申建偉，趙金紅，吳晶，柴雨柱，徐丹

噁拉戈利中間體成鹽及鹽型固態(tài)性質(zhì)研究

申建偉，趙金紅，吳晶，柴雨柱，徐丹

（南京正大天晴制藥有限公司， 江蘇 南京 210000）

開發(fā)了噁拉戈利中間體（噁拉戈利乙酯）油狀物成鹽結(jié)晶的條件，通過(guò)研究得到噁拉戈利乙酯的己二酸鹽和磷酸鹽。采用X-射線粉末衍射分析法(XRPD)、偏光顯微鏡法(PLM)和高效液相色譜（HPLC）等常規(guī)理化分析方法，對(duì)得到的兩種鹽型進(jìn)行了表征。研究發(fā)現(xiàn)得到的己二酸鹽為晶體樣品，磷酸鹽固體樣品為無(wú)定型，二者的純度均高于99%。通過(guò)成鹽實(shí)現(xiàn)了油狀物的固化，有利于生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量控制、貯存和運(yùn)輸。

噁拉戈利中間體； 油狀物； 結(jié)晶； 固態(tài)性質(zhì)

結(jié)晶是化學(xué)特別是制藥工業(yè)領(lǐng)域中的重要過(guò)程，通過(guò)結(jié)晶可以提高化合物的純度和改善化合物的理化性質(zhì)等[1]。油析又稱成油，是結(jié)晶過(guò)程中經(jīng)常遇到的現(xiàn)象，通常由于樣品熔點(diǎn)較低、雜質(zhì)含量較高或者包裹溶劑所導(dǎo)致?；衔锍捎筒焕诋a(chǎn)品的質(zhì)量控制、貯存及后續(xù)放大生產(chǎn)。通過(guò)結(jié)晶工藝可以將油狀物提純進(jìn)而實(shí)現(xiàn)固化，但有時(shí)直接將油狀物結(jié)晶存在較大的困難。因此，將油狀物與合適的配體酸或者堿成鹽可以實(shí)現(xiàn)樣品的固化[2-7]。噁拉戈利是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的一種用于治療中度重度子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)疼痛的藥物。噁拉戈利乙酯是運(yùn)用酯水解法合成噁拉戈利的工藝過(guò)程中一種中間體[8-10]，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖 1所示。噁拉戈利乙酯熔點(diǎn)低，常溫下為油狀物，直接對(duì)其進(jìn)行結(jié)晶純化存在較大困難，不利于原料藥的質(zhì)量控制、貯存和運(yùn)輸?shù)?。因此，有必要開發(fā)一種操作簡(jiǎn)便易行、成本低廉、適宜應(yīng)用于藥物研發(fā)和工業(yè)化生產(chǎn)的結(jié)晶工藝方法。本研究經(jīng)過(guò)一系列成鹽條件篩選試驗(yàn)，得到了一種噁拉戈利乙酯己二酸鹽和磷酸鹽，實(shí)現(xiàn)了噁拉戈利乙酯的固化。

圖1 噁拉戈利乙酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 藥品及試劑

噁拉戈利乙酯(天津法莫西醫(yī)藥科技有限公司，純度：98.14%)；鹽酸（國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；分析純）；磷酸（如意科技有限公司；色譜純）；富馬酸（南京化學(xué)試劑有限公司；分析純）；馬來(lái)酸（國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；分析純）；丙二酸（畢得醫(yī)藥科技股份有限公司；分析純）；己二酸（南京化學(xué)試劑有限公司；分析純）；L-酒石酸（薩恩化學(xué)技術(shù)有限公司；分析純）；琥珀酸（西隴化工股份有限公司；分析純）；苯甲酸（南京化學(xué)試劑有限公司；分析純）；乙酸乙酯（國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；分析純）；正庚烷（國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；分析純）；乙腈（南京化學(xué)試劑股份有限公司；分析純）；丙酮（國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；分析純）；正己烷（南京化學(xué)試劑股份有限公司；分析純）；甲基叔丁基醚（南京化學(xué)試劑股份有限公司；分析純）。

1.2 儀器

Bruker D8 Advance型X-射線粉末衍射儀(德國(guó)布魯克公司)；BX53型顯微鏡(奧林巴斯公司)；高效液相色譜（沃特世）。

2 噁拉戈利乙酯成鹽研究及其表征

2.1 成鹽條件初步摸索

將噁拉戈利乙酯與適當(dāng)摩爾質(zhì)量的配體酸加入反應(yīng)瓶中，向反應(yīng)瓶中加入適量溶劑得到懸浮液，將懸浮液在5 ℃條件下攪拌24 h，觀察最終樣品狀態(tài)。所嘗試的成鹽體系及實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示。

表1 噁拉戈利乙酯成鹽研究結(jié)果

2.2 噁拉戈利乙酯己二酸鹽制備方法

室溫條件下向1 g噁拉戈利乙酯與等摩爾的己二酸(224.6 mg)中加入3 mL（乙酸乙酯）/（正庚烷）=1∶2）混合溶劑，得到的樣品轉(zhuǎn)移至5 ℃，保溫懸浮攪拌2 d，抽濾、干燥得到白色固體，樣品質(zhì)量收率為79.9%。

室溫條件下將1 g噁拉戈利乙酯加入1.5 mL丙酮中，攪拌狀態(tài)下加入到1 mL溶有等摩爾己二酸(221.4 mg)的甲叔醚懸濁液中。保溫?cái)嚢? d后析出大量固體，抽濾，干燥得到白色固體，收率77.5%。

2.3 噁拉戈利乙酯磷酸鹽制備方法

向1 g噁拉戈利乙酯中加入1 mL乙酸乙酯，攪拌溶清后加入5 mL正庚烷。環(huán)境溫度下邊攪拌邊緩慢加入等摩爾磷酸(85%，質(zhì)量分?jǐn)?shù), 176.7 mg)的乙酸乙酯(1 mL)稀釋液，滴加結(jié)束后固體析出，保溫?cái)嚢? h后轉(zhuǎn)移至5 ℃攪拌析晶1 d后析出大量固體。過(guò)濾，分離固體，正庚烷淋洗2次，自然晾干，收集固體，質(zhì)量收率90.8%。

2.4 表征

固體化合物根據(jù)結(jié)晶程度的不同可以分為晶體和無(wú)定型，對(duì)于晶體和無(wú)定型的表征方式有多種，例如X-射線粉末衍射、差式掃描量熱、紅外光譜和偏光顯微鏡等，其中X-射線衍射和偏光顯微鏡是最常用的兩種手段[11-12]。在本研究中將得到的固體樣品主要使用上述兩種方式進(jìn)行表征。

2.4.1 X-射線粉末衍射(XRPD)

對(duì)制備得到的固體樣品未經(jīng)特殊處理直接用于X-射線粉末衍射表征。測(cè)試條件見表2。

表2 X-射線粉末衍射儀測(cè)試參數(shù)

2.4.2 偏光顯微鏡(PLM)

取少量固體樣品不經(jīng)過(guò)其他特殊處理，使用真空泵油將樣品分散在載玻片上，蓋上蓋玻片，放置于偏光顯微鏡下觀察并拍照。

3 結(jié)果

3.1 己二酸鹽和磷酸鹽的XRPD

將研究得到的己二酸鹽和磷酸鹽進(jìn)行XRPD表征，衍射圖譜如圖 2所示，其主要的衍射峰數(shù)據(jù)參見表3。

圖2 噁拉戈利乙酯己二酸鹽（上圖）和磷酸鹽（下圖）的XRPD圖

檢測(cè)結(jié)果中未見己二酸的衍射峰，表明得到的固體為噁拉戈利乙酯己二酸鹽，樣品為晶體，衍射峰尖銳，結(jié)晶度較高。得到的噁拉戈利乙酯磷酸鹽的衍射圖譜呈彌散狀，無(wú)明顯的衍射峰，表明該樣品為無(wú)定型固體。

表3 噁拉戈利乙酯己二酸鹽主要的的衍射峰數(shù)據(jù)

3.2 己二酸鹽偏光顯微鏡

將得到的噁拉戈利乙酯己二酸鹽進(jìn)行偏光顯微鏡分析，檢測(cè)結(jié)果如圖 3所示。通過(guò)顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)噁拉戈利乙酯己二酸鹽形狀規(guī)則，呈現(xiàn)細(xì)針狀晶體，粒度分布較為均勻。

3.3 己二酸鹽高效液相色譜數(shù)據(jù)

將制備得到的噁拉戈利乙酯己二酸鹽通過(guò)高效液相色譜進(jìn)行純度表征，表征結(jié)果如圖4所示。通過(guò)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)得到的噁拉戈利乙酯己二酸鹽和磷酸鹽樣品的液相主峰與噁拉戈利乙酯的液相主峰一致，其純度均高于99%。

圖3 噁拉戈利乙酯己二酸鹽的PLM表征結(jié)果

圖4 噁拉戈利乙酯己二酸鹽（上圖）和磷酸鹽（下圖）的HPLC圖譜

4 結(jié) 論

本研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)成鹽可以實(shí)現(xiàn)噁拉戈利乙酯油狀物的結(jié)晶固化。經(jīng)過(guò)不同結(jié)晶條件的篩選發(fā)現(xiàn)噁拉戈利乙酯可以與己二酸和磷酸可以得到相應(yīng)的己二酸鹽固體和磷酸鹽固體。將得到的固體樣品進(jìn)行X-射線衍射和偏光顯微鏡表征，結(jié)果顯示噁拉戈利乙酯己二酸鹽為晶體，而磷酸鹽為無(wú)定型樣品。己二酸鹽和磷酸鹽的純度均大于99%，具有較好的純化效果。制備得到的噁拉戈利乙酯鹽型固體樣品具有良好的固態(tài)性質(zhì)，有利于生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量控制、貯存和運(yùn)輸。

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Research on Salt Formation and Solid State Properties of Elagolix Intermediate

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（Nanjing Chia-Tai Tianqing Pharmaceutical Company, Nanjing Jiangsu 210000, China）

The conditions of forming salt crystals from elagolix intermediate (elagolix ethyl ester) were studied, and the adipate and phosphate of oleaginous ethyl ester were obtained. The obtained salt was characterized by X-ray powder diffraction (XRPD), polarized light microscopy (PLM) and high performance liquid chromatography (HPLC). It was found that adipate was crystal sample,and phosphate solid sample was amorphous, and the purity of both was higher than 99%. The crystallization of oil sample was realized through salt forming, which was beneficial to quality control, storage and transportation in production process.

Elagolix intermediate; Oil; Crystallization; Solid properties

TQ026.8

A

1004-0935（2022）04-0482-04

2021-12-14

申建偉（1987-），男，山東省濟(jì)寧市人，工程師，碩士，2014年畢業(yè)于蘇州大學(xué)材料學(xué)專業(yè)，研究方向：小分子化學(xué)藥物的晶型及結(jié)晶研究。