王曉利，趙俊君，朱文剛，仲小莉

(1.濮陽(yáng)市疾病預(yù)防控制中心 門(mén)診部，河南 濮陽(yáng) 457000；2.濮陽(yáng)市第三人民醫(yī)院 普內(nèi)科，河南 濮陽(yáng) 457000)

丙型病毒性肝炎(丙肝)為感染丙型肝炎病毒后引起的急性、慢性傳染性疾病，傳播途徑包括血液傳播、母嬰傳播、性傳播三種。目前我國(guó)丙肝發(fā)病率約為0.43%，其中急性丙肝在臨床中較為少見(jiàn)，絕大多數(shù)為慢性丙肝，且早期癥狀表現(xiàn)、肝功能改變不明顯而容易被忽視，通常在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。隨著病程時(shí)間的延長(zhǎng)，丙肝進(jìn)展至肝硬化、肝癌的風(fēng)險(xiǎn)隨之增加，由此被醫(yī)學(xué)界譽(yù)為“隱形殺手”。早診斷、早發(fā)現(xiàn)、早治療完全能夠?qū)崿F(xiàn)徹底治愈丙肝的目的。干擾素聯(lián)合利巴韋林為以往臨床治療丙肝的常規(guī)方案，但其不足之處在于不良反應(yīng)發(fā)生率高，目前已經(jīng)基本不使用。隨著直接抗病毒藥物的涌現(xiàn)，泛基因型療法備受醫(yī)學(xué)界重視并成為國(guó)外臨床治療丙肝的一線(xiàn)療法。索磷布韋維帕他韋片為直接抗病毒藥物的典型代表且在治療中得到了廣泛的應(yīng)用。然而，利巴韋林的抗病毒活性較好，低劑量給藥下與索磷布韋維帕他韋片聯(lián)合應(yīng)用能否促使丙肝患者獲益同樣需要研究證實(shí)?；诖?，本研究對(duì)此展開(kāi)分析，內(nèi)容如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月至2022年1月前往濮陽(yáng)市疾病預(yù)防控制中心門(mén)診部就診的60例丙肝患者為研究對(duì)象，利用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組各30例。對(duì)照組中男16例、女14例；年齡：33～67歲，平均年齡(52.34±3.56)歲；病程時(shí)間：6.8～15.5年，平均病程時(shí)間(10.69±1.21)年；吸煙與否：吸煙10例、不吸煙20例；飲酒與否：飲酒12例、不飲酒18例。觀(guān)察組中男18例、女12例；年齡：31～66歲，平均年齡(52.29±3.52)歲；病程時(shí)間：6.6～15.8年，平均病程時(shí)間(10.73±1.26)年；吸煙與否：吸煙11例、不吸煙19例；飲酒與否：飲酒10例、不飲酒20例。兩組丙肝患者一般資料間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)，可以進(jìn)行分組比對(duì)。本研究已經(jīng)通過(guò)濮陽(yáng)市疾病預(yù)防控制中心倫理審批。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合丙肝的臨床診斷者；(2)認(rèn)知與理解能力良好，能夠配合用藥治療者；(3)均為初次診斷、初次治療者；(4)如實(shí)了解研究方案內(nèi)容且同意參與者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)本研究所使用的索磷布韋維帕他韋片和/或利巴韋林耐受性差者；(2)正處于妊娠期或者是哺乳期的女性丙肝患者；(3)合并終末期惡性腫瘤，預(yù)期存活時(shí)間不足1個(gè)月者；(4)肝硬化失代償期或者是肝癌者；(5)甲狀腺功能亢進(jìn)或者是減退者。

1.3 方法

對(duì)照組采取索磷布韋維帕他韋片(Gilead Sciences Ireland UC，國(guó)藥準(zhǔn)字H20180024，規(guī)格每瓶28片，每片含400 mg索磷布韋和100 mg維帕他韋)治療，每天1次、每次1片，連續(xù)服用12周。

觀(guān)察組采取索磷布韋維帕他韋片聯(lián)合低劑量利巴韋林治療，索磷布韋維帕他韋片給藥方案與對(duì)照組相一致。利巴韋林顆粒(湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20044779，規(guī)格50 mg*18袋/盒)，每次100 mg，每天2次，連續(xù)用藥12周。

1.4 觀(guān)察指標(biāo)

(1)比較兩組病毒學(xué)應(yīng)答率(快速病毒學(xué)應(yīng)答率、早期病毒學(xué)應(yīng)答率、治療終點(diǎn)病毒學(xué)應(yīng)答率、持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率)差異，于治療前、治療12周后分別統(tǒng)計(jì)。

(2)比較兩組肝功能指標(biāo)(谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素)差異，于治療前、治療12周后采血測(cè)定，儀器為日本日立醫(yī)療系統(tǒng)有限公司生產(chǎn)的7600 P全自動(dòng)生化分析儀。

(3)比較兩組不良反應(yīng)(肌肉疼痛、乏力、皮疹)發(fā)生率差異，于治療12周后統(tǒng)計(jì)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的病毒學(xué)應(yīng)答率比較

觀(guān)察組的快速病毒學(xué)應(yīng)答率90.00%、早期病毒學(xué)應(yīng)答率93.33%、治療終點(diǎn)病毒學(xué)應(yīng)答率90.00%、持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率96.67%，與對(duì)照組的86.67%、90.00%、90.00%、96.67%比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的病毒學(xué)應(yīng)答率比較[n(%)]

2.2 兩組患者的肝功能指標(biāo)比較

治療前兩組患者的肝功能指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)，治療后均低于各組治療前，且觀(guān)察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者的肝功能指標(biāo)比較(± s)

2.3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀(guān)察組的肌肉疼痛發(fā)生率6.67%、乏力發(fā)生率3.33%、皮疹發(fā)生率3.33%，與對(duì)照組的3.33%、3.33%、3.33%比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

3 討 論

丙肝已經(jīng)成為全球醫(yī)學(xué)界面臨的一個(gè)公共衛(wèi)生問(wèn)題，根據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的數(shù)據(jù)顯示，全世界中大約有8000萬(wàn)丙型肝炎病毒感染患者，每年死于丙肝相關(guān)疾病的患者超過(guò)70萬(wàn)。近年來(lái)隨著病毒性肝炎宣教工作力度的深入推進(jìn)，丙肝患者檢出率逐年提高，且相較于乙肝，丙肝的總體治愈率高達(dá)80%以上。我國(guó)是全球范圍內(nèi)丙肝患者數(shù)量較多的國(guó)家之一，且根據(jù)中國(guó)疾控預(yù)防中心公共衛(wèi)生監(jiān)測(cè)與信息服務(wù)中心公布的數(shù)據(jù)顯示，超過(guò)90%的丙肝患者并未接受正規(guī)的抗病毒治療，由此導(dǎo)致丙肝致死率達(dá)到15%，超過(guò)乙肝而位居所有死因的第五位。引起此種局面的原因在于時(shí)至今日尚無(wú)丙肝特效疫苗，且發(fā)病早期癥狀隱匿，丙型肝炎病毒潛伏周期可長(zhǎng)達(dá)15～20年，公眾對(duì)于丙肝的知曉率不足40%。

抗病毒治療在丙肝治療中扮演著重要的角色，時(shí)至今日該治療方案依然是醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的有效療法。以往臨床中公認(rèn)的有效的抗病毒治療方案為長(zhǎng)效干擾素聯(lián)合利巴韋林，也是歐洲肝病學(xué)會(huì)(EASL)曾經(jīng)獲得審批的標(biāo)準(zhǔn)方案。然而，隨著臨床研究的不斷豐富，干擾素聯(lián)合利巴韋林的不足之處也隨之凸顯，包括副作用明顯、限制條件多(貧血、白細(xì)胞減少、合并免疫系統(tǒng)疾病、甲狀腺功能亢進(jìn)與減退、失代償期肝硬化、合并精神疾病或者是糖尿病等)，時(shí)至今日已經(jīng)被臨床所放棄。直接抗病毒藥物的涌現(xiàn)給丙肝的治療提供了新思路和手段，該藥物可以直接作用于丙型肝炎病毒的蛋白酶、核糖核酸聚合酶等復(fù)制環(huán)節(jié)，實(shí)現(xiàn)抑制病毒復(fù)治、治療疾病的目的，臨床研究證實(shí)，此類(lèi)藥物治療丙肝的治愈率可以達(dá)到90%以上，部分方案甚至接近100%。丙肝的基因型共有6種，我國(guó)則是以1 b型為主，故針對(duì)該基因型的丙肝患者采取的抗病毒治療方案包括以下兩種：一是專(zhuān)門(mén)針對(duì)1 b型基因展開(kāi)的治療，方案為鹽酸達(dá)拉他韋片聯(lián)合阿舒瑞韋，前者為丙型肝炎NS5A蛋白抑制劑，靶向作用于NS5A蛋白并抑制其生物學(xué)功能，后者則是丙型肝炎NS3蛋白酶抑制劑，靶向作用于NS3蛋白而抑制其活性，通過(guò)該用藥方案能夠?qū)崿F(xiàn)多個(gè)環(huán)節(jié)抑制病毒復(fù)制，實(shí)現(xiàn)治愈疾病的目的。二是泛基因型抗病毒治療，索磷布韋維帕他韋片為其典型代表且已經(jīng)通過(guò)我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的審批獲準(zhǔn)上市銷(xiāo)售。在目前臨床中二者均有所應(yīng)用，但鹽酸達(dá)拉他韋片聯(lián)合阿舒瑞韋的費(fèi)用較為高昂，難以被所有丙肝患者所承受，使其應(yīng)用受到了較大的限制。索磷布韋維帕他韋片則是一種復(fù)合制劑且售價(jià)較低，具有經(jīng)濟(jì)性好的優(yōu)勢(shì)，使其更容易獲得丙肝患者的認(rèn)可，在臨床中得到了廣泛的應(yīng)用。

索磷布韋維帕他韋片單獨(dú)應(yīng)用于丙肝的治療即可以取得較好的效果，患者的治愈率與傳統(tǒng)的干擾素聯(lián)合利巴韋林并無(wú)明顯差異性，但不良反應(yīng)發(fā)生率卻大幅降低，使其具備較高的安全性。近年來(lái)索磷布韋維帕他韋片聯(lián)合利巴韋林已成為研究領(lǐng)域關(guān)注的重要內(nèi)容，通過(guò)與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用可以實(shí)現(xiàn)進(jìn)一步提升臨床療效的目的。李劍萍等在其研究中證實(shí)，在中國(guó)丙型肝炎病毒感染患者治療中索磷布韋維帕他韋聯(lián)合或者是不聯(lián)合利巴韋林均能夠獲得良好的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率，并且安全性處于較高水平，更為重要的是該治療方案的研究對(duì)象進(jìn)一步擴(kuò)大，除了初診初治的丙肝患者外，經(jīng)治的丙肝患者、代償期與失代償期肝硬化以及肝癌的丙型肝炎病毒感染患者均適用，使其具有廣闊的應(yīng)用前景。但是，已有研究的不足之處在于研究方案設(shè)計(jì)分別為索磷布韋維帕他韋片聯(lián)合利巴韋林對(duì)比干擾素聯(lián)合利巴韋林，索磷布韋維帕他韋片聯(lián)合利巴韋林與索磷布韋維帕他韋片單獨(dú)使用的療效有無(wú)差異卻尚未有研究涉及。

本研究發(fā)現(xiàn)，療程結(jié)束后觀(guān)察組的快速病毒學(xué)應(yīng)答率90.00%、早期病毒學(xué)應(yīng)答率93.33%、治療終點(diǎn)病毒學(xué)應(yīng)答率90.00%、持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率96.67%，與對(duì)照組的86.67%、90.00%、90.00%、96.67%數(shù)值相近，提示兩種治療方案在丙肝治療中均能夠取得較好的療效且二者療效相當(dāng)。原因在于索磷布韋維帕他韋片聯(lián)合利巴韋林能夠充分發(fā)揮出協(xié)同優(yōu)勢(shì)，通過(guò)不同作用機(jī)制形成的協(xié)同作用實(shí)現(xiàn)預(yù)期治療目的。在不良反應(yīng)發(fā)生率比較上，觀(guān)察組的肌肉疼痛發(fā)生率6.67%、乏力發(fā)生率3.33%、皮疹發(fā)生率3.33%，亦與對(duì)照組的3.33%、3.33%、3.33%數(shù)值相近，提示索磷布韋維帕他韋片聯(lián)合低劑量利巴韋林治療丙肝具有較好的安全性。但在肝功能指標(biāo)比較上，治療后的觀(guān)察組顯著低于對(duì)照組，提示聯(lián)合用藥方案能夠進(jìn)一步改善丙肝患者的肝功能。結(jié)合以上研究結(jié)果可知，索磷布韋維帕他韋片聯(lián)合低劑量利巴韋林可以促使丙肝患者獲得更大的收益。原因如下：利巴韋林是丙肝患者常用的治療藥物，以往常規(guī)劑量給藥卻會(huì)誘發(fā)較為明顯的毒副作用，但不可否認(rèn)的是該藥物的抗病毒活性較好，能夠有效改善患者的肝功能?；诖它c(diǎn)優(yōu)勢(shì)，本研究將其與索磷布韋維帕他韋片聯(lián)合應(yīng)用，且采取低劑量給藥策略，結(jié)果證實(shí)該方案確實(shí)能夠進(jìn)一步改善丙肝患者肝功能，且安全性好，不失為一種優(yōu)選治療方案。

綜上所述，在丙肝治療中索磷布韋維帕他韋片聯(lián)合低劑量利巴韋林并不能夠較索磷布韋維帕他韋片單獨(dú)使用進(jìn)一步提高病毒學(xué)應(yīng)答率，但卻可以強(qiáng)化肝功能改善效果且不良反應(yīng)發(fā)生率低，具有一定的使用價(jià)值。