閆琛，沈影，韓鳳娟?

（1. 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2. 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040）

圍絕經(jīng)期（perimenopausal period）是女性正常的生理階段，此階段女性的月經(jīng)逐漸由原有水平過(guò)渡到血量和周期紊亂或絕經(jīng)，在這個(gè)階段會(huì)出現(xiàn)明顯的不適癥狀，如潮熱汗出、心情起伏波動(dòng)明顯。西醫(yī)學(xué)認(rèn)為，女性在絕經(jīng)期前后隨著卵巢功能的逐步下降［1］，內(nèi)源的性激素水平會(huì)隨之下降或波動(dòng)，導(dǎo)致各種精神和自主神經(jīng)功能的失調(diào)，同時(shí)在心血管疾病和骨質(zhì)疏松的發(fā)病率方面也有緊密的聯(lián)系，故常用激素替代療法來(lái)緩解圍絕經(jīng)期女性的內(nèi)分泌失調(diào)情況。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病源于天癸衰少、氣血陰陽(yáng)失衡，治療應(yīng)補(bǔ)腎養(yǎng)血、和調(diào)陰陽(yáng)［2］。

臨床運(yùn)用中醫(yī)辨證調(diào)治圍絕經(jīng)期綜合征臨床療效顯著，具有一定優(yōu)勢(shì)［3］，其可以通過(guò)調(diào)節(jié)垂體-性腺軸內(nèi)分泌功能與調(diào)整植物神經(jīng)功能紊亂達(dá)到改善圍絕經(jīng)期女性生活質(zhì)量的目的［4］。本研究采用由王秀霞教授確立的具有調(diào)和陰陽(yáng)、滋補(bǔ)肝腎之效的坤寧安調(diào)理患者的圍絕經(jīng)期癥狀。王秀霞教授是國(guó)家級(jí)名老中醫(yī)，從事婦科研究、教育數(shù)十年，是黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)婦科代表人物之一。其確立坤寧安組方的理念源于《金匱要略》中的桂枝加龍骨牡蠣湯，在原方潛鎮(zhèn)納攝、和調(diào)陰陽(yáng)的基礎(chǔ)上，綜合“女子以肝為先天”辨證特點(diǎn)，加用柴胡、當(dāng)歸、白芍、山藥、黨參和茯苓而成。坤寧安不僅能改善患者圍絕經(jīng)期癥狀，同時(shí)可以治療早發(fā)性卵巢功能不全、卵巢早衰等卵巢局部雌激素水平問(wèn)題，取得了較好的效果，具有很高的臨床意義與價(jià)值［5］?，F(xiàn)將坤寧安改善圍絕經(jīng)期癥狀的臨床觀察報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年9月—2021年9月黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科門診收治的圍絕經(jīng)期綜合征患者60 例。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)將60 例圍絕經(jīng)期綜合征患者分為對(duì)照組30 例與治療組30 例。對(duì)照組年齡45～54歲，（48.57±2.28）歲；病程（8.93±2.50）周；研究過(guò)程中脫失患者3 例，完成27 例。治療組年齡45～55 歲，（48.50 ± 2.67）歲；病程（9.25 ± 2.54）周；研究過(guò)程中脫失患者1 例、剔除2 例，完成27 例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批并通過(guò)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考2017年國(guó)家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中絕經(jīng)前后諸證細(xì)目，擬定診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：年齡在45～55 周歲絕經(jīng)前后，見(jiàn)有月經(jīng)紊亂或絕經(jīng)，或伴有潮熱面紅、烘熱汗出、情緒激動(dòng)、情志異常、皮膚感覺(jué)異常等癥。

1.2.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的《臨床診療指南：婦產(chǎn)科學(xué)分冊(cè)》及《婦產(chǎn)科學(xué)（第九版）》擬定診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：月經(jīng)紊亂或絕經(jīng)為主要癥狀，或伴有血管舒縮癥狀、自主神經(jīng)失調(diào)癥狀、精神神經(jīng)癥狀；E2水平降低，F(xiàn)SH 水平升高。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡45～55歲；③近1個(gè)月內(nèi)未使用過(guò)其他藥物進(jìn)行治療；④患者以及患者家屬知情同意，自愿參加本研究。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②外源性引起卵巢功能下降及衰竭者；③伴臟器或全身嚴(yán)重疾病及精神病者；④伴有傳染病或發(fā)熱者。

1.5 治療方法

1.5.1 對(duì)照組

采用坤泰膠囊（貴陽(yáng)新天藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20000083）。用法用量：每次4 粒，每日3 次。共治療3個(gè)月。

1.5.2 治療組

在對(duì)照組的治療基礎(chǔ)上予坤寧安加減進(jìn)行治療。坤寧安組方：桂枝15 g，當(dāng)歸20 g，白芍20 g，山藥15 g，黨參15 g，茯苓15 g，龍骨（先煎）20 g，牡蠣（先煎）20 g和桂枝10 g。每日1 劑，服用時(shí)間在早飯與晚飯后30 min，口服，連續(xù)治療3個(gè)月。隨證加減：情緒較不穩(wěn)定者，加香附10～15 g；自汗情況嚴(yán)重者，酌情加黃芪15～20 g，生白術(shù)15 g；入睡困難與質(zhì)量較差者，酌加遠(yuǎn)志、酸棗仁各10 g；少氣懶言、易疲憊者，另加黨參10～20 g，山藥20 g。共治療3個(gè)月。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 中醫(yī)證候積分

根據(jù)2002年中國(guó)中醫(yī)藥出版社出版的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》，在烘熱、汗出、煩躁抑郁情況、睡眠情況、腰膝酸痛、頭暈耳鳴、心悸心慌、皮膚瘙癢、陰道干澀及尿頻尿急等方面，按程度輕重分別計(jì)0～3 分，由研究人員在兩組患者治療前后做評(píng)價(jià)并記錄。

中醫(yī)證候積分=各單項(xiàng)程度評(píng)分× 各單項(xiàng)指數(shù)

1.6.2 Greene癥狀量表評(píng)分

Greene 更年期癥狀量表由21 個(gè)條目組成，可分為5 個(gè)癥狀群計(jì)分，包括焦慮（6 條）、抑郁（5 條）、軀體癥狀（7 條）、血管舒縮癥狀（2 條）和性功能（1 條）。每條細(xì)目按癥狀由輕到重計(jì)為1～4 分。由研究人員在治療前和治療后分別對(duì)患者5 個(gè)癥狀群進(jìn)行評(píng)分并統(tǒng)計(jì)。

1.7 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)2002年中國(guó)中醫(yī)藥出版社出版的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》制定。治愈：療效指數(shù)≥90%；顯著：75%≤療效指數(shù)＜90%；有效：30%≤療效指數(shù)＜75%；無(wú)效：療效指數(shù)＜30%。

療效指數(shù)（%）=（治療前中醫(yī)證候積分-治療后中醫(yī)證候積分）/治療前中醫(yī)證候積分×100%

總有效率（%）=（治愈+ 顯著+ 有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料用±s表示，計(jì)數(shù)資料用［例（%）］表示。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料中，同一患者治療前和治療后對(duì)比采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，治療組、對(duì)照組之間的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05表明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較

治療前兩組中醫(yī)證候積分比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組中醫(yī)證候積分與治療前比較均降低，且治療組患者中醫(yī)證候積分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s）

表1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s）

注：與本組治療前相比，*P ＜0.05；與對(duì)照組治療后相比，#P ＜0.05。

組別對(duì)照組治療組例數(shù)27 27時(shí)間治療前治療后治療前治療后中醫(yī)證候積分（分）35.59±6.69 13.00±4.96*36.30±5.92 8.93±4.12*#

2.2 兩組患者臨床療效比較

對(duì)照組總有效率為88.89%，治療組總有效率為92.59%，觀察組有效率雖較對(duì)照組升高，但兩組比較沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。分析其原因，可能與納入患者病例數(shù)不足有關(guān)，但治療組所屬患者的臨床療效在治愈與顯著例數(shù)較對(duì)照組有明顯提升，說(shuō)明治療組患者臨床癥狀改善水平總體優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床療效比較

2.3 兩組患者治療前后Greene癥狀量表評(píng)分比較

治療前兩組患者Greene 各癥狀評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者Greene各癥狀評(píng)分較治療前均有改善，且治療組改善情況優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后Greene癥狀量表評(píng)分比較（±s，分）

表3 兩組患者治療前后Greene癥狀量表評(píng)分比較（±s，分）

注：與本組治療前相比，*P ＜0.05；與對(duì)照組治療后相比，#P ＜0.05。

組別對(duì)照組治療組例數(shù)27 27時(shí)間治療前治療后治療前治療后焦慮癥狀18.33±3.14 14.78±3.24*18.41±3.41 11.15±3.00*#抑郁癥狀14.52±1.99 12.19±1.94*14.74±3.05 9.48±2.28*#軀體癥狀23.11±2.91 18.22±1.91*22.52±2.68 9.63±2.11*#血管舒縮癥狀5.26±1.89 3.93±1.27*4.89±2.33 2.89±0.70*#性功能2.59±0.97 2.07±0.73*2.67±1.21 1.56±0.51*#總分63.81±5.43 51.19±4.75*63.37±6.49 34.67±3.74*#

2.4 兩組患者治療前后激素水平比較

治療前兩組患者血清FSH、E2比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者血清E2均較治療前升高（P＜0.05），F(xiàn)SH 較治療前降低（P＜0.05），并且治療組改善情況優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后激素水平比較（±s）

表4 兩組患者治療前后激素水平比較（±s）

注：與本組治療前相比，*P ＜0.05；與對(duì)照組治療后相比，#P ＜0.05。

組別對(duì)照組治療組例數(shù)27 27時(shí)間治療前治療后治療前治療后E2（pg/mL）31.49±5.22 46.22±6.13*29.86±4.24 52.39±7.20*#FSH（mIU/mL）25.03±2.25 20.18±2.50*24.99±3.72 16.76±2.50*#

3 討論

中醫(yī)古籍中對(duì)經(jīng)斷前后諸癥雖然沒(méi)有專篇論述，但在“臟躁”“百合病”等范疇內(nèi)有相關(guān)記載［6］。婦女在絕經(jīng)前后這一特殊時(shí)期，腎氣日漸漸衰，精血處于不充盈的狀態(tài)，沖任虧虛不固，天癸耗竭，遂致陰陽(yáng)失衡，臟腑經(jīng)絡(luò)失煦，從而臟器功能無(wú)法協(xié)調(diào)通達(dá)，便會(huì)產(chǎn)生不適癥狀?！秲?nèi)經(jīng)》云：“今婦人之生，有余于氣，不足于血?！备叨雀艣r了女子常處于陰血不足的狀態(tài)。體內(nèi)津液精血等陰液不充盈，加上天癸竭盡之時(shí)陰陽(yáng)失衡，對(duì)圍絕經(jīng)期癥狀的易感性也更低［7］，故容易出現(xiàn)烘熱汗出、焦躁不安等癥候群表現(xiàn)。肝腎陰虛、精血不足，遂致情志失調(diào)、心神失養(yǎng)，出現(xiàn)情緒異常，研究表明在此階段出現(xiàn)抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)可增加2～3倍［8］。這些癥狀不僅影響患者自身生活，也對(duì)工作、生活帶來(lái)一定的影響。

《金匱要略》首次提出“失精家”這一概念，即陰損及陽(yáng)、陰陽(yáng)兩虛這類患者；在現(xiàn)代臨床治療上，則不必受限于“失精、夢(mèng)交”，亦可將圍絕經(jīng)期這種天癸損耗、腎精不足歸于為“失精虛勞”的狀態(tài)［9］。雖然“以腎為本”是圍絕經(jīng)期發(fā)病的基礎(chǔ)，但是單純從腎虛并不能完全解釋其發(fā)病機(jī)制，故并非所有女性都會(huì)在本時(shí)期出現(xiàn)圍絕經(jīng)期癥狀［10］。腎為一身陰陽(yáng)之本，圍絕經(jīng)期腎臟虧損則會(huì)導(dǎo)致陰陽(yáng)失衡，改變了“陰平陽(yáng)秘”的狀態(tài)后，會(huì)出現(xiàn)心悸怔忡、失眠煩躁等癥。所以本方以此為組方理念，其中的桂枝辛甘化陽(yáng)，白芍酸甘化陰，二藥相互配伍相輔相成，可以合化陰陽(yáng)［11］。同時(shí)《金匱要略心典》也對(duì)桂枝湯中桂枝與白芍做出了很高的評(píng)價(jià)，將其應(yīng)用于治療外感證能疏散外感邪氣并且使?fàn)I氣、衛(wèi)氣強(qiáng)弱協(xié)調(diào)；將其應(yīng)用于治療內(nèi)證，桂枝能散，可入氣分，白芍能斂，可入血分，共同調(diào)和陰陽(yáng)。在上述基礎(chǔ)上加入心、肝、腎經(jīng)的龍骨和入肝、膽、腎經(jīng)的牡蠣，共同平肝潛陽(yáng)，同時(shí)有收斂固澀之功效，使陽(yáng)能固攝，陰能內(nèi)守。全方共同作用，使機(jī)體更趨于陰陽(yáng)動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài)。桂枝的有效成分如桂皮醛有降低患者體溫改變高熱狀態(tài)、緩解疼痛、調(diào)整控制血壓等方面的功效［12］，可通過(guò)調(diào)控下丘腦PGE2的含量以達(dá)到解熱鎮(zhèn)靜的目的［13］；白芍的有效成分白芍總苷有鎮(zhèn)靜、抗驚厥、抗炎的作用［14］。這可能是其改善烘熱、煩躁臨床癥狀的藥理學(xué)依據(jù)。

陰陽(yáng)、氣血的調(diào)控，與肝的關(guān)系密不可分。在圍絕經(jīng)期腎氣衰弱時(shí)，母病及子，肝的疏泄功能首當(dāng)其沖。肝、腎的結(jié)構(gòu)與臟腑功能并不相同，但共同起源于先天之精，又有“母子”聯(lián)系，二者關(guān)系可推進(jìn)到肝腎同源與神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)［15］，故肝的疏泄、調(diào)達(dá)與否是導(dǎo)致圍絕經(jīng)期女性能否平穩(wěn)渡過(guò)與產(chǎn)生相關(guān)癥狀這一區(qū)別的關(guān)鍵因素，以此為基礎(chǔ)加用柴胡疏肝解郁［16］，當(dāng)歸辛溫，補(bǔ)血行血，走而不守其性開(kāi)，白芍酸寒，補(bǔ)血斂陰，守而不走其性合，二者動(dòng)靜相宜、開(kāi)合互用且助柴胡疏肝。柴胡的有效成分柴胡皂苷a 通過(guò)作用于5-HT增強(qiáng)BDNF 的表達(dá)，影響炎癥因子及相關(guān)通路，改善神經(jīng)遞質(zhì)水平、調(diào)控神經(jīng)元凋亡，從而發(fā)揮其抗抑郁效果［17］，同時(shí)雌激素也可以通過(guò)控制5-HT和調(diào)節(jié)HPA來(lái)改善抑郁情況［18］，結(jié)合表4可知，坤寧安組方在提高雌激素水平是有效的。當(dāng)歸中的當(dāng)歸多糖可以通過(guò)提高機(jī)體抗氧化能力與下調(diào)衰老基因p16 的過(guò)度表達(dá)從而達(dá)到延緩衰老的目的［19］。從這些方面佐證了其在緩解情志失調(diào)等肝經(jīng)癥狀的有效性，在本研究中，坤寧安在減輕患者緊張、焦慮、抑郁等方面效果顯著。也有實(shí)驗(yàn)表明，坤寧安組方能通過(guò)控制抑郁模型大鼠海馬BDNF表達(dá)的水平，以達(dá)到減少海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡的目的，從而治療由于雌激素水平不足而引起的女性抑郁癥發(fā)作與抑郁情緒［20］。

整體功能的衰退又會(huì)導(dǎo)致精氣不足，營(yíng)衛(wèi)化生無(wú)源；同時(shí)先天腎氣漸衰，須得后天脾胃顧護(hù)，又因肝郁易克脾土［21］，故加以黨參、山藥實(shí)脾胃之氣。脾胃化生氣血，從而化生精氣遍布全身，所以李東垣等醫(yī)家認(rèn)為，脾胃是推動(dòng)人體生命活力的“源動(dòng)力”［22］。女性一生的各個(gè)過(guò)程中均離不開(kāi)脾胃所化生的氣血，也是它們保證了身體各個(gè)方面的功能正常運(yùn)轉(zhuǎn)。同時(shí)由于各種原因，尤其是圍絕經(jīng)期婦女容易肝失條達(dá)，導(dǎo)致了脾胃功能受損，則不能將其化生的水谷精微散布全身，長(zhǎng)久以來(lái)會(huì)造成體質(zhì)偏頗或人呈現(xiàn)出羸弱的狀態(tài)，更加降低了對(duì)各種疾病的易感閾值。所以顧護(hù)脾胃不僅是考慮到脾胃所直接影響的疾病，同時(shí)也體現(xiàn)了中醫(yī)的整體思想與治未病的審查先機(jī)思想，也對(duì)預(yù)防和治療全身其他疾病有重要意義。方中諸藥配伍相互協(xié)調(diào)，共同起到調(diào)和營(yíng)衛(wèi)、滋陰養(yǎng)血、疏肝健脾、解郁安神之功。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，坤寧安組方以大鼠卵巢甾體激素合成酶為其作用靶點(diǎn)，通過(guò)對(duì)它調(diào)控，達(dá)到向上調(diào)控卵巢雌激素調(diào)節(jié)作用的目的［23］，最終減輕圍絕經(jīng)期可能產(chǎn)生的癥候表現(xiàn)。

可見(jiàn)，坤寧安可以有效緩解患者圍絕經(jīng)期癥狀并改善患者激素水平，在緩解患者焦慮、抑郁癥候群，減少軀體和血管舒張癥狀方面臨床療效顯著，安全性較好無(wú)明顯副作用及不良反應(yīng)，值得進(jìn)一步研究與臨床使用。