尹琪楠，韓麗珠，邊原，黃雪飛，雷洋，宋玉潔，童榮生

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院/電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部·個體化藥物治療四川省重點實驗室，成都 610072)

2021年8月，亞太地區(qū)骨科專家小組制定了《亞太膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)置換術(shù)和髖部骨折手術(shù)靜脈血栓栓塞共識：靜脈血栓栓塞癥的藥物預(yù)防》[1]，膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)置換術(shù)以及髖部骨折手術(shù)(hip fractures surgery，HFS)是常見的骨科大手術(shù)，靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)是骨科大手術(shù)后發(fā)生率較高的并發(fā)癥。亞洲地區(qū)骨科大手術(shù)后深靜脈血栓(deep vein thrombosis，DVT)的發(fā)生率為1.40%，肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism，PTE)發(fā)生率為1.10%[2]，血栓的發(fā)生也是患者術(shù)后死亡的主要原因。盡管有研究表明，與白種人相比，亞洲種族VTE發(fā)病率較低，但對于骨科大手術(shù)的患者，目前沒有證據(jù)表明不同種族之間抗凝預(yù)防有差異，因此常規(guī)都需進行藥物預(yù)防和(或)物理預(yù)防。筆者對骨科大手術(shù)VTE的藥物預(yù)防共識進行解讀，為骨科使用抗凝藥物預(yù)防血栓提供參考。

1 骨科常用的預(yù)防血栓藥物

目前亞洲地區(qū)廣泛使用的VTE預(yù)防的藥物包括阿司匹林、普通肝素(unfractionated heparin，UFH)、低分子量肝素(low-molecular-weight heparin，LMWH)、維生素K拮抗劑(vitamin K antagonists，VKAs)、磺達肝癸鈉、口服Xa因子抑制劑和直接凝血酶抑制劑(direct thrombin inhibitor，DTI)?！豆强苹颊遃TE的預(yù)防：抗血栓治療與血栓形成的預(yù)防》第9版：美國胸科醫(yī)師學(xué)會循證臨床實踐指南[3]推薦LMWH作為全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)(total hip arthroplasty，THA)、全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(total knee arthroplasty，TKA)或HFS患者預(yù)防VTE的最佳藥物。LMWH可每日給藥一次，不需要常規(guī)進行檢驗監(jiān)測或劑量調(diào)整，與UFH相比使用更方便，并減少肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)的風(fēng)險。目前，磺達肝癸鈉是美國唯一被批準用于髖部骨折患者預(yù)防VTE的抗凝藥。一項薈萃分析表明，磺達肝癸鈉在降低關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期VTE方面明顯優(yōu)于LMWH，但手術(shù)部位出血的風(fēng)險更高[4]。在其他幾項研究中，也同樣表現(xiàn)出磺達肝癸鈉大出血風(fēng)險更高[5-6]。關(guān)于口服Xa因子抑制劑利伐沙班預(yù)防DVT的證據(jù)較多。利伐沙班與依諾肝素的比較研究結(jié)果顯示，利伐沙班組用藥第30～42天的DVT、非致死性肺栓塞和全因死亡率為2.0%，而依諾肝素組為9.3%；利伐沙班組用藥第17天的DVT、非致死性肺栓塞和全因死亡率為6.9%，而依諾肝素組為10.1%[7]。此外，阿哌沙班也顯示出比依諾肝素更低的出血風(fēng)險[8]。直接凝血酶抑制劑達比加群，目前還未獲批用于骨科大手術(shù)預(yù)防靜脈血栓的適應(yīng)證，在相關(guān)的臨床研究中，與依諾肝素相比，目前暫未見其明顯優(yōu)勢。華法林的用藥風(fēng)險包括出血和多種藥物相互作用，且需要常規(guī)定期監(jiān)測國際標準化比值(INR) 。華法林由于其較長的半衰期，并不適合用于骨科大手術(shù)的圍手術(shù)期。 LMWH在預(yù)防DVT形成方面比華法林更有效，但在預(yù)防包括肺栓塞在內(nèi)的癥狀性事件方面與華法林沒有差異。在一項VKAs的薈萃分析中，VKAs在減少DVT和臨床肺栓塞方面比安慰藥或不治療更有效，但傷口血腫的發(fā)生率明顯高于安慰藥。相比之下，VKAs在預(yù)防總DVT和近端DVT方面的效果明顯低于LMWH[9]。筆者認為，在預(yù)防血栓藥物的選擇上可遵循美國骨科協(xié)會[10]提出的觀點，但無法對最有效的預(yù)防藥物提出絕對的建議，需綜合評估患者的血栓風(fēng)險、出血風(fēng)險以及患者自身情況。

本共識專門提及了阿司匹林作為骨科大手術(shù)術(shù)后的VTE預(yù)防藥物，認為阿司匹林是安全的，因為它出血風(fēng)險低，且不需要常規(guī)血液檢測。在TKA的預(yù)防中，美國臨床藥學(xué)學(xué)會、英國衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所、美國血液病學(xué)會指南[11-12]都提到可以選擇阿司匹林作為預(yù)防藥物。2018年歐洲圍手術(shù)期VTE預(yù)防指南[13]建議，對于出血風(fēng)險增加(2C級)的患者，可在THA、TKA和HFS后使用阿司匹林預(yù)防VTE。一項薈萃分析顯示，阿司匹林用于膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)置換術(shù)預(yù)防血栓，其DVT和肺栓塞的總發(fā)生率分別為1.2%和0.6%，大出血發(fā)生率為0.3%，合并死亡率僅為0.2%[14]。一項系統(tǒng)綜述[15]包括11項不同給藥方案的相關(guān)研究，得出結(jié)論，阿司匹林可以降低VTE，降低出血并發(fā)癥的風(fēng)險。由于亞洲人的VTE患病率相對較低，有一些研究支持使用阿司匹林，對于那些被認為有VTE風(fēng)險的患者，使用阿司匹林作為VTE藥物預(yù)防是合理的。對于高風(fēng)險的患者，盡管仍有研究表明阿司匹林與抗凝藥物一樣有效，但由于在TKA和THA中使用阿司匹林預(yù)防VTE的證據(jù)有限，對于VTE風(fēng)險升高的患者，應(yīng)該考慮抗凝藥物而不是阿司匹林，尤其是HFS患者。本共識推薦小劑量阿司匹林81～162 mg·d-1預(yù)防VTE，但開始給藥時間和使用療程仍不確定。在我國進行的2項觀察研究中，阿司匹林100 mg·d-1對VTE預(yù)防的效果與LMWH相當，且不良事件差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在一項系統(tǒng)綜述[16]中，華法林與小劑量阿司匹林相比，華法林發(fā)生癥狀性DVT的風(fēng)險更高。對于VTE風(fēng)險不升高的患者，阿司匹林是一種比其他藥物更經(jīng)濟有效的預(yù)防藥物。

2 三種骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞藥物預(yù)防方案差異

盡管VTE藥物預(yù)防方案可適用于骨科大手術(shù)(TKA、THA、HFS)靜脈血栓栓塞預(yù)防，但根據(jù)患者罹患血栓的風(fēng)險分層，應(yīng)考慮不同的預(yù)防方案。各相關(guān)指南在骨科大手術(shù)VTE藥物預(yù)防中，也存在差異，目前僅美國臨床藥學(xué)學(xué)會指南將阿司匹林推薦用于HFS，而其他指南則傾向于使用抗凝藥物，如LMWH由美國臨床藥學(xué)學(xué)會、英國衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所、美國血液病學(xué)會和蘇格蘭校際指南網(wǎng)絡(luò)指南共同推薦，其中英國衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所、美國血液病學(xué)會和蘇格蘭校際指南網(wǎng)絡(luò)指南更傾向直接口服抗凝藥(direct oral anticoagulants，DOACs)，而不是LMWH。2016年《中國骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南》中推薦抗凝藥物包括UFH、LMWH、Xa因子抑制劑類、VKAS及抗血小板藥物。THA及TKA可使用LMWH、磺達肝癸鈉、阿哌沙班、利伐沙班；髖部骨折手術(shù)可使用LMWH和磺達肝癸鈉[17]。一項關(guān)于阿司匹林、右旋糖酐40和LMWH預(yù)防HFS后血栓栓塞的臨床療效和副作用的比較研究[18]顯示，這三種藥物的應(yīng)用，所見血栓栓塞現(xiàn)象、肺栓塞和致命性肺栓塞的發(fā)生率較低，而血栓栓塞的預(yù)防效果沒有差異。同時，需要注意的是，VTE預(yù)防用藥可能會增加傷口引流。據(jù)報道，延長傷口引流是THA后傷口感染的一個重要預(yù)測指標。然而，沒有證據(jù)表明抗凝劑預(yù)防VTE會增加TKA和HFS感染的風(fēng)險。應(yīng)根據(jù)每個患者的手術(shù)計劃、潛在問題和血栓形成的風(fēng)險，采用個體化的VTE藥物預(yù)防方案。

2.1血栓或出血風(fēng)險因素評估及預(yù)防方案 共識給出了評估血栓風(fēng)險和出血風(fēng)險后的預(yù)防方案，詳見表1。目前多種抗凝相關(guān)的指南給出的預(yù)防方案也不盡相同。在一項亞洲研究[19]中，患者被隨機分為4組，接受單獨分級壓縮襪(A組)、單獨分級壓縮襪+LMWH(B組)、單獨分級壓縮襪+間歇充氣加壓裝置(C組)和單獨分級壓縮襪+間歇充氣加壓裝置+LMWH(D組)。DVT的總發(fā)生率為5.1%。DVT發(fā)生率A組最高(8.8%)，然后依次是C組(5.2%)、B組(3.8%)和D組(2.6%)。A組和D組DVT發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義。LMWH治療的患者(B組和D組)的DVT發(fā)生率明顯低于非LMWH治療的患者(A組和C組)。該研究顯示機械和藥物聯(lián)合比單獨的機械或藥物預(yù)防具有更好的VTE預(yù)防效果。一項對大型骨科手術(shù)的系統(tǒng)回顧[20]顯示，與單獨使用LMWH相比，在接受THA的患者中，使用機械裝置聯(lián)合LMWH發(fā)生總深靜脈血栓的風(fēng)險顯著降低。在TKA患者中，機械裝置聯(lián)合抗血小板組的總深靜脈血栓發(fā)生率低于單獨使用的抗血小板組。筆者認為，對于有血栓風(fēng)險和出血風(fēng)險的骨科大手術(shù)患者，藥物聯(lián)合機械預(yù)防可能會有更好的VTE預(yù)防效果。此外，共識認為，在TKA、THA、HFS中，氨甲環(huán)酸用藥劑量和持續(xù)時間對VTE的風(fēng)險無影響。

表1 風(fēng)險因素及預(yù)防方案 Tab.1 Risk factors and prevention strategies

2.2抗凝藥禁忌證 專家共識提到的抗凝藥的禁忌證包括：急性肝衰竭、同時使用抗凝藥物、預(yù)期在未來12 h內(nèi)進行腰椎穿刺/硬膜外/脊髓麻醉、前4 h內(nèi)進行腰椎穿刺/硬膜外/脊髓麻醉、急性卒中、血小板減少、收縮期高血壓失控或未治療的遺傳性出血障礙。出血的一般危險因素：既往的大出血、嚴重腎衰竭、伴隨的抗血小板藥物、廣泛的手術(shù)解剖和翻修手術(shù)。

2.3藥物預(yù)防的療程 雖然藥物預(yù)防的最佳持續(xù)時間尚不確定，但推薦的最小持續(xù)時間應(yīng)為10～14 d。2018年發(fā)布的英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所指南建議在TKA中預(yù)防14 d，在THA中預(yù)防28 d，在髖關(guān)節(jié)骨折手術(shù)中預(yù)防1個月[11]。2019年發(fā)布的美國血液病學(xué)會指南建議，對接受大手術(shù)(不僅僅針對骨科手術(shù))的患者應(yīng)延長抗血栓療程，而不是短程預(yù)防。延長療程大于3周，短程預(yù)防2周[12]。2010年發(fā)布的蘇格蘭校際指南網(wǎng)絡(luò)推薦了骨科手術(shù)的擴展藥物預(yù)防(A級推薦)。然而，延長療程的最佳持續(xù)時間尚不清楚。出院后，LMWH延長預(yù)防在THA的益處高于TKA。雖然目前的研究表明，延長預(yù)防時間可能會比短期預(yù)防更有效，但目前獲得的證據(jù)還很薄弱。此外，由于亞洲人患DVT的風(fēng)險低于白種人，本共識認為對于有血栓風(fēng)險的患者，可給予小劑量抗凝藥且延長藥物預(yù)防的療程，對于血栓風(fēng)險升高的患者，更適合采用歐洲或者美國指南的藥物預(yù)防方案。

本共識在參考各大指南的推薦基礎(chǔ)上，結(jié)合亞洲人種這一特定因素，給出了亞洲人種患者的藥物預(yù)防選擇，尤其對阿司匹林的使用進行了推薦，與歐美指南存在一定的差異。目前臨床上使用阿司匹林進行藥物預(yù)防的情況相對較少，后續(xù)可能還需要更多的試驗來證明阿司匹林的優(yōu)勢。筆者認為，對于骨科大手術(shù)的藥物預(yù)防血栓，應(yīng)強調(diào)個體化的治療管理模式，除了評估患者的血栓風(fēng)險和出血風(fēng)險，還需考慮患者的經(jīng)濟條件等因素，給出最適合患者的藥物預(yù)防方案。