董震 張?jiān)剖?吳涵 王琦 栗克清

抑郁癥(major depression disorder)是一種發(fā)病率較高的異質(zhì)性精神障礙，除了有情感和植物神經(jīng)癥狀外，也會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙[1]。認(rèn)知功能的評(píng)估常測(cè)評(píng)以下幾個(gè)領(lǐng)域：全局認(rèn)知功能、執(zhí)行功能、注意力、工作記憶、處理速度、視覺(jué)記憶、言語(yǔ)記憶和視覺(jué)空間能力等[2]，其中抑郁癥患者的執(zhí)行功能(executive function，EF)可能受損的更加嚴(yán)重，其不僅會(huì)影響個(gè)體的應(yīng)對(duì)能力和成功重返工作崗位的可能性，對(duì)社會(huì)功能的恢復(fù)也會(huì)產(chǎn)生巨大的影響[3]。所以，對(duì)于抑郁癥患者的治療我們不應(yīng)該只體現(xiàn)在情緒的改變上，改善認(rèn)知功能也很重要，尤其是執(zhí)行功能。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)是近年來(lái)用于治療MDD的一種物理治療手段[4,5]，它既能改善情緒，又能改善認(rèn)知功能，而功能磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)引導(dǎo)的定位程序可以更準(zhǔn)確的進(jìn)行個(gè)性化定位，優(yōu)化rTMS治療MDD的效果[6]。本研究旨在探討MRI引導(dǎo)下的rTMS對(duì)抑郁癥患者短期療效及執(zhí)行功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經(jīng)河北省第六人民醫(yī)院醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。擬招募在我院2019年11月至2020年3月就診的65例抑郁癥患者，按照隨機(jī)數(shù)字表的方法分為3組，分別為MRI組、常規(guī)組和對(duì)照組，受試者在年齡、性別比、教育程度方面均衡可比。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～50周歲；(2)漢族；(3)符合《國(guó)際疾病分類(lèi)》第10版(ICD-10)的心境障礙——抑郁發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(4)(漢密爾頓抑郁量表)HAMD17項(xiàng)總分>17分；(5)愿意配合治療，并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)rTMS治療禁忌癥患者；(2)軀體疾病、腦器質(zhì)性疾病和物質(zhì)濫用史；(3)色盲及色弱患者；(4)入組前2個(gè)月內(nèi)接受過(guò)電休克治療；(5)受孕期及哺乳期女性；(6)腦電圖呈中度及以上異常；(7)中途放棄治療的患者(不能耐受rTMS治療、違背研究方案、撤回知情同意書(shū))。

1.2 研究設(shè)計(jì) 3組患者均接受常規(guī)5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)類(lèi)藥物治療，在此基礎(chǔ)上，MRI組受試者進(jìn)行MRI成像中功能磁共振成像掃描(functional magnetic resonance imaging，fMRI)，掃描區(qū)域都是與膝下前扣帶回(ssgACC)存在顯著的負(fù)相關(guān)或反向功能連接(anticorrelation)，由一名放射科醫(yī)生和和一名精神科醫(yī)生共同確定，根據(jù) RS-fMRI功能連接分析進(jìn)行右側(cè)背外側(cè)前額葉皮層個(gè)體化定位并給予坐標(biāo)標(biāo)記，再應(yīng)用Magstim 系統(tǒng)進(jìn)行體表標(biāo)記，然后給予rTMS治療。常規(guī)組給予傳統(tǒng)“5 cm定位法”的rTMS治療，首先在頭皮尋找能夠讓對(duì)側(cè)拇短展肌收縮的對(duì)應(yīng)皮層刺激點(diǎn)，再經(jīng)驗(yàn)性地向前平行于頭顱中線移動(dòng)5 cm，來(lái)確定右側(cè)背外側(cè)前額葉位置。rTMS刺激頻率為10 Hz，刺激強(qiáng)度為100%運(yùn)動(dòng)閾值，每次均刺激40個(gè)序列，每個(gè)刺激序列中刺激時(shí)間為5 s，間隔時(shí)間為20 s，每次共計(jì)接受1 500個(gè)刺激脈沖。每周5次，連續(xù)2周共20次。3組受試者于基線期、治療后2周末進(jìn)行漢密爾頓抑郁量表17項(xiàng)版本(HAMD-17)、連線測(cè)試(TMT-A)和stroop色詞測(cè)驗(yàn)(SCWT)的評(píng)估。

1.3 評(píng)估量表 (1)一般人口學(xué)情況：采用自制的一般人口學(xué)調(diào)查量表，記錄患者的年齡、性別、文化程度、抑郁癥家族史。(2)臨床療效的評(píng)估：應(yīng)用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)來(lái)評(píng)估受試者的臨床癥狀，以HAMD減分率評(píng)定臨床療效，≥75%為治愈，50%～74%為顯效，25%～49%為進(jìn)步，< 25%為無(wú)效；減分率≥50%為有效，治療總有效率=(治愈+顯效)/總例數(shù)×100%。(3)執(zhí)行功能的評(píng)估：①連線測(cè)驗(yàn)(Trail Making Test -A,TMT-A)屬于MATRICS共識(shí)認(rèn)知成套測(cè)驗(yàn)(MCCB)，該測(cè)驗(yàn)由 Green和 Nuechterlein等于2004年編制。操作方法：給被試者一張分布有“1～25”數(shù)字的卡片，要求以最快的速度將卡片上的數(shù)字從小到大用線連接起來(lái)。記錄被試者完成連線所需要的時(shí)間，最后轉(zhuǎn)換成T分，時(shí)間上限為300 s，對(duì)比治療前后的分值，治療后分?jǐn)?shù)升高可間接表明執(zhí)行功能得到改善。②斯特魯色詞測(cè)驗(yàn)(Stoop-word-color test,SCWT)分為3個(gè)部分，Stroop Word測(cè)試：要求以最快的速度準(zhǔn)確讀出卡片中的漢字(紅、藍(lán)、綠)；Stroop Color測(cè)試：要求以最快的速度準(zhǔn)確讀出卡片中字的顏色背景(紅、藍(lán)、綠);Stroop interference測(cè)試：要求以最快的速度準(zhǔn)確讀出卡片上不同顏色漢字的顏色(紅、藍(lán)、綠)。記錄在45 s內(nèi)讀出的正確個(gè)數(shù)，治療后分?jǐn)?shù)升高可間接表明執(zhí)行功能得到改善。

2 結(jié)果

2.1 一般情況比較 本研究擬招募65例，因?yàn)檠芯科陂g脫落6例患者，本研究最后實(shí)際招募59例患者，其中MRI組19例，常規(guī)組20例，對(duì)照組20例。3組受試者在性別比(F=0.627,P=0.731)、年齡(F=1.758,P=0.182)、文化程度(F=10.136,P=0.119)上差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 3組受試者的一般情況 例

2.2 HAMD-17評(píng)分比較 組內(nèi)比較：3組受試者在治療2周末的HAMD-17評(píng)分均低于本組基線期(P<0.05)。組間比較：重復(fù)測(cè)量方差分析發(fā)現(xiàn)，在HAMD-17總分上，時(shí)間效應(yīng)顯著(P<0.05)，時(shí)間和組間的交互作用顯著(P<0.05);事后簡(jiǎn)單效應(yīng)分析顯示，在治療2周末，MRI組的評(píng)分明顯低于常規(guī)組(P=0.005)和對(duì)照組(P<0.01)，而常規(guī)組的評(píng)分雖然低于對(duì)照組，但是差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 HAMD-17評(píng)分比較 分，

2.3 療效比較 在治療2周末，MRI組治愈有2例，顯效有8例，有效率為53.64%；常規(guī)組顯效有4例，總有效率為20.00%；對(duì)照組顯效有3例，總有效率為15.00%；最后發(fā)現(xiàn)MRI組的療效要優(yōu)于常規(guī)組和對(duì)照組，且均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 治療2周末三組受試者療效的比較 例(%)

2.4 執(zhí)行功能比較 MRI組和常規(guī)組在治療2周末的TMT-A(PMRI<0.01、P常規(guī)<0.01)、Stroop Word(PMRI<0.01、P常規(guī)=0.01)、Stroop Color(PMRI<0.01、P常規(guī)<0.01)、Stroop interference(PMRI<0.01、P常規(guī)<0.01)評(píng)分均高于基線期；而對(duì)照組治療前后的TMT-A 、Stroop Word、Stroop Color、Stroop interference評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。重復(fù)測(cè)量方差分析發(fā)現(xiàn)，在 TMT-A 、Stroop Word、Stroop Color、Stroop interference評(píng)分上，他們的時(shí)間效應(yīng)均顯著(P<0.05)，時(shí)間和組間的交互作用也顯著(P<0.05)。事后簡(jiǎn)單效應(yīng)分析顯示，在治療2周末，MRI組和常規(guī)組的TMT-A評(píng)分明顯高于對(duì)照組(PMRI<0.01、P常規(guī)=0.04)，但MRI組和常規(guī)組的TMT-A評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；MRI組和常規(guī)組的Stroop Color評(píng)分明顯高于對(duì)照組(PMRI=0.002、P常規(guī)=0.033)，但MRI組與常規(guī)組的評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；MRI組和常規(guī)組的Stroop Color評(píng)分均高于對(duì)照組(PMRI<0.01、P常規(guī)=0.09),同時(shí)，MRI組的評(píng)分也高于常規(guī)組(PMRI<0.01);MRI組與常規(guī)組的Stroop interference評(píng)分評(píng)分均高于對(duì)照組，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(PMRI<0.01、P常規(guī)=0.014),同時(shí)，MRI組的評(píng)分也高于常規(guī)組(PMRI=0.002)。見(jiàn)表4。

表4 TMT-A 、Stroop Word、Stroop Color、Stroop interference評(píng)分比較 分，

3 討論

抑郁癥是常見(jiàn)的精神疾病，許多研究表明背外側(cè)前額葉皮層的功能障礙與抑郁癥的發(fā)病密切相關(guān)，并且會(huì)影響疾病的嚴(yán)重程度和認(rèn)知功能[7]。而rTMS 在治療恰巧作用于背外側(cè)前額葉皮層，從而干擾神經(jīng)元去極化來(lái)改善MDD的臨床癥狀和認(rèn)知功能[8-16]。Gaynes等[11]發(fā)現(xiàn)接受rTMS治療的抑郁癥患者與接受假刺激組相比，實(shí)現(xiàn)緩解的可能性增加了5倍；此外，Croarkin等[15]發(fā)現(xiàn)rTMS可以通過(guò)改善抑郁癥狀的嚴(yán)重程度來(lái)減輕青少年的自殺意念。同樣，本研究也發(fā)現(xiàn)了rTMS治療對(duì)MDD的臨床癥狀有改善作用，并且不同的定位方式對(duì)rTMS治療產(chǎn)生的效果也不盡相同，我們發(fā)現(xiàn)MRI引導(dǎo)的rTMS治療比常規(guī)的rTMS治療達(dá)到更好的效果，這也進(jìn)一步說(shuō)明MRI引導(dǎo)的定位程序可能會(huì)更加優(yōu)化rTMS治療的效果。Fitzgerald等[17]通過(guò)重建大腦皮層和皮膚的空間關(guān)系，同樣也發(fā)現(xiàn)了利用MRI引導(dǎo)可以更精確的定位到背外側(cè)前額葉皮層，比“傳統(tǒng)的5 cm”定位法更有優(yōu)勢(shì)，會(huì)更有效治療抑郁癥患者，優(yōu)化抑郁癥的治療方案。

與此同時(shí)，rTMS治療對(duì)認(rèn)知功能也有著積極地影響[18]，例如：執(zhí)行功能[19]，很多人認(rèn)為執(zhí)行功能是更高級(jí)別的認(rèn)知過(guò)程，它可以控制和調(diào)節(jié)較低層次的行為(如感知、運(yùn)動(dòng)反應(yīng))[20]。本研究中發(fā)現(xiàn)rTMS治療對(duì)執(zhí)行功能有著積極的影響，尤其是MRI引導(dǎo)的rTMS治療對(duì)執(zhí)行功能的改善更有效。這與Lefaucheur等[21]的發(fā)現(xiàn)相類(lèi)似，他們發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)MRI引導(dǎo)的rTMS治療后，認(rèn)知功能的恢復(fù)會(huì)更好，但也有研究發(fā)現(xiàn)rTMS刺激對(duì)部分認(rèn)知功能都沒(méi)有任何的改善作用[22]，MRI引導(dǎo)的rTMS治療也沒(méi)有明顯的效果[23]。

不管是臨床癥狀還是執(zhí)行功能，rTMS治療的定位方式不同，改善的程度也不同，這很可能是因?yàn)槌Ｒ?guī)rTMS治療聚焦的定位不夠準(zhǔn)確，在很大程度上局限于皮質(zhì)表面，不能達(dá)到更好地預(yù)期效果，而MRI為rTMS治療提供了精準(zhǔn)的定位手段，可以更加準(zhǔn)確的聚焦擬刺激部位，進(jìn)行個(gè)體化治療，提高治療效果[24]。

本研究也有一定的限制，雖然受試者均同時(shí)應(yīng)用SSRI類(lèi)抗抑郁藥治療，但藥物對(duì)認(rèn)知功能的影響并不能完全排除，因此我們需要更多的大樣本、未用藥的前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步探究MRI引導(dǎo)的rTMS治療對(duì)抑郁癥早期療效和執(zhí)行功能的影響。