陳倩，任秀華，王開富，羅攀，劉東，杜艾樺

(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院1.藥學(xué)部Ⅰ期臨床試驗研究室；2.科研處，武漢 430030)

相比國外藥物臨床試驗信息化的程度，國內(nèi)雖有進步，但還存在很大差距[1]。傳統(tǒng)的紙質(zhì)和手工管理模式可能導(dǎo)致臨床試驗數(shù)據(jù)缺失，信息填寫不規(guī)范，臨床試驗檢查/化驗等數(shù)據(jù)不能溯源，核查和質(zhì)量控制滯后，試驗周期長，管理不規(guī)范等問題[2-4]，降低了臨床試驗多中心合作的效率，增加了中心化監(jiān)察的實施難度。因此，推進臨床試驗信息化建設(shè)勢在必行，新版《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(Good Clinical Practice，GCP)也強調(diào)“臨床試驗機構(gòu)的信息化系統(tǒng)具備建立臨床試驗電子病歷條件時，研究者應(yīng)當(dāng)首選使用”[5]，并強調(diào)在臨床試驗中需進行信息化風(fēng)險管理。目前國內(nèi)外已有軟件公司陸續(xù)推出了臨床試驗信息化管理的軟件[5-7]，也有臨床研究機構(gòu)自行開發(fā)的管理系統(tǒng)[8]。其中有針對某一環(huán)節(jié)的信息化，如臨床試驗中藥品流轉(zhuǎn)的信息化[9]、生物樣本的流程化管理[10]，也有針對全流程的信息化。我院根據(jù)Ⅰ期臨床試驗中心實際情況和需求，在引進Ⅰ期臨床eTrial信息化系統(tǒng)基礎(chǔ)上對其進行功能改造，并結(jié)合醫(yī)院信息管理系統(tǒng)(hospital information system，HIS) 和實驗室信息管理系統(tǒng)(lab information system，LIS)，打造Ⅰ期臨床研究的全流程信息化管理平臺，以期助力臨床試驗規(guī)范、安全、高效地進行。

1 信息化平臺在Ⅰ期/生物等效性(bioequivalence，BE)試驗各環(huán)節(jié)的應(yīng)用及特點

信息化平臺主要由管理系統(tǒng)和輸入系統(tǒng)兩部分組成。管理系統(tǒng)包括配置、運行等，直接通過 IE 瀏覽器來實現(xiàn)，輸入系統(tǒng)可由web端實現(xiàn)，也可由移動端(personal digital assistant，PDA)實現(xiàn)，操作者通過運行系統(tǒng)，掃碼或手動輸入進行實時數(shù)據(jù)錄入。在系統(tǒng)管理員賬號下新建各類用戶身份，包括系統(tǒng)管理員、主要研究者和研究者、樣品管理員、質(zhì)量控制人員(quality assurance，QA)、臨床協(xié)調(diào)員(clinical research coordinator，CRC)和臨床監(jiān)查員(clinical research associate，CRA) 等，實現(xiàn)權(quán)限管理。以下將從試驗的各個環(huán)節(jié)分析eTrial系統(tǒng)對于試驗的管理方式和方法。

1.1試驗配置 試驗配置包括中心配置、項目配置和試驗方案配置。試驗中心配置通用于該中心的所有項目，包括流程配置和表單配置。此部分配置需要結(jié)合GCP的要求和本中心的標(biāo)準操作規(guī)程等實際情況來進行。

項目配置針對每個項目進行個性化操作，配置內(nèi)容包含：試驗流程、試驗分組、原始病歷、病程模板、方案參數(shù)、方案計劃、樣本分類、樣本處理流程。

試驗方案配置：在每個項目進行之前，需根據(jù)項目方案和病例報告表進行eTrial的方案配置。方案配置對于項目實施至關(guān)重要，尤其涉及到表單之間的關(guān)聯(lián)和觸發(fā)等。研究人員配置完成后，應(yīng)由QC/QA全面審核。對于比較復(fù)雜的方案，也可以在方案配置結(jié)束后導(dǎo)入一個新建的模擬項目，進行模擬演練，以發(fā)現(xiàn)配置中可能出現(xiàn)的問題。

1.2試驗流程

1.2.1信息化管理試驗流程 使用信息化平臺對Ⅰ期/BE進行全流程管理，主要從受試者管理、藥品管理和樣本管理三條路徑來實現(xiàn)(圖1)，每條路徑形成一個完整的流程鏈，通過信息化對流程中的邏輯進行管理，不同路徑之間的銜接處也由信息化完成，例如入住登記后，自動根據(jù)預(yù)先設(shè)置的方案生成項目時間表；給藥時間采集后，自動根據(jù)采樣方案生成樣本采集時間表。

圖1 信息化管理臨床試驗的流程 Fig.1 Procedures of information management on clinical trials

1.2.2特點及優(yōu)勢分析 在整個試驗操作中，電子系統(tǒng)對于Ⅰ期/BE臨床試驗的特點及優(yōu)勢在于：

①當(dāng)給藥完成之后，系統(tǒng)根據(jù)實際發(fā)生的給藥時間自動計算出所有后續(xù)操作的計劃時間，這對于那些時間密集且時間窗窄、需要記錄到秒的操作來說，顯得尤其方便和有意義，相比于紙質(zhì)電子系統(tǒng)能快速準確地給出計劃時間，使得記錄的時間也更精準。

②時間記錄都可通過手持設(shè)備進行記錄，相比紙質(zhì)記錄更加高效和方便，尤其適用于頻繁的操作，如給藥、樣本采集和處理等 。

③對于受試者人數(shù)較多的項目或者復(fù)雜項目電子系統(tǒng)優(yōu)勢尤為明顯。例如高變異藥物的BE，受試者例數(shù)多，各項記錄操作繁多，操作的標(biāo)準化程度高，尤其適合采用電子化系統(tǒng)提前對各環(huán)節(jié)進行標(biāo)準化配置，以便管理后續(xù)所有操作。

④質(zhì)量控制工作更加及時、準確。在數(shù)據(jù)質(zhì)量控制方面，實時監(jiān)控原始病歷表內(nèi)填寫的數(shù)據(jù)是否合理有效，并采用提示告知數(shù)據(jù)的正常值范圍和超窗，提交質(zhì)量控制報告；在流程質(zhì)量控制方面，針對試驗各個階段進行任務(wù)流程質(zhì)量控制，確保每個階段都已經(jīng)實施并審核；在數(shù)據(jù)質(zhì)疑方面，針對所有數(shù)據(jù)項，可新建質(zhì)疑項，提示并促使項目相關(guān)人員對質(zhì)疑進行解答、跟蹤、確認及關(guān)閉，可以導(dǎo)出質(zhì)量控制記錄。

⑤信息化平臺可實現(xiàn)實時遠程監(jiān)察，授權(quán)的申辦方監(jiān)察員和CRA等可通過web端對項目進行實時遠程監(jiān)查，查閱已經(jīng)脫敏的受試者數(shù)據(jù)，監(jiān)查和數(shù)據(jù)采集可以同步進行，極大提高監(jiān)察的效率和實時性。

1.3數(shù)據(jù)管理 信息化平臺的數(shù)據(jù)管理功能可最大程度的降低傳統(tǒng)紙質(zhì)記錄操作中數(shù)據(jù)的轉(zhuǎn)錄錯誤和轉(zhuǎn)錄所耗時間。其基本流程和管理模式見圖2。

圖2 信息化平臺數(shù)據(jù)管理 Fig.2 Data management of information platform

2 信息化平臺在Ⅰ期臨床試驗中的應(yīng)用及體會

針對建立的信息化平臺對研究者進行技術(shù)培訓(xùn)，創(chuàng)建多個不同類型的Ⅰ期/BE模擬項目進行演練，將信息化平臺應(yīng)用于多個預(yù)試驗項目并通過驗證后，創(chuàng)建了適用于本中心的信息化操作的標(biāo)準操作規(guī)程。在使用過程中明顯體會到：與紙質(zhì)化相比，電子化系統(tǒng)管理具有工作效率高、試驗周期短、質(zhì)量控制及時、數(shù)據(jù)可溯源以及差錯率減少等優(yōu)點，但也同時發(fā)現(xiàn)一些不足。在實踐中對系統(tǒng)功能及相應(yīng)的管理流程進一步完善和優(yōu)化后應(yīng)用于正式試驗。截至2021年10月，已篩選受試者1000余例，入組受試者數(shù)百例，完成了從篩選、入組、樣本采集和樣本處理、數(shù)據(jù)整理、質(zhì)量控制的全流程信息化操作。

3 信息化風(fēng)險管理及標(biāo)準操作規(guī)程 (Standard Operation Procedure，SOP)建立

2020版GCP強調(diào)在臨床試驗中需進行信息化風(fēng)險管理，針對電子數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)建立完整的標(biāo)準操作規(guī)程，保障臨床試驗質(zhì)量。我中心通過預(yù)試驗運行情況和結(jié)果進行了產(chǎn)品驗證(IQ，OQ和PQ，即3Q認證)；針對該平臺建立了一整套高效便捷、更加適合臨床試驗需求的SOP，主要有以下部分：①系統(tǒng)操作SOP，包含受試者篩選，受試者身高、體質(zhì)量測量，生命體征測量，受試者飲水飲食管理，藥物濫用篩查，酒精篩查，藥動學(xué)采樣，樣本接收、離心、分裝儲存和轉(zhuǎn)運，質(zhì)量控制；②系統(tǒng)建立安裝、驗證和功能測試；③數(shù)據(jù)收集、處理、儲存；④數(shù)據(jù)備份、系統(tǒng)安全和風(fēng)險管理；⑤ 使用者權(quán)限、職責(zé)和培訓(xùn)。

4 討論

建立信息化平臺，針對Ⅰ期/BE臨床試驗項目全程信息化管理，涵蓋項目受試者登記、篩選、入住、試驗、出院等各個階段。通過目前使用情況看，相比較傳統(tǒng)的手工和紙質(zhì)操作，電子化系統(tǒng)對提高工作效率、縮短試驗研究周期、減少錯誤發(fā)生率有一定促進作用，且滿足了數(shù)據(jù)質(zhì)量的ALCOA+原則(attributable，legible，contemporaneous，original and accurate)，具體如下：①可歸因性方面，所有采集的數(shù)據(jù)及其發(fā)生的變化都有清晰的痕跡記錄，且痕跡禁止人為修改，痕跡記錄包括操作類型(新增、修改、刪除等)、操作時間、操作人、原因、新值和舊值；②易讀性方面 ：電子化系統(tǒng)對數(shù)據(jù)的錄入為標(biāo)準化配置，盡量在方案配置時采用選項式記錄，有效避免紙質(zhì)記錄中可能出現(xiàn)的筆跡不清晰或可能產(chǎn)生誤解的語句；③同時性方面：電子數(shù)據(jù)采集發(fā)生在操作同時，除記錄數(shù)值外，還同時自動記錄輸入日期和時間，并且需要采集人和操作人簽名，避免了可能發(fā)生的數(shù)據(jù)補錄情況，避免了延滯數(shù)據(jù)的輸入可能造成數(shù)據(jù)記憶的偏差和錯誤。④原始性方面：任何修改等變更行為都會產(chǎn)生痕跡，紙質(zhì)記錄中強調(diào)更正需保留原來的記錄清晰可見，并注明日期、姓名和原因，但不能避免修改人任意注明日期而破壞數(shù)據(jù)原始性的問題，而電子數(shù)據(jù)的修改自動生成修改日期，無法人為操作。⑤ 準確性方面，臨床試驗數(shù)據(jù)紙質(zhì)記錄中常見問題包括邏輯錯誤、漏掉某些操作或操作及同一個數(shù)值被多次記錄并出現(xiàn)不一致的情況；而電子化管理采用的是前面操作觸發(fā)后續(xù)操作，逐步設(shè)置了邏輯聯(lián)系；web界面上的日歷視圖，在給藥后即自動為后續(xù)每天生成所有操作的提示，最大程度避免了遺漏操作。

信息化管理平臺雖然體現(xiàn)了上述諸多優(yōu)勢，但筆者認為仍有以下環(huán)節(jié)尚需完善，其一，當(dāng)操作者需對電子病歷各表單中數(shù)據(jù)進行修改操作，系統(tǒng)應(yīng)強制要求操作者進行修改原因的備注說明，以避免操作者僅修改不備注而使得后續(xù)的質(zhì)量控制或稽查工作無因可循無據(jù)可查；這也是新版GCP的要求：源數(shù)據(jù)的修改應(yīng)當(dāng)留痕，并記錄修改的理由。其二，系統(tǒng)可在報警后增設(shè)警示系統(tǒng)，在各個環(huán)節(jié)，當(dāng)操作人員操作不當(dāng)系統(tǒng)報警后，出現(xiàn)警示，提示操作者錯誤原因及是否繼續(xù)下一步操作，便于研究者自我核對，從而減少犯錯率，提高研究質(zhì)量；其三，對于一些有特殊配置需求的項目，在結(jié)合實際情況進行改進時需要演練修改完善，以防止正式試驗使用時出現(xiàn)問題再修改配置。本文尚存不足之處在于沒有針對信息化開展前后工作效率提高和錯誤率減少等方面給出具體數(shù)據(jù)予以說明。

臨床試驗信息化是解決臨床試驗數(shù)據(jù)溯源難題的有效手段，對于提升我國臨床試驗管理水平，提高項目研究質(zhì)量具有十分重要意義，盡管目前信息化管理系統(tǒng)軟件尚有不足，有待進一步改進，但是，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展以及云數(shù)據(jù)時代的來臨，必將極大推動我院Ⅰ期臨床試驗逐步向無紙化及高效化發(fā)展。