陳倩，任秀華，王開富，羅攀，劉東，杜艾樺

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院1.藥學(xué)部Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究室；2.科研處，武漢 430030)

相比國(guó)外藥物臨床試驗(yàn)信息化的程度，國(guó)內(nèi)雖有進(jìn)步，但還存在很大差距[1]。傳統(tǒng)的紙質(zhì)和手工管理模式可能導(dǎo)致臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)缺失，信息填寫不規(guī)范，臨床試驗(yàn)檢查/化驗(yàn)等數(shù)據(jù)不能溯源，核查和質(zhì)量控制滯后，試驗(yàn)周期長(zhǎng)，管理不規(guī)范等問(wèn)題[2-4]，降低了臨床試驗(yàn)多中心合作的效率，增加了中心化監(jiān)察的實(shí)施難度。因此，推進(jìn)臨床試驗(yàn)信息化建設(shè)勢(shì)在必行，新版《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(Good Clinical Practice，GCP)也強(qiáng)調(diào)“臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的信息化系統(tǒng)具備建立臨床試驗(yàn)電子病歷條件時(shí)，研究者應(yīng)當(dāng)首選使用”[5]，并強(qiáng)調(diào)在臨床試驗(yàn)中需進(jìn)行信息化風(fēng)險(xiǎn)管理。目前國(guó)內(nèi)外已有軟件公司陸續(xù)推出了臨床試驗(yàn)信息化管理的軟件[5-7]，也有臨床研究機(jī)構(gòu)自行開發(fā)的管理系統(tǒng)[8]。其中有針對(duì)某一環(huán)節(jié)的信息化，如臨床試驗(yàn)中藥品流轉(zhuǎn)的信息化[9]、生物樣本的流程化管理[10]，也有針對(duì)全流程的信息化。我院根據(jù)Ⅰ期臨床試驗(yàn)中心實(shí)際情況和需求，在引進(jìn)Ⅰ期臨床eTrial信息化系統(tǒng)基礎(chǔ)上對(duì)其進(jìn)行功能改造，并結(jié)合醫(yī)院信息管理系統(tǒng)(hospital information system，HIS) 和實(shí)驗(yàn)室信息管理系統(tǒng)(lab information system，LIS)，打造Ⅰ期臨床研究的全流程信息化管理平臺(tái)，以期助力臨床試驗(yàn)規(guī)范、安全、高效地進(jìn)行。

1 信息化平臺(tái)在Ⅰ期/生物等效性(bioequivalence，BE)試驗(yàn)各環(huán)節(jié)的應(yīng)用及特點(diǎn)

信息化平臺(tái)主要由管理系統(tǒng)和輸入系統(tǒng)兩部分組成。管理系統(tǒng)包括配置、運(yùn)行等，直接通過(guò) IE 瀏覽器來(lái)實(shí)現(xiàn)，輸入系統(tǒng)可由web端實(shí)現(xiàn)，也可由移動(dòng)端(personal digital assistant，PDA)實(shí)現(xiàn)，操作者通過(guò)運(yùn)行系統(tǒng)，掃碼或手動(dòng)輸入進(jìn)行實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)錄入。在系統(tǒng)管理員賬號(hào)下新建各類用戶身份，包括系統(tǒng)管理員、主要研究者和研究者、樣品管理員、質(zhì)量控制人員(quality assurance，QA)、臨床協(xié)調(diào)員(clinical research coordinator，CRC)和臨床監(jiān)查員(clinical research associate，CRA) 等，實(shí)現(xiàn)權(quán)限管理。以下將從試驗(yàn)的各個(gè)環(huán)節(jié)分析eTrial系統(tǒng)對(duì)于試驗(yàn)的管理方式和方法。

1.1試驗(yàn)配置 試驗(yàn)配置包括中心配置、項(xiàng)目配置和試驗(yàn)方案配置。試驗(yàn)中心配置通用于該中心的所有項(xiàng)目，包括流程配置和表單配置。此部分配置需要結(jié)合GCP的要求和本中心的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程等實(shí)際情況來(lái)進(jìn)行。

項(xiàng)目配置針對(duì)每個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行個(gè)性化操作，配置內(nèi)容包含：試驗(yàn)流程、試驗(yàn)分組、原始病歷、病程模板、方案參數(shù)、方案計(jì)劃、樣本分類、樣本處理流程。

試驗(yàn)方案配置：在每個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行之前，需根據(jù)項(xiàng)目方案和病例報(bào)告表進(jìn)行eTrial的方案配置。方案配置對(duì)于項(xiàng)目實(shí)施至關(guān)重要，尤其涉及到表單之間的關(guān)聯(lián)和觸發(fā)等。研究人員配置完成后，應(yīng)由QC/QA全面審核。對(duì)于比較復(fù)雜的方案，也可以在方案配置結(jié)束后導(dǎo)入一個(gè)新建的模擬項(xiàng)目，進(jìn)行模擬演練，以發(fā)現(xiàn)配置中可能出現(xiàn)的問(wèn)題。

1.2試驗(yàn)流程

1.2.1信息化管理試驗(yàn)流程 使用信息化平臺(tái)對(duì)Ⅰ期/BE進(jìn)行全流程管理，主要從受試者管理、藥品管理和樣本管理三條路徑來(lái)實(shí)現(xiàn)(圖1)，每條路徑形成一個(gè)完整的流程鏈，通過(guò)信息化對(duì)流程中的邏輯進(jìn)行管理，不同路徑之間的銜接處也由信息化完成，例如入住登記后，自動(dòng)根據(jù)預(yù)先設(shè)置的方案生成項(xiàng)目時(shí)間表；給藥時(shí)間采集后，自動(dòng)根據(jù)采樣方案生成樣本采集時(shí)間表。

圖1 信息化管理臨床試驗(yàn)的流程 Fig.1 Procedures of information management on clinical trials

1.2.2特點(diǎn)及優(yōu)勢(shì)分析 在整個(gè)試驗(yàn)操作中，電子系統(tǒng)對(duì)于Ⅰ期/BE臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)及優(yōu)勢(shì)在于：

①當(dāng)給藥完成之后，系統(tǒng)根據(jù)實(shí)際發(fā)生的給藥時(shí)間自動(dòng)計(jì)算出所有后續(xù)操作的計(jì)劃時(shí)間，這對(duì)于那些時(shí)間密集且時(shí)間窗窄、需要記錄到秒的操作來(lái)說(shuō)，顯得尤其方便和有意義，相比于紙質(zhì)電子系統(tǒng)能快速準(zhǔn)確地給出計(jì)劃時(shí)間，使得記錄的時(shí)間也更精準(zhǔn)。

②時(shí)間記錄都可通過(guò)手持設(shè)備進(jìn)行記錄，相比紙質(zhì)記錄更加高效和方便，尤其適用于頻繁的操作，如給藥、樣本采集和處理等 。

③對(duì)于受試者人數(shù)較多的項(xiàng)目或者復(fù)雜項(xiàng)目電子系統(tǒng)優(yōu)勢(shì)尤為明顯。例如高變異藥物的BE，受試者例數(shù)多，各項(xiàng)記錄操作繁多，操作的標(biāo)準(zhǔn)化程度高，尤其適合采用電子化系統(tǒng)提前對(duì)各環(huán)節(jié)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化配置，以便管理后續(xù)所有操作。

④質(zhì)量控制工作更加及時(shí)、準(zhǔn)確。在數(shù)據(jù)質(zhì)量控制方面，實(shí)時(shí)監(jiān)控原始病歷表內(nèi)填寫的數(shù)據(jù)是否合理有效，并采用提示告知數(shù)據(jù)的正常值范圍和超窗，提交質(zhì)量控制報(bào)告；在流程質(zhì)量控制方面，針對(duì)試驗(yàn)各個(gè)階段進(jìn)行任務(wù)流程質(zhì)量控制，確保每個(gè)階段都已經(jīng)實(shí)施并審核；在數(shù)據(jù)質(zhì)疑方面，針對(duì)所有數(shù)據(jù)項(xiàng)，可新建質(zhì)疑項(xiàng)，提示并促使項(xiàng)目相關(guān)人員對(duì)質(zhì)疑進(jìn)行解答、跟蹤、確認(rèn)及關(guān)閉，可以導(dǎo)出質(zhì)量控制記錄。

⑤信息化平臺(tái)可實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)遠(yuǎn)程監(jiān)察，授權(quán)的申辦方監(jiān)察員和CRA等可通過(guò)web端對(duì)項(xiàng)目進(jìn)行實(shí)時(shí)遠(yuǎn)程監(jiān)查，查閱已經(jīng)脫敏的受試者數(shù)據(jù)，監(jiān)查和數(shù)據(jù)采集可以同步進(jìn)行，極大提高監(jiān)察的效率和實(shí)時(shí)性。

1.3數(shù)據(jù)管理 信息化平臺(tái)的數(shù)據(jù)管理功能可最大程度的降低傳統(tǒng)紙質(zhì)記錄操作中數(shù)據(jù)的轉(zhuǎn)錄錯(cuò)誤和轉(zhuǎn)錄所耗時(shí)間。其基本流程和管理模式見(jiàn)圖2。

圖2 信息化平臺(tái)數(shù)據(jù)管理 Fig.2 Data management of information platform

2 信息化平臺(tái)在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用及體會(huì)

針對(duì)建立的信息化平臺(tái)對(duì)研究者進(jìn)行技術(shù)培訓(xùn)，創(chuàng)建多個(gè)不同類型的Ⅰ期/BE模擬項(xiàng)目進(jìn)行演練，將信息化平臺(tái)應(yīng)用于多個(gè)預(yù)試驗(yàn)項(xiàng)目并通過(guò)驗(yàn)證后，創(chuàng)建了適用于本中心的信息化操作的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。在使用過(guò)程中明顯體會(huì)到：與紙質(zhì)化相比，電子化系統(tǒng)管理具有工作效率高、試驗(yàn)周期短、質(zhì)量控制及時(shí)、數(shù)據(jù)可溯源以及差錯(cuò)率減少等優(yōu)點(diǎn)，但也同時(shí)發(fā)現(xiàn)一些不足。在實(shí)踐中對(duì)系統(tǒng)功能及相應(yīng)的管理流程進(jìn)一步完善和優(yōu)化后應(yīng)用于正式試驗(yàn)。截至2021年10月，已篩選受試者1000余例，入組受試者數(shù)百例，完成了從篩選、入組、樣本采集和樣本處理、數(shù)據(jù)整理、質(zhì)量控制的全流程信息化操作。

3 信息化風(fēng)險(xiǎn)管理及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 (Standard Operation Procedure，SOP)建立

2020版GCP強(qiáng)調(diào)在臨床試驗(yàn)中需進(jìn)行信息化風(fēng)險(xiǎn)管理，針對(duì)電子數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)建立完整的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，保障臨床試驗(yàn)質(zhì)量。我中心通過(guò)預(yù)試驗(yàn)運(yùn)行情況和結(jié)果進(jìn)行了產(chǎn)品驗(yàn)證(IQ，OQ和PQ，即3Q認(rèn)證)；針對(duì)該平臺(tái)建立了一整套高效便捷、更加適合臨床試驗(yàn)需求的SOP，主要有以下部分：①系統(tǒng)操作SOP，包含受試者篩選，受試者身高、體質(zhì)量測(cè)量，生命體征測(cè)量，受試者飲水飲食管理，藥物濫用篩查，酒精篩查，藥動(dòng)學(xué)采樣，樣本接收、離心、分裝儲(chǔ)存和轉(zhuǎn)運(yùn)，質(zhì)量控制；②系統(tǒng)建立安裝、驗(yàn)證和功能測(cè)試；③數(shù)據(jù)收集、處理、儲(chǔ)存；④數(shù)據(jù)備份、系統(tǒng)安全和風(fēng)險(xiǎn)管理；⑤ 使用者權(quán)限、職責(zé)和培訓(xùn)。

4 討論

建立信息化平臺(tái)，針對(duì)Ⅰ期/BE臨床試驗(yàn)項(xiàng)目全程信息化管理，涵蓋項(xiàng)目受試者登記、篩選、入住、試驗(yàn)、出院等各個(gè)階段。通過(guò)目前使用情況看，相比較傳統(tǒng)的手工和紙質(zhì)操作，電子化系統(tǒng)對(duì)提高工作效率、縮短試驗(yàn)研究周期、減少錯(cuò)誤發(fā)生率有一定促進(jìn)作用，且滿足了數(shù)據(jù)質(zhì)量的ALCOA+原則(attributable，legible，contemporaneous，original and accurate)，具體如下：①可歸因性方面，所有采集的數(shù)據(jù)及其發(fā)生的變化都有清晰的痕跡記錄，且痕跡禁止人為修改，痕跡記錄包括操作類型(新增、修改、刪除等)、操作時(shí)間、操作人、原因、新值和舊值；②易讀性方面 ：電子化系統(tǒng)對(duì)數(shù)據(jù)的錄入為標(biāo)準(zhǔn)化配置，盡量在方案配置時(shí)采用選項(xiàng)式記錄，有效避免紙質(zhì)記錄中可能出現(xiàn)的筆跡不清晰或可能產(chǎn)生誤解的語(yǔ)句；③同時(shí)性方面：電子數(shù)據(jù)采集發(fā)生在操作同時(shí)，除記錄數(shù)值外，還同時(shí)自動(dòng)記錄輸入日期和時(shí)間，并且需要采集人和操作人簽名，避免了可能發(fā)生的數(shù)據(jù)補(bǔ)錄情況，避免了延滯數(shù)據(jù)的輸入可能造成數(shù)據(jù)記憶的偏差和錯(cuò)誤。④原始性方面：任何修改等變更行為都會(huì)產(chǎn)生痕跡，紙質(zhì)記錄中強(qiáng)調(diào)更正需保留原來(lái)的記錄清晰可見(jiàn)，并注明日期、姓名和原因，但不能避免修改人任意注明日期而破壞數(shù)據(jù)原始性的問(wèn)題，而電子數(shù)據(jù)的修改自動(dòng)生成修改日期，無(wú)法人為操作。⑤ 準(zhǔn)確性方面，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)紙質(zhì)記錄中常見(jiàn)問(wèn)題包括邏輯錯(cuò)誤、漏掉某些操作或操作及同一個(gè)數(shù)值被多次記錄并出現(xiàn)不一致的情況；而電子化管理采用的是前面操作觸發(fā)后續(xù)操作，逐步設(shè)置了邏輯聯(lián)系；web界面上的日歷視圖，在給藥后即自動(dòng)為后續(xù)每天生成所有操作的提示，最大程度避免了遺漏操作。

信息化管理平臺(tái)雖然體現(xiàn)了上述諸多優(yōu)勢(shì)，但筆者認(rèn)為仍有以下環(huán)節(jié)尚需完善，其一，當(dāng)操作者需對(duì)電子病歷各表單中數(shù)據(jù)進(jìn)行修改操作，系統(tǒng)應(yīng)強(qiáng)制要求操作者進(jìn)行修改原因的備注說(shuō)明，以避免操作者僅修改不備注而使得后續(xù)的質(zhì)量控制或稽查工作無(wú)因可循無(wú)據(jù)可查；這也是新版GCP的要求：源數(shù)據(jù)的修改應(yīng)當(dāng)留痕，并記錄修改的理由。其二，系統(tǒng)可在報(bào)警后增設(shè)警示系統(tǒng)，在各個(gè)環(huán)節(jié)，當(dāng)操作人員操作不當(dāng)系統(tǒng)報(bào)警后，出現(xiàn)警示，提示操作者錯(cuò)誤原因及是否繼續(xù)下一步操作，便于研究者自我核對(duì)，從而減少犯錯(cuò)率，提高研究質(zhì)量；其三，對(duì)于一些有特殊配置需求的項(xiàng)目，在結(jié)合實(shí)際情況進(jìn)行改進(jìn)時(shí)需要演練修改完善，以防止正式試驗(yàn)使用時(shí)出現(xiàn)問(wèn)題再修改配置。本文尚存不足之處在于沒(méi)有針對(duì)信息化開展前后工作效率提高和錯(cuò)誤率減少等方面給出具體數(shù)據(jù)予以說(shuō)明。

臨床試驗(yàn)信息化是解決臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)溯源難題的有效手段，對(duì)于提升我國(guó)臨床試驗(yàn)管理水平，提高項(xiàng)目研究質(zhì)量具有十分重要意義，盡管目前信息化管理系統(tǒng)軟件尚有不足，有待進(jìn)一步改進(jìn)，但是，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展以及云數(shù)據(jù)時(shí)代的來(lái)臨，必將極大推動(dòng)我院Ⅰ期臨床試驗(yàn)逐步向無(wú)紙化及高效化發(fā)展。