。病人大多為老年病人，年齡70 歲以上，且男性居多，見(jiàn)表2。DAPT 和TT 兩治療組間病人的年齡和性別均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各研究間樣本量存在較大差異，其中Hess 等［27］研究樣本量為4 959例，而De Vecchis等［31］研究樣本量?jī)H67例。各研究中DAPT 和TT 兩治療組的樣本量有較大差異，如Maegdefessel 等［20］研究中DAPT 組103例，而TT組14 例，相差7 倍之多；Rubboli 等［25］研究中DAPT 組162 例，而TT 組679 例，是DAPT 組樣本量的4 倍多。這些都可能造成樣本統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異及多樣性，對(duì)研究間的異質(zhì)性產(chǎn)生影響。

表2 納入研究基本特性

2.2 三聯(lián)療法具有較高的出血事件發(fā)生率出血事件是研究的主要結(jié)果。圖2比較了三重抗血栓治療（TT）和雙重抗血栓治療（DAPT）組之間出血事件的發(fā)生率。分別對(duì)總出血事件、主要出血事件及次要出血事件三個(gè)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，與DAPT 組比較，TT 組總出血事件發(fā)生率（RR=1.0，95%CI：0.82～1.22，P=0.99，I2=38%）和次要出血事件發(fā)生率（RR=1.12，95%CI：0.71～1.75，P=0.63，I2=27%）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，研究間具有較低異質(zhì)性。而TT 組主要出血事件發(fā)生率（RR=3.55，95%CI：2.17～5.81，P＜0.05，I2=0%）則顯著高于DAPT 組，各研究之間無(wú)異質(zhì)性。

圖2 三聯(lián)療法與雙重治療對(duì)出血事件影響的森林圖

2.3 房顫病人PCI手術(shù)后TT 治療能夠有效降低卒中風(fēng)險(xiǎn)卒中是大多數(shù)研究的次要結(jié)果，因此我們分析了TT 和DAPT 的AF 病人卒中發(fā)生率。結(jié)果顯示，與DAPT組相比，TT組病人具有較低卒中發(fā)生率（RR=0.71，95%CI：0.56～0.91，P＜0.05，I2=0%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，各研究之間無(wú)異質(zhì)性，見(jiàn)圖3。

圖3 三聯(lián)療法與雙重治療對(duì)病人卒中發(fā)生影響的森林圖

2.4 三聯(lián)療法不能有效降低主要不良心腦血管事件發(fā)生對(duì)于AF 病人主要不良心腦血管事件分析顯示，DAPT 組與TT 組主要心腦血管事件發(fā)生率（RR=0.98，95%CI：0.91～1.06，P=0.68，I2=0%）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，各研究之間無(wú)異質(zhì)性，見(jiàn)圖4。因此，三聯(lián)療法并不能有效降低主要不良心腦血管事件發(fā)生。

圖4 三聯(lián)療法與雙重治療對(duì)病人主要不良心腦血管事件發(fā)生影響的森林圖

2.5 全因病死率全因病死率作為用藥安全性的主要結(jié)局指標(biāo)，我們進(jìn)行合并效應(yīng)分析，結(jié)果顯示兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.95，95%CI：0.87～1.05，P=0.33，I2=0%），各研究之間無(wú)異質(zhì)性，見(jiàn)圖5。

圖5 三聯(lián)療法與雙重治療對(duì)病人全因病死率影響的森林圖

3 討論

這項(xiàng)薈萃分析比較了接受雙重抗血栓治療（DAPT）與三聯(lián)療法（TT）的AF 病人出血事件、卒中、MACE 和全因病死率。研究表明，與DAPT 相比，TT 對(duì)于降低MACE 以及全因病死率并無(wú)影響。然而，DAPT具有較高的卒中風(fēng)險(xiǎn)，TT具有較高的出血風(fēng)險(xiǎn)。

以往的研究對(duì)接受PCI 的AF 病人的抗凝治療和抗血小板治療缺乏共識(shí)［35-37］。本研究對(duì)TT 和DATP 治療進(jìn)行了綜合評(píng)價(jià)，為臨床抉擇提供參考，臨床醫(yī)生應(yīng)仔細(xì)評(píng)估病人的缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)。該薈萃分析也有一些局限性。首先，本分析中包括的研究并非所有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，且對(duì)于中風(fēng)和出血評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)不一致，因此存在選擇偏倚的可能性。此外，在總出血事件和次要出血事件的分析中具有較高的異質(zhì)性。最后，需要進(jìn)一步分析以涉及來(lái)自其他NOAC 的持續(xù)試驗(yàn)，包括阿哌沙班和依多沙班。因此，需要在未來(lái)涉及更多高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以解決本研究中提到的缺點(diǎn)。

DAPT 一直是抗血栓治療的基石［38］。相比之下，在AF病人中，使用維生素K拮抗劑（VKA）（例如華法林）在降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于DAPT，盡管OAC 未必適用于所有AF 病人。三聯(lián)療法已經(jīng)被認(rèn)為是“理論上”必要的，并且“經(jīng)驗(yàn)性”推薦用于接受PCI 的AF 病人［39］。2010 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）首次推薦三聯(lián)療法（VKA 聯(lián)合阿司匹林和氯吡格雷）在AF 病人接受PCI 后應(yīng)用時(shí)間盡可能縮短［3］。此后，2014年北美AF指南建議考慮雙重抗血栓治療，包括OAC 加氯吡格雷但不含阿司匹林作為三聯(lián)療法的替代方案，根據(jù)WOEST 實(shí)驗(yàn)［37］。2017年ESC 重點(diǎn)更新強(qiáng)調(diào)建議省略阿司匹林作為三聯(lián)療法（即氯吡格雷加OAC）的一部分，特別是對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)缺血風(fēng)險(xiǎn)的病人［37，40］。最近，來(lái)自歐洲和北美的關(guān)于AF 病人接受PCI 抗血栓治療的更新建議均于2018年7月發(fā)表［41-42］。最新的建議與2017年的基本相似。大多數(shù)病人被建議僅在PCI期間進(jìn)行三聯(lián)療法，并且在出院后立即轉(zhuǎn)為雙重治療（即OAC 加P2Y12 抑制劑），高缺血及出血風(fēng)險(xiǎn)低病人除外。此外，推薦的三聯(lián)療法持續(xù)時(shí)間為1個(gè)月。

接受PCI的AF 病人，其最佳抗血栓治療策略是心臟病學(xué)領(lǐng)域的主要關(guān)注點(diǎn)之一。如何降低出血事件以及血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)一直是臨床上不斷探索的研究點(diǎn)。隨著AF 病人正在進(jìn)行的NOAC 臨床試驗(yàn)取得更多結(jié)果，AF病人未來(lái)的抗凝血和抗血小板策略將會(huì)有新的進(jìn)展。