王美蓉,徐琳,高林

(1 青島大學(xué)附屬醫(yī)院產(chǎn)科,山東 青島 266003； 2 高密市人民醫(yī)院產(chǎn)科)

HELLP綜合征是一種罕見、嚴(yán)重的妊娠期高血壓疾病并發(fā)癥，以溶血、肝酶升高、血小板減少為特點(diǎn)，可導(dǎo)致母體多器官功能障礙綜合征、彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)、肝梗死或出血、肺水腫、腎衰竭等，對(duì)圍生兒的影響主要表現(xiàn)為胎兒窘迫、胎兒生長受限、早產(chǎn)等。國外文獻(xiàn)報(bào)道，HELLP綜合征在妊娠期女性發(fā)病率為0.17%～0.85%，孕婦和胎兒病死率高達(dá)23.1%～56.9%[1]。國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道HELLP綜合征發(fā)病率明顯低于國外，僅占重度妊娠期高血壓疾病的2.7%[2]。HELLP綜合征通常發(fā)生在孕28～36周，約85%的病人伴有高血壓和蛋白尿[3]。HELLP綜合征臨床表現(xiàn)缺乏特異性，確診主要依靠血小板降低和肝酶升高等實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與血小板比值指數(shù)(APRI)是指天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和血小板計(jì)數(shù)(PLT)的比值指數(shù)。APRI評(píng)分整合了AST和PLT兩個(gè)變化趨勢(shì)相反的臨床指標(biāo)，目前主要用于慢性乙型肝炎或乙醇性肝病病人肝硬化的評(píng)估[4]。HELLP綜合征同樣存在AST的升高和PLT的降低，APRI評(píng)分能否用于HELLP綜合征的預(yù)測(cè)，國內(nèi)尚無相關(guān)研究。本研究旨在評(píng)估APRI評(píng)分對(duì)HELLP綜合征的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取青島大學(xué)附屬醫(yī)院2016年12月—2018年12月收治的50例HELLP綜合征病人作為試驗(yàn)組，入組病人均產(chǎn)前發(fā)病，平均發(fā)病孕周為(30.14±5.29)周；選取年齡相似(與試驗(yàn)組病人的年齡相同或者上下浮動(dòng)1歲)并且孕周相同的健康孕婦50例作為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①HELLP綜合征病人符合2020年我國《妊娠期高血壓疾病診治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠合并慢性高血壓、妊娠期糖尿病、妊娠合并乙型肝炎、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥及其他合并疾病。本研究經(jīng)青島大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 觀察指標(biāo)

觀察兩組孕婦的年齡以及部分實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)：血紅蛋白(HGB)、PLT、AST、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、肌酐(Cr)、血漿凝血酶原時(shí)間(PT)和D-二聚體、活化的部分凝血活酶時(shí)間(APTT)。通過AST和PLT計(jì)算APRI評(píng)分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組孕婦各觀察指標(biāo)比較

試驗(yàn)組PLT、ALT、AST、Cr、APTT、D-二聚體和APRI評(píng)分與對(duì)照組比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-7.903～16.022，P<0.05)；兩組年齡、HGB、PT比較差異無顯著性(P>0.05)。見表1。

2.2 HELLP綜合征危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

單因素Logistic回歸分析顯示，ALT、AST、Cr、APRI評(píng)分、APTT、D-二聚體是HELLP綜合征的危險(xiǎn)因素。在多因素Logistic回歸分析中建立APRI模型和AST模型，分別將HGB、ALT、Cr、APTT納入兩個(gè)模型中進(jìn)行多因素回歸分析，結(jié)果顯示，APRI評(píng)分、AST分別是APRI模型和AST模型的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。且APRI評(píng)分的OR值大于AST，提示與AST相比，APRI評(píng)分異常時(shí)病人發(fā)生HELLP綜合征的風(fēng)險(xiǎn)更高。見表2。

2.3 ROC曲線分析

APRI評(píng)分的ROC曲線下面積(AUC)為0.947，95%CI為0.904～0.990；AST的AUC為0.853，95%CI為0.773～0.934，APRI評(píng)分的預(yù)測(cè)價(jià)值較AST更加顯著(Z=2.02，P=0.043)。當(dāng)AST取值為45 U/L時(shí)，其預(yù)測(cè)HELLP綜合征的靈敏度為72.0%，特異度為90.0%。APRI評(píng)分預(yù)測(cè)HELLP綜合征的界值為0.561 9分，此時(shí)其診斷靈敏度為88.0%，特異度為90.0%。見圖1。

圖1 APRI評(píng)分和AST預(yù)測(cè)HELLP綜合征的ROC曲線

3 討 論

HELLP綜合征的發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，難以根據(jù)癥狀預(yù)測(cè)疾病的進(jìn)展?；趯?shí)驗(yàn)室指標(biāo)、影像學(xué)檢查的早期預(yù)測(cè)和預(yù)警是HELLP綜合征臨床研究的方向之一。常見的血清學(xué)預(yù)測(cè)指標(biāo)主要有AST、ALT和PLT等。

表1 兩組孕婦各觀察指標(biāo)比較

李霞等[6]研究發(fā)現(xiàn)，炎癥因子如白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等與HELLP綜合征存在相關(guān)性，可作為臨床監(jiān)測(cè)的指標(biāo)。

肝酶升高是HELLP綜合征的主要表現(xiàn)之一。AST、ALT都是反映肝細(xì)胞受損指標(biāo)，而AST還可反映紅細(xì)胞溶血情況。目前研究發(fā)現(xiàn)，HELLP綜合征病人肝損傷啟動(dòng)于功能失調(diào)胎盤分泌的各種因子[7]。過度分泌的胎盤因子可引起肝竇毛細(xì)血管化和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、凋亡，導(dǎo)致肝竇血流受阻、肝小葉缺血壞死，從而使肝功能受損。本研究中，試驗(yàn)組病人AST、ALT水平較對(duì)照組均明顯升高，單因素Logistic回歸分析顯示AST、ALT皆為HELLP綜合征的危險(xiǎn)因素。AST模型多因素Logistic回歸分析顯示，AST為HELLP綜合征的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；ROC曲線分析顯示，當(dāng)取值為45 U/L時(shí)，AST預(yù)測(cè)HELLP綜合征的靈敏度為72.0%，特異度為90.0%。

PLT下降是診斷HELLP綜合征的必要條件。有研究表明，子癇前期病人存在血小板的過度消耗，推測(cè)原因可能為活化血小板黏附、聚集于受損血管內(nèi)皮，導(dǎo)致血小板周轉(zhuǎn)率增加、壽命縮短，使PLT下降[8]。妊娠期胎盤分泌的半乳糖凝集素(Gal-1)可觸發(fā)多種血小板的激活反應(yīng)，如誘導(dǎo)P選擇素和GPⅢa表達(dá)，觸發(fā)血小板GPⅡb/Ⅲa構(gòu)象改變和F-肌動(dòng)蛋白聚合。JESCHKE等[9]發(fā)現(xiàn)，HELLP綜合征病人胎盤Gal-1存在過度表達(dá)，早發(fā)性HELLP綜合征病人全身Gal-1水平與PLT存在顯著負(fù)相關(guān)性[9-10]。

APRI評(píng)分是由WAI等[11]基于慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染者常規(guī)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)的用于預(yù)測(cè)HCV相關(guān)肝纖維化和肝硬化的新指標(biāo)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，APRI評(píng)分作為一種無創(chuàng)篩查指標(biāo)，還可用于慢性乙型肝炎、兒童肝移植和非乙醇性脂肪肝病人肝纖維化的預(yù)測(cè)[12-15]。目前國外將APRI評(píng)分用于HELLP綜合征預(yù)測(cè)的研究尚較少，AMAZ等[16]研究表明，APRI評(píng)分可以作為HELLP綜合征的預(yù)測(cè)指標(biāo)(AUC=0.927，95%CI=0.879～0.960)，預(yù)測(cè)HELLP綜合征的界值為0.339分(靈敏度為82.6%，特異度為87.6%)。國內(nèi)尚無該方面的研究。在本研究中，試驗(yàn)組APRI評(píng)分明顯高于對(duì)照組，APRI模型多因素Logistic回歸分析顯示，APRI評(píng)分為HELLP綜合征的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與AST相比，APRI評(píng)分異常時(shí)病人發(fā)生HELLP綜合征的風(fēng)險(xiǎn)更高。ROC曲線分析顯示，APRI評(píng)分預(yù)測(cè)效果優(yōu)于AST(AUC分別為0.947和0.853)，APRI評(píng)分預(yù)測(cè)HELLP綜合征的界值為0.561 9分(靈敏度為88.0%，特異度為90.0%)。

D-二聚體是纖維蛋白的降解產(chǎn)物，反映體內(nèi)凝血和纖維蛋白溶解的水平。正常妊娠會(huì)改變?cè)袐D體內(nèi)凝血-纖溶系統(tǒng)平衡，導(dǎo)致D-二聚體水平升高[17]。

GUTIéRREZ等[18]通過研究重新界定了孕期D-二聚體的正常參考值：孕早期為0.169～1.202 mg/L，孕中期為0.393～3.258 mg/L，孕晚期為0.551～3.333 mg/L。本研究中健康孕婦孕晚期D-二聚體的水平為(1.98±1.13)mg/L，在上述正常參考值范圍內(nèi)，而試驗(yàn)組病人D-二聚體水平高于上述參考值范圍。KUCUKGOZ GULEC等[19]認(rèn)為，子癇前期病人D-二聚體的升高可反映器官內(nèi)皮細(xì)胞功能的障礙。MARCQ等[20]研究表明，HELLP綜合征病人D-二聚體水平明顯高于單純子癇前期病人，但D-二聚體不能用于HELLP綜合征的預(yù)測(cè)。本研究中試驗(yàn)組D-二聚體水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；單因素Logistic回歸分析顯示，D-二聚體是HELLP綜合征的危險(xiǎn)因素。但納入多因素回歸分析表明，D-二聚體不是HELLP綜合征的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。雖然本研究中未顯示D-二聚體對(duì)HELLP綜合征的預(yù)測(cè)價(jià)值，但它仍可作為HELLP綜合征發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

綜上，APRI評(píng)分對(duì)HELLP綜合征有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，且其預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于AST。但本研究為單中心研究，病例數(shù)相對(duì)較少，結(jié)果可能存在局限性。后續(xù)研究將納入多中心、大樣本病例進(jìn)行分析，以進(jìn)一步明確APRI評(píng)分對(duì)HELLP綜合征的預(yù)測(cè)價(jià)值。