孫雄，毛淦，沈乾，呂劍波，曾祥宇，李承果，尹玉平，張鵬，王征，高金波，陶凱雄

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院胃腸外科，湖北 武漢 430022

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism， VTE)包括深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis， DVT)和肺血栓栓塞癥(pulmonary embolism， PE)，是惡性腫瘤病人術(shù)后常見并發(fā)癥之一[1]。惡性腫瘤病人VTE的發(fā)生率為4%～20%，較非腫瘤病人高4～7倍[2]，VTE已成為惡性腫瘤病人繼腫瘤本身之后的第二大死亡原因[3]。本研究對胃腸道惡性腫瘤手術(shù)病人圍手術(shù)期VTE特點(diǎn)進(jìn)行分析，以期為胃腸道惡性腫瘤病人VTE防治提供參考。

資料與方法

一、研究對象

回顧性收集2021年1月至2021年8月于華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院接受胃腸道惡性腫瘤手術(shù)病人的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)原發(fā)性胃腸道腫瘤疾病者；(2)接受胃腸道手術(shù)治療；(3)手術(shù)前、后均行下肢靜脈超聲檢查者；(4)年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)手術(shù)前合并其他系統(tǒng)腫瘤、血液病等；(2)術(shù)前下肢超聲發(fā)現(xiàn)深靜脈血栓者。本研究經(jīng)華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，批件號：No.〔2020〕倫審字(0387)，所有病人均知情同意并簽署知情同意書。

二、研究方法

收集符合入組條件的病人一般情況(性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、合并基礎(chǔ)疾病)，腫瘤情況(原發(fā)部位、手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)間)，血栓情況(臨床表現(xiàn)、部位)，實(shí)驗(yàn)室檢查(術(shù)前白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、D-二聚體、膽固醇及術(shù)后第1天D-二聚體等)。

下肢靜脈超聲檢查均由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲醫(yī)生完成，下肢DVT診斷標(biāo)準(zhǔn)為[4]：靜脈管壁不能被壓縮或僅能部分被壓縮；靜脈管腔內(nèi)血流信號消失或僅見部分血流信號。PE診斷標(biāo)準(zhǔn)：病人若出現(xiàn)不明原因的氣促、呼吸困難、胸痛、暈厥、低血壓休克等，經(jīng)肺動脈CT血管造影檢查確診。根據(jù)血栓的部位，下肢DVT分為：(1)遠(yuǎn)端血栓：腘靜脈以遠(yuǎn)的血栓，包括肌間靜脈、腓靜脈、脛前及脛后靜脈；(2)近端血栓：腘靜脈及腘靜脈以近發(fā)生的血栓，包括腘靜脈、股淺靜脈、股靜脈、髂靜脈；(3)混合血栓：同時(shí)包含近端和遠(yuǎn)端的血栓。按臨床實(shí)際情況記錄病人圍手術(shù)期預(yù)防性抗凝的用藥時(shí)長。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、胃腸道惡性腫瘤病人VTE發(fā)生情況及藥物抗凝情況

在本時(shí)間段內(nèi)收治的胃腸道惡性腫瘤病人465例，術(shù)前、術(shù)后均行下肢靜脈超聲檢查，排除術(shù)前合并其他系統(tǒng)腫瘤者21例、合并血液病者3例、術(shù)前發(fā)現(xiàn)下肢DVT者 47例，本研究共納入394例胃腸道惡性腫瘤手術(shù)病人。其中男性271例，女性123例，年齡(59.0±11.3)歲。本組病人中合并有高血壓病史者117例、糖尿病36例、冠心病29例；胃癌145例，結(jié)腸癌129例，直腸癌120例；行腹腔鏡手術(shù)390例，開放手術(shù)4例。全組病人術(shù)后鼓勵(lì)病人進(jìn)行足背伸屈運(yùn)動、早期下床活動，穿著彈力襪。321例(321/394，81.5%)術(shù)后應(yīng)用預(yù)防性抗凝藥物(術(shù)后第1天開始皮下注射低分子肝素1支，每日1次)，術(shù)后經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)下肢DVT則使用低分子肝素1支，每12 h一次。全組病人中抗凝時(shí)長1～3 d者36例(36/394，9.1%)，>3 d者339例(339/394，86.0%)。

術(shù)后394例病人中有265例未發(fā)現(xiàn)下肢DVT，129例病人出現(xiàn)VTE，發(fā)生率為32.7%(129/394)。129例病人中120例為單純下肢DVT，7例為DVT合并PE，2例為單純PE；127例下肢DVT病人中，無癥狀性下肢DVT 117例(92.1%)，其中肌間靜脈血栓106例(83.4%，106/127)。127例DVT按照肢體分布情況：單純左下肢DVT 38例(22.9%)，單純右下肢DVT 28例(22.1%)，雙下肢DVT 61例(48.0%)。按照血栓分型情況：遠(yuǎn)端血栓123例，混合血栓4例。出現(xiàn)VTE癥狀病人共12例，具體見表1。診斷為VTE病人，均經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)出院。

表1 12例出現(xiàn)靜脈血栓栓塞癥癥狀病人的病例資料

二、一般資料對比

結(jié)果(表2)顯示，無癥狀DVT組年齡、術(shù)前D-二聚體、術(shù)后第1天D-二聚體、術(shù)后住院時(shí)間均顯著高于非DVT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。無癥狀DVT組術(shù)前白蛋白低于非DVT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.123，P<0.001)。兩組性別、體質(zhì)量指數(shù)、糖尿病病史、高血壓病史、冠心病史、腫瘤部位、手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)間、脂代謝指標(biāo)等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

表2 非深靜脈血栓形成(DVT)組與無癥狀DVT組一般資料對比

討 論

腫瘤病人發(fā)生VTE的發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，除靜脈血流滯緩、血液高凝狀態(tài)及靜脈血管壁損傷的Virchow三要素外，惡性腫瘤自身即是VTE的危險(xiǎn)因素[5]。腫瘤可直接激活凝血系統(tǒng)并釋放組織因子、腫瘤壞死因子、血管內(nèi)皮生長因子等促凝物質(zhì)導(dǎo)致機(jī)體呈高凝狀態(tài)[6]。此外，腫瘤還可直接壓迫或侵犯血管造成血液淤滯，這些均導(dǎo)致惡性腫瘤病人極易發(fā)生VTE。2020年美國臨床腫瘤學(xué)會關(guān)于癌癥病人靜脈血栓栓塞防治指南及中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)腫瘤病人靜脈血栓防治指南2020等指南均推薦對于Caprini評分中高危病人，如果術(shù)后沒有高危的出血風(fēng)險(xiǎn)需給予藥物預(yù)防[1， 5， 7-8]。國外一項(xiàng)多中心、前瞻性研究[9]顯示，腹部外科手術(shù)后VTE發(fā)生率為24.3%；劉倩等[10]報(bào)道胃腸外科手術(shù)病人術(shù)后DVT的發(fā)生率為18.6%。本研究中VTE發(fā)生率為32.7%，略高于既往報(bào)道，其產(chǎn)生的差異原因一方面可能在于本研究納入的人群均為惡性腫瘤病人，另一方面可能在于本研究術(shù)后所有病人均行下肢靜脈超聲檢查。

下肢孤立性遠(yuǎn)端深靜脈血栓(isolated distal deep venous thrombosis， IDDVT)是指局限于腘靜脈以下的脛前靜脈、脛后靜脈、腓靜脈和肌間靜脈血栓，其發(fā)病率占下肢深靜脈血栓的20%～50%，約15%未治療向近心端蔓延或發(fā)展為肺動脈栓塞[11-13]。本研究結(jié)果顯示肺動脈栓塞病人中90%以上由IDDVT進(jìn)展導(dǎo)致，與之前研究報(bào)道一致[14]。對于IDDVT美國胸科醫(yī)師協(xié)會(ACCP)指南(2021)建議：如沒有嚴(yán)重癥狀或者血栓進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，推薦連續(xù)超聲監(jiān)測下肢靜脈2周，優(yōu)于抗凝治療；如有嚴(yán)重癥狀或者血栓進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，則推薦抗凝治療[15]。Galanaud等[16]研究表明癌癥相關(guān)性IDDVT的治療應(yīng)與癌癥相關(guān)的近端深靜脈血栓類似，需使用抗凝藥物治療。

隨著年齡的增長，VTE的風(fēng)險(xiǎn)呈指數(shù)增加，原因可能為高齡病人血管內(nèi)皮細(xì)胞所產(chǎn)生的促凝物質(zhì)增加而使抗栓能力減弱，纖維蛋白原也相對增多；血管內(nèi)皮細(xì)胞廣泛受損，組織型纖溶酶原激活物合成與分泌減少，更加易于發(fā)生凝血[17]。本研究結(jié)果同樣證實(shí)無癥狀DVT組年齡顯著高于非DVT組。這提示高齡惡性腫瘤病人應(yīng)更加注重血栓的預(yù)防。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)無癥狀DVT組術(shù)前白蛋白水平低于非DVT組，分析其原因可能為白蛋白減少后，血漿膠體滲透壓降低，血漿中液體流向組織間隙，導(dǎo)致血液黏稠，使血液與血管內(nèi)皮細(xì)胞之間剪切力增加，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，并且影響凝血因子的合成，易形成血栓。因此，對于術(shù)前評估白蛋白較低的病人，術(shù)后應(yīng)積極采取措施預(yù)防下肢DVT的發(fā)生。

D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白分解后釋放到血液循環(huán)中的纖維蛋白衍生片段，具有較高的穩(wěn)定性，是判斷機(jī)體內(nèi)有無繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)以及是否存在血栓的敏感標(biāo)志物[18]。D-二聚體水平在發(fā)生VTE時(shí)會升高，通過測定D-二聚體水平能夠輔助VTE的診斷[19]。本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前及術(shù)后第1天無癥狀DVT組血漿中D-二聚體水平顯著高于非DVT組。下肢靜脈造影是診斷DVT的金標(biāo)準(zhǔn)，但其費(fèi)用昂貴且有創(chuàng)，多普勒超聲檢查具有無創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、簡便、敏感度及準(zhǔn)確率均較高等優(yōu)點(diǎn)，并且可發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)徑、血流狀態(tài)等異常，是目前診斷DVT的首選檢查[11]。姚宏偉等[20]進(jìn)行的一項(xiàng)全國結(jié)直腸癌手術(shù)病例登記研究結(jié)果顯示，術(shù)后血栓性疾病并發(fā)癥發(fā)生率僅為0.7%，遠(yuǎn)低于國內(nèi)其他報(bào)道，原因之一可能與大多數(shù)醫(yī)師術(shù)后未對病人行下肢靜脈超聲檢查有關(guān)[10]。文獻(xiàn)報(bào)道下肢DVT病人中大約只有3%的病人有輕微的臨床癥狀[21]。本研究結(jié)果顯示絕大多數(shù)下肢DVT病人為無癥狀肌間靜脈血栓。肌間靜脈血栓大多無臨床癥狀或癥狀較輕，體征不明顯，這可能與血栓局限且深淺靜脈之間存在交通靜脈，更容易建立側(cè)支循環(huán)，這也從側(cè)面說明下肢靜脈超聲檢查對于早期發(fā)現(xiàn)胃腸道惡性腫瘤病人術(shù)后無癥性下肢DVT具有重要意義。無臨床癥狀的DVT發(fā)生肺栓塞的病人診斷較困難，漏診和誤診率高，病死率高。本研究中有VTE癥狀的病人占比不到1%，PE病人均經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)后出院。因此，通過早期識別、早期診斷和規(guī)范治療VTE，可在一定程度上降低病人死亡率。

綜上，胃腸道惡性腫瘤病人術(shù)后下肢DVT發(fā)生率較高，最常累及肌間靜脈，絕大部分病人無明顯癥狀。下肢靜脈超聲檢查對圍手術(shù)期胃腸道惡性腫瘤病人具有重要意義，臨床醫(yī)生應(yīng)提高警惕，做到早期發(fā)現(xiàn)、及時(shí)診斷和早期治療，可避免嚴(yán)重不良事件的發(fā)生。作為一項(xiàng)單中心回顧性研究，樣本量相對較少，存在選擇偏倚，今后需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突