呂霞 周小燕 焦黛妍

動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(aSAH)是腦表面或底部動脈血管瘤破裂后血液流入蛛網(wǎng)膜下腔引發(fā)的急性神經(jīng)功能損傷的臨床綜合征，85%為自發(fā)性，起病急驟、病情進展快、早期致死率和后期致殘率較高[1]。腦血管痙攣(CVS)是aSAH的最嚴重并發(fā)癥之一，可達31.6%～66%[2]；CVS可導致急性腦水腫、遲發(fā)性腦缺血和腦梗死，是導致aSAH患者死亡和致殘的最主要原因之一，死亡率可達45%～49%[3]。因此對CVS早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期救治，是降低aSAH患者死亡率和致殘率的關(guān)鍵[4]。目前臨床上對aSAH并發(fā)CVS患者的早期診斷的方法較多，有頭顱CT血管成像(CTA)、MRI、數(shù)字減影血管造影(DSA)和相關(guān)生化檢查，但具有有創(chuàng)檢查和非特異性檢查等缺陷[5]?？扇苄约毎g黏附分子-1(sCAM-1)受炎性因子刺激呈高表達，與腦神經(jīng)組織缺血、損傷和炎癥水平顯著相關(guān)[6]；胰島素樣生長因子-1(TGF-1)是具有促進細胞增生和分化等生理作用的多肽類物質(zhì)，以及免疫調(diào)節(jié)作用[7]；可溶性Fms樣酪氨酸激酶1(sFlt-1)是血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的內(nèi)源性抑制劑，能抑制舒血管物質(zhì)生成，在血管內(nèi)皮損傷中發(fā)揮重要作用[8]。本研究對128例aSAH患者的血清sCAM-1、IGF-1和sFlt-1水平進行檢測，探討與aSAH并發(fā)CVS患者的早期診斷和病情嚴重程度的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院神經(jīng)科2019年1月至2020年12月收治的aSAH患者128例，根據(jù)TCD檢查結(jié)果分為CVS組和無腦血管痙攣(NCVS)組，分別為70例和58例。CVS組中，男37例，女33例；年齡26～70歲，平均年齡(53.82±7.19)歲；病程3～27 h，平均(9.47±4.52)h；動脈瘤位置為前循環(huán)51例，后循環(huán)19例；動脈瘤直徑4～15 mm，平均(8.39±2.07)mm；Hunt-Hess分級為Ⅰ級27例、Ⅱ級22例、Ⅲ級21例。NCVS組，男30例，女28例；年齡25～70歲，平均年齡(53.49±7.23)歲；病程3～26 h，平均(9.51±3.49)h；動脈瘤位置為前循環(huán)42例，后循環(huán)16例；動脈瘤直徑4～14 mm，平均(8.34±2.05)mm；Hunt-Hess分級為Ⅰ級23例，Ⅱ級18例，Ⅲ級17例。2組的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具可比性。

1.2 標準

1.2.1 診斷標準：根據(jù)突發(fā)劇烈頭痛、惡心嘔吐、頸項強直和急性神經(jīng)功能缺損癥狀等癥狀，經(jīng)頭顱CTA和/或MRI、以及DSA檢查，符合《中國蛛網(wǎng)膜下腔出血診治指南2019》中aSAH的診斷標準；經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)提示大腦中動脈(MCA)的平均血流速度(MBF)>140 cm/s，符合CVS的診斷標準[3]。

1.2.2 納入標準：首次發(fā)病，年齡<70歲，Hunt-Hess分級:Ⅰ～Ⅲ級；患方知情同意，經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2.3 排除標準：顱腦外傷，顱腦其他腫瘤；格拉斯哥昏迷評分(GCS)<5分，瀕死狀態(tài)；重要臟器功能不全，其他嚴重心腦血管疾病和糖尿病，全身炎癥性、免疫性、血液性疾病；不能配合研究和1周內(nèi)死亡等。

1.3 檢測方法 (1)血清檢測：分別于治療前和治療5 d后，采集清晨末梢靜脈血樣，預處理后采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定血清sCAM-1、IGF-1和sFlt-1水平；試劑盒均由上海江萊生物科技有限公司生產(chǎn)，嚴格試劑盒的說明書操作。(2)TCD檢查：使用江蘇億康電子科技有限公司生產(chǎn)的EK-1000B型經(jīng)顱多普勒超聲檢測儀，探測MCA的MBF等指標。

1.4 分組 (1)血管痙攣程度：在CVS組中，根據(jù)TCD檢查的MBF值，將其分成少輕度(120～140 cm/s，29例)、中度(140～160 cm/s，24例)和重度(>160 cm/s，17例)3個亞組。(2)病情嚴重程度：在CVS組中，根據(jù)對患者進行GCS評分的測評，將其分成輕度(GCS≥12分，21例)、中度(GCS 9～11分，34例)和重度(GCS 5～8分，15例)3個亞組。

1.5 觀察指標 比較CVS和NCVS2組患者、血管痙攣程度3個亞組和病情嚴重程度3個亞組的血清sCAM-1、IGF-1和sFlt-1水平。觀察血管痙攣程度3個亞組1周內(nèi)的腦積水、腦梗死發(fā)生率和1個月內(nèi)病死率等疾病轉(zhuǎn)歸指標。

2 結(jié)果

2.1 2組血清sICAM-1、IGF-1和sFlt-1水平比較 CVS組患者的血清sICAM-1和sFlt-1水平顯著高于NCVS組，IGF-1水平降低(P<0.05)。見表1。

表1 2組血清sICAM-1、IGF-1和sFlt-1水平比較

2.2 CVS組不同血管痙攣程度亞組血清sICAM-1、IGF-1和sFlt-1水平比較 在CVS不同血管痙攣程度亞組中，重度組血清sICAM-1和sFlt-1水平顯著高于中度和輕度組，呈遞減趨勢；血清IGF-1水平呈遞增趨勢(P<0.05)。見表2。

表2 不同血管痙攣程度亞組血清sICAM-1、IGF-1和sFlt-1水平比較

2.3 CVS組不同病情嚴重程度亞組血清sICAM-1、IGF-1和sFlt-1水平的比較 不同病情嚴重程度亞組中，重度組的血清sICAM-1和sFlt-1水平顯著高于中度和輕度組，呈遞減趨勢；血清IGF-1水平呈遞增趨勢(P<0.05)。見表3。

表3 不同病情嚴重程度亞組血清sICAM-1、IGF-1和sFlt-1水平比較

2.4 CVS組不同血管痙攣程度亞組疾病轉(zhuǎn)歸指標比較 在CVS組中，血管重度痙攣組的腦積水和腦梗死發(fā)生率及病死率均高于中度和輕度組，呈遞減趨勢，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 CVS組不同血管痙攣程度亞組疾病轉(zhuǎn)歸指標比較 例(%)

3 討論

aSAH患者并發(fā)CVS后，由于腦血管持續(xù)性痙攣，腦組織的有效灌注量明顯減少，誘發(fā)和加重了腦神經(jīng)組織的缺血缺氧和再灌注損傷，導致神經(jīng)功能不可逆損傷，可出現(xiàn)不同程度的意識障礙[9]。GCS評分主要包括睜眼反應、語言反應和肢體運動方面，是評估患者意識障礙和病情嚴重程度的重要指標[10]；TCD可測定出MCA的MBF明顯升高，提示MCA因持續(xù)性痙攣出現(xiàn)管腔狹窄，提示預后較差，可作為評估MCA狹窄程度的方法[11]。因此，本研究將GCS評分和MCA的MBF作為病情嚴重程度評估的指標。

本研究顯示，CVS組血清sICAM-1水平顯著高于NCVS組，在CVS不同GCS和血管痙攣程度亞組中，重度組血清sICAM-1水平顯著高于中度和輕度組，且呈遞增趨勢(P<0.05)，提示血清sICAM-1在aSAH并發(fā)CVS中呈高表達，且與病情嚴重程度呈正相關(guān)。目前臨床上對aSAH并發(fā)CVS的發(fā)病機制尚未完全明確，初步研究顯示這是一個多因素和多環(huán)節(jié)共同參與的生理病理過程，血液中的高分子氧合血紅蛋白(oxyHb)和紅細胞分解物等致炎物質(zhì)進入蛛網(wǎng)膜下腔，誘發(fā)炎性應激反應，炎性細胞因子誘導白細胞和內(nèi)皮細胞膜分子蛋白改變，促使白細胞向血管外遷移黏附于內(nèi)皮細胞膜[12,13]。sICAM-1是位于白細胞和內(nèi)皮細胞膜表面的糖蛋白，在炎性因子刺激、組織缺血缺氧和功能缺損時，在內(nèi)皮細胞中呈高表達，可與白細胞黏附因子結(jié)合和黏附，介導白細胞、炎性因子和縮血管物質(zhì)通過血管病，誘發(fā)和加重內(nèi)皮細胞損害，導致血管壁炎癥和啟動CVS[6]。

TGF-1是肝臟分泌的多功能活性多肽，能促進細胞生長和抑制細胞凋亡，舒張血管和調(diào)節(jié)免疫等生理作用，還能影響神經(jīng)元生長，可參與神經(jīng)功能調(diào)節(jié)和神經(jīng)細胞增殖死亡等作用[7]。TGF-1可由神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞產(chǎn)生，受腦垂體的生長激素調(diào)節(jié)，當aSAH并發(fā)CVS時，腦組織的血液灌注量銳減，腦神經(jīng)組織缺血缺氧明顯，腦垂體調(diào)節(jié)功能下降，TGF-1向顱內(nèi)病灶處血管周圍聚集，血清TGF-1水平顯著下降[14,15]。本研究中，CVS組血清TGF-1水平顯著低于NCVS組(P<0.05)，在CVS不同GCS和血管痙攣程度亞組中，重度組血清TGF-1水平顯著低于中度和輕度組，呈顯著負相關(guān)(P<0.05)，提示血清TGF-1水平隨CVS的嚴重程度增加而降低，可作為CVS發(fā)生、發(fā)展危險性評估指標。

aSAH并發(fā)CVS時，腦組織灌注量明顯減少，內(nèi)皮素、氧自由基等血管活性物質(zhì)過度釋放，一氧化氮過度消耗，血管舒縮功能障礙，血管平滑肌細胞膜通透性增加致使鈣離子內(nèi)流增加，導致血管異常收縮和痙攣，血管舒張因子和收縮因子失衡誘發(fā)血管內(nèi)皮功能障礙，加重了腦神經(jīng)組織的損傷[16]。sFlt-1作為抗血管生長因子是血管內(nèi)皮系統(tǒng)的重要組成部分，可與外源性VEGF特異性結(jié)合，減弱VEGF介導的信號轉(zhuǎn)導并降低其生物學功能，促使血管通透性增加和新生血管形成障礙，血管內(nèi)皮細胞程序性凋亡，在腦神經(jīng)損傷中呈高水平表達，是反映血管內(nèi)皮功能的標志物[8,17]。本研究顯示，CVS組血清sFlt-1水平顯著高于NCVS組，在CVS不同GCS和血管痙攣程度亞組中，重度組血清sFlt-1水平顯著高于中度和輕度組，且呈遞增趨勢(P<0.05)，提示血清sFlt-1在aSAH并發(fā)CVS中呈高表達，且與病情嚴重程度呈正相關(guān)，可作為aSAH并發(fā)CVS患者診斷和病情評估的預測指標。

李捷等[18]對顱內(nèi)破裂動脈瘤術(shù)后CVS患者采用法舒地爾聯(lián)合依達拉奉治療，血清SICAM-1水平較治療前顯著下降，GCS和Barthel指數(shù)評分顯著提高，遲發(fā)腦梗死發(fā)生率顯著降低，改善了疾病預后。郭雪晶[19]報道，sFlt-1作為抗血管生成因子在子癇前期孕婦血清水平呈高表達，可導致HELLP綜合征和腦水腫等一系列癥狀。張自發(fā)等[20]對顱內(nèi)動脈瘤合并SAH患者在動脈瘤夾閉術(shù)后行腰大池引流術(shù)，其血清sVCAM-1和IGF-1水平較治療前和對照組明顯改善(P<0.05)，顯著降低了CVS、腦積水發(fā)生率等發(fā)生率(P<0.05)，改善了疾病預后。本研究顯示，CVS患者血管重度痙攣組的腦積水和腦梗死發(fā)生率及病死率均高于中度和輕度組，呈遞減趨勢(P<0.05)，提示血清SICAM-1和sFlt-1水平的異常升高，以及血清IGF-1水平異常降低，與aSAH并發(fā)CVS患者的病情嚴重程度和疾病預后顯著相關(guān)。

綜上所述，血清ICAM-1、IGF-1和sFlt-1水平與aSAH并發(fā)CVS患者的MCA痙攣程度和病情嚴重程度以及疾病預后顯著相關(guān)，于患病早期對患者進行相關(guān)生物標志物水平檢測和動態(tài)觀察，能為疾病的早期診斷和病情預后評估提供科學的依據(jù)，具有較高的臨床價值。