劉志程，宋文靜，朱倩，張中林，江平，何躍明，劉志蘇，袁玉峰，楊智勇

1.武漢大學中南醫(yī)院肝膽胰外科，湖北 武漢 430071；2.武漢大學中南醫(yī)院胰腺外科中心，湖北 武漢430071；3.湖北省肝膽胰疾病微創(chuàng)診治臨床醫(yī)學研究中心，湖北 武漢 430071

急性胰腺炎(acute pancreatitis， AP)是一種常見的消化系統(tǒng)疾病，輕癥急性胰腺炎無器官功能衰竭及局部或全身并發(fā)癥，通常在1～2周內痊愈。部分病人可能會出現(xiàn)急性胰周液體積聚、急性壞死物積聚、胰腺假性囊腫、包裹性壞死、多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome， MODS)和腹腔間隔室綜合征(abdominal compartment syndrome， ACS)等局部和全身并發(fā)癥。有10%～15%的病人可表現(xiàn)為重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis， SAP)，病死率高[1]。胰腺壞死合并感染導致的空腔臟器穿孔、膿毒癥等感染性并發(fā)癥是SAP病人后期死亡的重要原因之一。隨著近幾年微創(chuàng)技術的發(fā)展，“Step-up”方式已經成為感染性胰腺壞死(infected pancreatic necrosis，IPN)的首選治療策略之一[2]，即先行經皮穿刺置管引流術(percutaneous catheter drainage，PCD)引流，對引流效果不佳的病人依次進行視頻輔助清創(chuàng)和開腹手術。PCD雖是控制胰周感染的重要手段，但其長期留置可能導致繼發(fā)感染，對于無菌性壞死的病人是否進行胰周穿刺置管存在爭議。因此，在AP病程中識別胰腺壞死感染及把握合適的穿刺指征顯得尤為重要。

《中國急性胰腺炎診治指南(2021)》推薦病人出現(xiàn)外周血白細胞計數(shù)升高及發(fā)熱、腹痛、全身狀況惡化等感染癥狀時應考慮IPN可能[3]。筆者在臨床工作中觀察到部分AP病人在病程2周內會出現(xiàn)外周血白細胞計數(shù)下降后再次升高，但多數(shù)并未證實發(fā)生胰周感染或其他部位感染，其白細胞升高的臨床意義不明。本研究旨在探討AP病人中白細胞雙峰發(fā)生的規(guī)律及臨床意義。

資料與方法

一、一般資料及納入排除標準

回顧性分析武漢大學中南醫(yī)院肝膽胰外科2018年1月至2019年11月收治的230例AP病人的臨床資料，其中男性139例，女性91例，年齡18～88歲，膽源性AP 167例，高脂血癥性AP 40例，酒精性AP 15例，其他AP 8例。2周內存在一過性器官功能衰竭25例，持續(xù)性器官功能衰竭14例。根據(jù)AP病人發(fā)病2周內外周血白細胞計數(shù)變化將其分為單峰組(160例，69.6%)和雙峰組(70例，30.4%)。納入標準：(1)符合AP診斷標準[4]；(2)起病≤3 d，年齡>18歲且所需病歷資料完整的病人。排除標準：(1)發(fā)病3 d內白細胞計數(shù)無升高的病例;(2)2周內接受外科手術或經內鏡逆行胰膽管造影術(ERCP)治療，合并妊娠、免疫缺陷性疾病、嚴重心腦血管疾病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病、肝腎疾病及血液疾病，或服用免疫抑制劑或類固醇激素的病例;(3)醫(yī)源性、藥物及自身免疫病因所致的AP病人及明確的慢性胰腺炎病例。本研究經武漢大學中南醫(yī)院倫理委員會批準(KELUN2021042)，獲得病人書面知情同意。

二、相關定義

1.單峰組 發(fā)病3 d內外周血白細胞計數(shù)高于正常值上限，下降至正常后至發(fā)病2周內未發(fā)現(xiàn)白細胞計數(shù)再次高于正常值上限的AP病人。

2.雙峰組 發(fā)病3 d內外周血白細胞計數(shù)高于正常值上限，下降后至發(fā)病2周內再次出現(xiàn)外周血白細胞計數(shù)升高[(1)降至正常值后白細胞計數(shù)再次高于正常值上限；(2)治療過程中未降至正常值，后再次升高大于最低值的20%]，無論后續(xù)治療中外周血白細胞計數(shù)如何變化。

3.IPN組[5](1)胰周壞死物微生物培養(yǎng)陽性；(2)影像學顯示氣泡征。未出現(xiàn)上述表現(xiàn)的病人均被歸于非IPN組。

4.器官功能衰竭[4](1)循環(huán)衰竭：收縮壓<90 mmHg，補液后不能糾正。(2)呼吸功能衰竭：動脈氧分壓與吸入氧濃度比(PaO2/FiO2)≤300，或需要呼吸機輔助呼吸。(3)腎衰竭：血清肌酐≥170 μmol/L。器官功能在48 h內恢復者為一過性器官功能衰竭，否則為持續(xù)性器官功能衰竭。

三、觀察指標

(1)病人的一般資料，包括年齡、性別、體質量指數(shù)(BMI)、病因；(2)2周內血清學指標、影像學特征及臨床癥狀，包括血游離脂肪酸(NEFA)、血電解質、紅細胞比容(HCT) 、紅細胞體積分布寬度(RDW)、中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、血尿素氮、第二峰期發(fā)熱(腋溫>37.3 ℃)；(3)并發(fā)癥，包括IPN、器官功能衰竭；(4)疾病嚴重程度評分，包括BISAP評分、Ranson評分、Balthazar CT分級；(5)住院時間及病死率。

四、統(tǒng)計學方法

結 果

一、病人基本資料及入院24 h內的實驗室檢查

雙峰組比單峰組病人住院時間更長，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組病人性別、年齡及病因占比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示雙峰現(xiàn)象普遍存在于各種病因及各個年齡段的AP病人中，具體情況見表1。

表1 230例急性胰腺炎病人的一般資料

入院24 h內相關實驗室指標及疾病嚴重程度相關評分是評價病人后期預后的相關指標。對比兩組病人資料，發(fā)現(xiàn)兩組病人入院24 h內血清Ca離子、尿素氮、血清白蛋白、中性粒細胞百分比、淋巴細胞百分比及RDW等差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。與單峰組病人相比，雙峰組病人器官功能衰竭發(fā)生率更高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(表2)。說明雙峰組病人病情可能更重。

表2 入院24 h內兩組病人實驗室指標及病情嚴重程度比較

二、白細胞雙峰病人中IPN組與非IPN組第二峰期資料

白細胞雙峰型變化的病人中有72.3%(51/70)的病人并未發(fā)生IPN。IPN組與非IPN組峰期的發(fā)熱率、血清白蛋白、外周血白細胞計數(shù)、淋巴細胞百分比、NLR、HCT、Balthazar CT分級、死亡率及住院時間差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，提示臨床上可結合其他臨床表現(xiàn)及相關指標對IPN進行診斷(表3)。

三、白細胞雙峰病人IPN的診斷策略

根據(jù)上述分析結果(表3)，繪制ROC工作曲線并計算各指標診斷IPN的cut-off值。二元多因素Logistic回歸分析顯示，NLR>12.45、峰期發(fā)熱(腋溫>37.3 ℃)、Balthazar CT分級C級以上是雙峰AP病人發(fā)生IPN的獨立危險因素(均P<0.05)(表4)。

表3 雙峰病人IPN組與非感染性胰腺壞死(IPN)組第二次峰期資料對比

表4 感染性胰腺壞死(IPN)病人的多因素Logistic回歸分析

據(jù)上述研究結果行IPN的多因素Logistic回歸分析并繪制ROC曲線。3項指標聯(lián)合預測雙峰型AP發(fā)生IPN的ROC曲線下面積(AUC)為0.897，95%CI(0.854，0.996)，特異度為87.4%，敏感度為81.5%，約登指數(shù)為0.685(圖1)。

圖1 感染性胰腺壞死的回歸模型的受試者工作特征曲線

四、胰周積液PCD治療及結果

雙峰組病人胰周積液治療及預后見表5，非IPN病人(51例)中有10例因懷疑IPN行PCD治療，其中4例在后續(xù)的治療過程中繼發(fā)IPN，其住院時間較其余6例無繼發(fā)感染的病人住院時間延長[(30.00±2.58) d比(25.45±5.60) d，P<0.001]，兩者均較未行PCD治療的病人(41例)住院時間[(12.71±3.60) d]延長，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。41例未行PCD治療的病人有13例考慮其他部位感染，其中膽道感染10例、肺部感染2例，泌尿系統(tǒng)感染1例；余28例病人出現(xiàn)不明原因的雙峰型變化，其中7例病人更換或升級抗生素，所有病人白細胞計數(shù)均恢復正常。

表5 病人白細胞計數(shù)雙峰后不同治療方式及預后

討 論

AP是比較常見的消化系統(tǒng)急癥，近年來，其發(fā)病率呈上升趨勢[6]。AP的病程中包含兩個死亡高峰，第一個高峰通常發(fā)生于急性反應期，以全身炎癥反應綜合征(SIRS)導致的MODS為主要特征；另一個死亡高峰發(fā)生于感染期，以IPN為特點[7]。近年來由于監(jiān)護手段和治療方法的不斷發(fā)展，早期病死率顯著下降，IPN及其后續(xù)的并發(fā)癥成為SAP病人的最主要死因。有研究發(fā)現(xiàn)[8]，AP病人中SIRS所致病死率較低(1.8%)，而IPN所致病死率則高達24%。因此對AP病人進行IPN的早期診斷和合理的干預，對降低病人的病死率、改善預后具有重要意義。

外周血白細胞升高往往作為SIRS和感染的指標。指南也將外周血白細胞計數(shù)變化作為IPN的診斷和療效判斷指標[3]。而我們研究結果顯示，有30.4%(70/230)的AP病人在病程2周內會出現(xiàn)外周血白細胞的雙峰，但是其中只有27.1%(19/70)的病人發(fā)生IPN。所以，外周血白細胞計數(shù)對于IPN的診斷價值并不高。本組資料中，有10例診斷為膽道感染，有2例發(fā)生肺部感染，1例病人出現(xiàn)泌尿系統(tǒng)感染，余28例病人出現(xiàn)雙峰的原因不明，是否為壞死物吸收、腸源性內毒素血癥或其他未知原因所致，還需進一步研究。

NLR最近被報道為一種新的關于炎癥的預后指標，獲取簡單，有較高準確性，可反應AP病人的預后[9]。發(fā)熱是感染性疾病中最初見、最突出的癥狀，對IPN有較強的提示作用。我們的數(shù)據(jù)顯示，IPN組有17例(89.5%)病人出現(xiàn)峰期發(fā)熱，最低體溫37.5 ℃，ROC曲線顯示其敏感性最高。Balthazar CT分級常用于評估胰腺壞死程度和腹膜后炎癥的擴展范圍，對于胰腺壞死的不同情況以及壞死程度的評估更加直觀，能夠對病人的病情起到動態(tài)監(jiān)測的作用。有研究指出Balthazar CT分級系統(tǒng)預測AP病人的局部并發(fā)癥準確度較高[10]。我們結合多種因素分析發(fā)現(xiàn)2周內出現(xiàn)白細胞雙峰的AP病人，同時發(fā)熱(腋溫>37.3 ℃)及NLR(>12.45)聯(lián)合Balthazar CT分級(C級以上)可較準確地診斷IPN。

IPN是SAP嚴重的并發(fā)癥之一，以前國內外常用的手術方法為開腹壞死組織清除和引流。近年來，隨著微創(chuàng)技術的發(fā)展，以PCD為基礎的外科“升階梯”治療已進入指南推薦[11]。有研究[12]顯示，對于IPN病人，升階治療的療效要優(yōu)于開腹胰腺壞死組織清除術。同時，苗毅等[13]指出，IPN的治療不可千篇一律，而是需要根據(jù)病人的具體情況，采用有針對性的治療方案。PCD的穿刺時機一般在明確診斷IPN后；對于合并ACS的AP病人，若存在大量腹腔或腹膜后積液，也可以考慮穿刺引流以降低腹內壓；在發(fā)病后期，若因壓迫消化道或膽道而引起癥狀的局部并發(fā)癥也可行引流治療。本研究結果顯示，在非IPN病人中，10例病人行PCD治療后有4例出現(xiàn)繼發(fā)的醫(yī)源性胰周感染，會明顯延長其住院時間。因此，應該在可疑的IPN病人中進行更加精準的篩選后再行PCD治療。由于本研究為回顧性研究，部分資料不全(如降鈣素原和C-反應蛋白)，且樣本例數(shù)較少，結論仍需多中心、前瞻性、大樣本研究進一步證實。

綜上所述，AP病人發(fā)病2周內出現(xiàn)白細胞計數(shù)雙峰型變化是臨床中的常見現(xiàn)象，對IPN診斷的準確性很低。少部分病人可能出現(xiàn)了其他部位的感染，比如膽系感染、肺部感染、泌尿系感染等。對大部分病人而言，似乎沒有明確的臨床意義，其特點是出現(xiàn)第二峰時并不伴有其他的感染指標變化，多數(shù)經保守治療快速降為正常，其白細胞計數(shù)再次升高的原因有待進一步研究。雙峰型AP病人出現(xiàn)第二峰期發(fā)熱、NLR>12.45及峰期Balthazar CT分級為C級以上時，高度懷疑IPN，可作為PCD治療的參考指標。未發(fā)生IPN的雙峰病人預后與單峰病人并無差異，對待這部分病人須嚴格把控PCD應用指征，非IPN病人行PCD治療可能會導致繼發(fā)感染，延長住院時間。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突