張珂誠，胡鵬，陳凜

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心普通外科醫(yī)學(xué)部，北京100853

中國是胃癌高發(fā)國家，并以進(jìn)展期胃癌居多。以手術(shù)為核心的綜合治療是進(jìn)展期胃癌的主要治療策略，而新輔助治療是綜合治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[1]。新輔助治療手段主要包括化療、放療、靶向治療和免疫治療等，目前以化療為主。2006年，MAGIC研究證實(shí)了圍手術(shù)期ECF方案(表柔比星、順鉑和氟尿嘧啶)化療的療效，使其成為可切除胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[2]。在西方國家中，接受新輔助化療的胃癌病人比例從2006年不足5%提高至2015年的27.5%[3]。自2009年，我國新輔助治療開始探索[4]，中國胃腸腫瘤外科聯(lián)盟統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2014年至2016年的62 432例局部進(jìn)展期胃癌中共7 455例病人在新輔助治療后行手術(shù)切除[5]。盡管新輔助治療有消除潛在微小轉(zhuǎn)移灶、使腫瘤退縮降期、提高手術(shù)切除率等諸多優(yōu)勢，但新輔助治療后引起的貧血、骨髓抑制等不良反應(yīng)進(jìn)而影響后續(xù)手術(shù)安全實(shí)施等問題值得重視。本文就新輔助治療臨床研究、新輔助治療對手術(shù)并發(fā)癥的影響、新輔助治療與加速術(shù)后康復(fù)三方面進(jìn)行論述，為臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和臨床診療常規(guī)工作提供參考借鑒。

一、新輔助治療臨床研究現(xiàn)狀

自MAGIC研究和FNCLCC/FFCD研究證實(shí)了新輔助化療在胃癌病人中的生存獲益后，東西方國家均開始探索不同的新輔助化療方案[2，6-7]。西方國家以探索應(yīng)用三藥方案居多，而東方國家以兩藥方案為主。較有代表性的包括歐洲的FLOT4-AIO研究[8]，韓國的PRODIGY研究[9]，日本JCOG系列研究[10-12]，中國的RESONANCE研究[13]和RESOLVE研究[14]。日本的JCOG系列研究入組病人以Borrmann Ⅲ型和Ⅳ型為主，其他研究以術(shù)前臨床分期為納入排除標(biāo)準(zhǔn)。除了日本的JCOG系列研究，其他研究均證實(shí)了新輔助化療對于進(jìn)展期胃癌病人的生存是獲益的。因此，上述研究中的各種新輔助治療藥物方案包括FLOT方案(氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑和多西他賽)，DOS方案(多西他賽、奧沙利鉑和替吉奧)，SOX方案(奧沙利鉑和替吉奧)和XELOX方案(卡培他濱和奧沙利鉑)也被東西方胃癌治療指南所推薦。

對于食管胃結(jié)合部腫瘤，CROSS研究證實(shí)，相比于單純手術(shù)，新輔助放化療可改善病人預(yù)后[15]。新輔助放化療被認(rèn)為比新輔助化療更具有減少復(fù)發(fā)和延長生存的潛在優(yōu)勢[16]。數(shù)據(jù)顯示，美國2006至2016年間，接受新輔助治療的食管胃結(jié)合部腫瘤病人中85%接受了放化療[17]。我國學(xué)者在上世紀(jì)80年代即對術(shù)前新輔助放療進(jìn)行探索，術(shù)前放療聯(lián)合手術(shù)病人的5年生存率優(yōu)于單純手術(shù)病人(30.10%比20.26%)[18]。德國的POET研究直接對比了新輔助放化療和新輔助化療的療效，研究因入組緩慢而提前終止，但中期分析結(jié)果并未顯示出新輔助放化療的生存獲益[16]。當(dāng)前多項(xiàng)研究已探索對比新輔助放化療和新輔助化療，包括CRITICS-Ⅱ研究[19]、Neo-AEGIS研究[20]、TOPGEAR研究[21]、ESOPEC研究[22]和中國的Neo-CRAG研究(NCT01815853)。Neo-AEGIS研究已在2021年美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)年會報(bào)道[23]。結(jié)果顯示，在24.5個(gè)月的中位隨訪時(shí)間中，總共143例病人出現(xiàn)死亡，其中新輔助化療組有73例，新輔助放化療組有70例，兩組3年的總體生存率分別為57%和56%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。基于該原因，研究在2020年12月停止入組，最終生存分析結(jié)果將在2022年7月公布。目前，已知指南推薦新輔助放化療的適應(yīng)證為進(jìn)展期食管胃結(jié)合部腫瘤，其他部位的局部進(jìn)展期胃癌，仍需要進(jìn)一步開展新輔助放化療相關(guān)臨床研究。

隨著免疫治療被推薦應(yīng)用于晚期胃癌一線治療，其在新輔助治療中的價(jià)值也逐漸被關(guān)注。KEYNOTE-585研究[24]是一項(xiàng)全球多中心Ⅲ期隨機(jī)對照研究，對比了新輔助化療聯(lián)合帕姆單抗和單純新輔助化療對于局部進(jìn)展期胃癌的療效。研究計(jì)劃用時(shí)6年入組800例病人，主要研究終點(diǎn)為總體生存時(shí)間、無事件生存時(shí)間和病理完全緩解率。此外，正在開展的類似臨床試驗(yàn)還有MATTERHORN研究[25]和DANTE研究[26]。

二、新輔助治療與手術(shù)并發(fā)癥

綜合多項(xiàng)研究報(bào)道的結(jié)果，新輔助治療后手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率為8.6%～51%，術(shù)后死亡率為0.8%～3.8%[8-9，11，14，16，20-21](表1)。盡管與單純手術(shù)相比，新輔助治療似乎并不增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，但現(xiàn)有多數(shù)臨床研究更多關(guān)注新輔助治療的不良反應(yīng)，而手術(shù)相關(guān)參數(shù)指標(biāo)與并發(fā)癥數(shù)據(jù)并不詳盡。在日本JCOG0501臨床研究中，新輔助治療組手術(shù)時(shí)間更短、出血更少，而行輸血治療的病人顯著增加，提示新輔助治療會對病人的全身狀況產(chǎn)生影響[11]。在RESOLVE臨床研究中，新輔助治療組與對照組在手術(shù)出血量和手術(shù)時(shí)間方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14]。其余臨床研究均未報(bào)道反映術(shù)中情況的相關(guān)指標(biāo)，也未報(bào)道如術(shù)中血管損傷、脾撕裂等常見術(shù)中并發(fā)癥的情況。根據(jù)筆者中心經(jīng)驗(yàn)，接受新輔助治療的病人更容易出現(xiàn)貧血、低蛋白血癥等全身情況，術(shù)中因?yàn)榻M織水腫、滲出增加等會遮擋、模糊手術(shù)術(shù)野，進(jìn)而影響手術(shù)順利開展，尤其是增加腹腔鏡手術(shù)的難度[27]。在FLOT4臨床研究中，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高達(dá)51%，與PRODIGY及JCOG0501研究10%左右的并發(fā)癥形成鮮明對比[8-9，11]。筆者認(rèn)為可能有以下兩點(diǎn)原因：一是更強(qiáng)的藥物治療方案會增加術(shù)后并發(fā)癥[28]；二是記錄并發(fā)癥的標(biāo)準(zhǔn)不一樣。在PRODIGY與JCOG0501研究中，僅記錄了Clavien-Dindo Ⅲ級以上的并發(fā)癥，而FLOT4研究則記錄了所有并發(fā)癥。根據(jù)PRODIGY與JCOG0501研究數(shù)據(jù)結(jié)果，新輔助化療并不增加嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥數(shù)量[9，11]。

表1 胃癌新輔助治療臨床研究

紀(jì)念斯隆凱爾琳癌癥中心Strong回顧性分析了單中心15年775例行新輔助治療病人數(shù)據(jù)[29]。650例病人行新輔助放化療，125例病人行新輔助化療。兩組術(shù)后主要并發(fā)癥發(fā)生率分別為20.0%和17.6%(P=0.542)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。瑞典Klevebro開展的隨機(jī)對照研究中，新輔助放化療和新輔助化療術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率分別為55%和45%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[30]。但新輔助放化療組Clavien-Dindo Ⅲ級以上并發(fā)癥發(fā)生率高達(dá)30%，高于新輔助化療組的17%。因此，不同新輔助治療模式或許并不增加術(shù)后并發(fā)癥數(shù)量，但對于行新輔助放化療病人，其術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥仍值得關(guān)注。

在現(xiàn)有報(bào)道新輔助治療的臨床研究中，多采用開放手術(shù)治療。隨著腹腔鏡技術(shù)的推廣應(yīng)用，探究新輔助治療后能否安全地實(shí)施微創(chuàng)手術(shù)則更具現(xiàn)實(shí)意義。Li等[31]報(bào)道了新輔助化療后行開放和腹腔鏡遠(yuǎn)端胃癌根治術(shù)的隨機(jī)對照研究。研究入組了95例新輔助化療病人，行開放手術(shù)48例，腹腔鏡手術(shù)47例。腹腔鏡手術(shù)組平均手術(shù)時(shí)間更長(224.8 min比182.9 min，P<0.001)，術(shù)后第二天中位疼痛評分更低(2比3，P=0.04)，術(shù)后并發(fā)癥更少(20%比46%，P=0.007)。結(jié)果表明了新輔助化療后行腹腔鏡手術(shù)是安全可行的。此研究中所有手術(shù)均由單中心同一手術(shù)組完成，限制了研究結(jié)果的外部真實(shí)性。正開展的CLASS-03多中心臨床研究有助于進(jìn)一步證實(shí)上述研究結(jié)果。

目前尚無新輔助免疫治療后手術(shù)并發(fā)癥相關(guān)數(shù)據(jù)。根據(jù)筆者經(jīng)驗(yàn)，新輔助免疫治療引起心肌炎行長期激素治療病人，接受外科手術(shù)時(shí)需謹(jǐn)慎，尤其需要重視圍術(shù)期心肺等重要臟器功能評估，另外對激素的圍術(shù)期使用也需請?？七M(jìn)行調(diào)整應(yīng)用。

三、新輔助治療與加速術(shù)后康復(fù)

加速術(shù)后康復(fù)理念強(qiáng)調(diào)整合一系列具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)圍術(shù)期管理措施以降低手術(shù)應(yīng)激、減少術(shù)后并發(fā)癥，促進(jìn)病人快速康復(fù)。加速術(shù)后康復(fù)對臨床實(shí)踐產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響，并已在我中心常規(guī)開展。在加速康復(fù)理念中，術(shù)前營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查和預(yù)康復(fù)、術(shù)后減少或避免腹腔引流管的放置等均是加速術(shù)后康復(fù)理念的重要內(nèi)容。接受新輔助治療病人，心肺儲備會降低[32]，更易出現(xiàn)營養(yǎng)不良、貧血等營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)。因此，對新輔助治療后的病人，更應(yīng)該強(qiáng)調(diào)術(shù)前營養(yǎng)評估和優(yōu)化，積極行預(yù)康復(fù)訓(xùn)練，提升心肺儲備功能。此外，針對術(shù)后腹腔引流管的留置問題，應(yīng)考慮病人全身狀態(tài)、術(shù)中組織水腫和滲出等全身和局部情況，避免為了加速術(shù)后康復(fù)而一味地“無管化“。新輔助治療后病人術(shù)后極易出現(xiàn)低蛋白血癥，低蛋白血癥與腹腔滲出互為因果。若不考慮病人個(gè)體情況而絕對無管化，腹腔積液會增加腹腔感染風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而增加吻合口漏的發(fā)生概率。

新輔助治療改善了局部進(jìn)展期病人預(yù)后，提高了手術(shù)切除率。盡管新輔助治療并不增加術(shù)后并發(fā)癥數(shù)量，但已有臨床研究數(shù)據(jù)對新輔助治療后并發(fā)癥的報(bào)道并不詳盡，尚需進(jìn)一步重視。新輔助治療后病人一系列病理生理變化會潛在影響手術(shù)安全實(shí)施。不同治療方案的新輔助治療(免疫、靶向治療等)對手術(shù)安全性的影響值得深入研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突