李正革 徐禮勝 許家林 郭麗婷 崔慧穎 姚育東

（1）東北大學(xué)醫(yī)學(xué)與生物信息工程學(xué)院，沈陽110169；2）Faculty of Physical Engineering,Kim Chaek University of Technology,Pyongyang,DPR of Korea；3）沈陽東軟智能醫(yī)療科技研究院有限公司，沈陽 110015；4）東北大學(xué)生命科學(xué)與健康學(xué)院，沈陽 110169）

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種全身性心血管疾??；其中脂肪、炎癥、細胞和組織疤痕在動脈壁內(nèi)堆積形成斑塊及栓子，是引起大多數(shù)臨床心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的根本原因［1］。AS 通?？梢栽诓煌愋偷膭用}（心臟、大腦、腎臟和四肢的大動脈或者小動脈）中形成，從而導(dǎo)致多種臨床動脈粥樣硬化性心血管疾病，如冠心病（coronary heart disease，CHD）、中 風(fēng)（stroke） 和 慢 性 腎 病（chronic kidney disease，CKD）［1-2］。心血管疾病是目前世界最受關(guān)注的疾病之一。自1950 年代以來，在美國每年有超過80 萬人死于心血管疾?。?］。另一方面，在西方國家，中風(fēng)在所有死亡原因中排名第3［1，3］；在所有中風(fēng)疾病中，有87%是缺血性疾?。?］。Dilic等［3］發(fā)現(xiàn)，這種腦血管疾?。╟erebrovascular disease） 中65%～70% 的 病 例 是 由AS 引 起 的?！?018年中國心血管疾病報告》指出，在中國，心血管疾病導(dǎo)致的死亡率超過40%，高于癌癥或其他疾病的死亡率，AS仍然是血管疾病的主要原因［5］。綜上所述，AS成為引起心血管疾病如CHD和中風(fēng)等的主要因素，因此在治療心血管疾病的過程中清除AS斑塊是最受關(guān)注的治療靶點之一。

超聲（ultrasound，US）設(shè)備是在臨床診療中應(yīng)用最廣泛的儀器之一，其應(yīng)用范圍越來越廣。除了超聲成像診斷方面的應(yīng)用，目前，超聲干預(yù)多被應(yīng)用于各種疾病的無創(chuàng)治療中，為保障人類的生命健康做出重大貢獻。一般超聲波在身體組織中傳播時會產(chǎn)生熱作用及機械作用，這些作用會引起病灶組織熱凝集壞死、促進生化反應(yīng)、細胞膜上形成小孔來促進透藥等［6-7］。由于超聲波的這些特殊作用，它可以應(yīng)用于很多方面的疾病治療，例如改善血管疾?。?，8］、促進腫瘤壞死［9］、擊碎腎或尿結(jié)石破裂［10］、促進透藥［7，11］、緩解關(guān)節(jié)痛［12］及肌筋膜疼痛［13］、改善神經(jīng)功能［14］等。超聲干預(yù)治療動脈粥樣硬化性心血管疾病是其中受關(guān)注的無創(chuàng)治療技術(shù)之一。

超聲干預(yù)治療動脈粥樣硬化性心血管疾病包含兩種療法，分別為高強度超聲的熱療法和低強度超聲的理療法。在熱療法中，通常使用高強度聚集超聲（high intensity focused ultrasound，HIFU）系統(tǒng)（圖1a）［6］，超聲產(chǎn)生的熱量可使斑塊熱壞死。HIFU（普通聚集區(qū)域直徑1 mm、深度10 mm、超聲強度I=100～10 000 W/cm2）暴露在組織中會引起局部組織溫度上升至60℃以上，保持這種狀態(tài)通常會導(dǎo)致大多數(shù)組織發(fā)生不可逆的凝集性壞死，立即導(dǎo)致細胞凋亡［7］。但在熱療法中，由于斑塊與血管壁非常接近，可能對血管中的組織產(chǎn)生嚴重?zé)釗p傷。理療法通過低強度超聲（I≤30 W/cm2）的機械、空化和生化作用可以有效地清除AS 斑塊［15-16］。在理療法中，有將裝備微小或線型超聲探頭的導(dǎo)管通過血管插入到病灶發(fā)生超聲消除斑塊的導(dǎo)管系統(tǒng)（圖1b）［15-17］和非聚焦超聲探頭放在病灶外面刺激組織來消除病灶的無創(chuàng)方式非聚焦超聲（noninvasive unfocused ultrasound） 系 統(tǒng) （ 圖1c）［18］。有報道將診斷超聲作為非聚焦型超聲用于治療，從而實現(xiàn)診療一體化［8］。導(dǎo)管式超聲（catheter-delivered ultrasound）系統(tǒng)是一種侵入性療法，由于難避免創(chuàng)傷，因此，其應(yīng)用存在爭論。

Fig.1 HIFU(a)[6],catheter-delivered(b)[17]and unfocused(c)[18]ultrasound system for therapy,and their therapy圖1 HIFU（a）［6］、導(dǎo)管式（b）［17］和非聚焦（c）［18］超聲治療系統(tǒng)的外觀及其治療形式

非聚焦超聲系統(tǒng)是一種基于無創(chuàng)方式去除血管內(nèi)斑塊或者血栓，減少組織損傷的系統(tǒng)，因此，目前越來越多的研究關(guān)注研發(fā)這種治療技術(shù)，積極地進行人體、動物和體外模型實驗。本文基于超聲治療技術(shù)的發(fā)展?fàn)顩r，聚焦超聲理療法，比較分析了各種超聲干預(yù)治療方法的效果，并在分析療效和安全性的過程中討論了治療參數(shù)的影響。最后，討論了將該超聲療法應(yīng)用于臨床治療中存在的一些挑戰(zhàn)及解決方案。本文綜述的目的是針對當(dāng)前手術(shù)治療心血管疾病中常出現(xiàn)的創(chuàng)傷問題，采用無創(chuàng)方式的新超聲療法，并優(yōu)化其策略，改善治療效果，減少創(chuàng)傷帶來的風(fēng)險。為未來超聲治療心血管疾病的應(yīng)用與推廣提供新的技術(shù)支持及理論依據(jù)。

1 超聲治療技術(shù)的發(fā)展?fàn)顩r

表1顯示超聲干預(yù)治療動脈粥樣硬化性心血管疾病技術(shù)領(lǐng)域的發(fā)展?fàn)顩r。超聲治療心血管疾病技術(shù)的發(fā)展是自1970 年代日本中山氏用超聲波治療實驗性心肌梗塞取得療效［19］，且Trübestein 等［20］用線型超聲在動物血管中清除血栓為基礎(chǔ)開始。其后，1988 年，Siegel 等［21-22］開發(fā)了更高適應(yīng)性的導(dǎo)管式超聲治療設(shè)備進行臨床實驗。1989 年，Kudo等［23-24］開創(chuàng)了無創(chuàng)方式非聚焦超聲療法，并顯示出其加速藥物纖溶作用，很多研究者開始關(guān)注該無創(chuàng)方式的超聲療法發(fā)展。從此，導(dǎo)管式超聲［15-16，25-29］和無創(chuàng)方式超聲療法［19，30-32］分別通過離體、動物及臨床實驗發(fā)展起來了。其發(fā)展過程中引入超聲造影劑類型的微泡（microbubble，MB）［33-35］來提高療效是該技術(shù)發(fā)展的一次創(chuàng)新。2012 年Wright 等［36］將HIFU 技術(shù)應(yīng)用于治療心血管疾病，從此開創(chuàng)了新的超聲療法。目前，該項超聲治療技術(shù)包括導(dǎo)管式［37-38］和無創(chuàng)非聚焦超聲療法［18］，且已取得了較大進展，后續(xù)有待進行臨床實驗研究。但是，超聲治療中常出現(xiàn)的出血［39-40］、對組織［41］及血管產(chǎn)生副作用［42］且斑塊碎片導(dǎo)致的遠端栓塞［43］等不良后果是阻礙該項技術(shù)發(fā)展的主要障礙。由于該原因，超聲干預(yù)治療動脈粥樣硬化性心血管疾病技術(shù)尚未廣泛應(yīng)用于臨床治療，在提高療效的同時亟需解決其治療的安全性問題。我國研究者自1975 年以來開始關(guān)注超聲治療技術(shù)［19，32］，陸續(xù)取得了不少成果［44-46］，目前部分成果已經(jīng)達到開展臨床實驗的水平［47-49］。

Table 1 Development of ultrasound technology for ASCVD therapy表1 超聲治療動脈粥樣硬化性心血管疾病技術(shù)發(fā)展?fàn)顩r

2 超聲理療法機制

2.1 機械作用

機械振動是超聲最基本的作用。當(dāng)缺乏膠原蛋白并且有彈性的斑塊或血栓時，振動作用才有效。超聲振動可以增加血液和淋巴循環(huán)、改善組織營養(yǎng)、增加細胞膜滲透性、促進高分子化合物的分離、并釋放出活性生物物質(zhì)。因此，它可以清除異常的大分子，例如AS斑塊中的脂質(zhì)［18］。這些機械作用（粒子移動和應(yīng)力）促進藥物浸入到纖維之間的空間，從而提高藥物作用［50］。

2.2 空化作用

超聲空化（ultrasonic cavitation）作用是在超聲消除AS斑塊中最重要的機制。超聲產(chǎn)生的空化運動在超聲傳播介質(zhì)中產(chǎn)生微流和輻射力，這可以清除血塊和AS 斑塊［51-55］。超聲空化是一種現(xiàn)象，在該現(xiàn)象中，暴露于超聲場的充滿氣體的小腔體（稱為微泡，MB）會生長、振蕩、破裂［7，56］，從而在液體介質(zhì)中施加多種物理應(yīng)力。根據(jù)試驗測定，MB振動和其在聲場中迅速破裂時，泡核內(nèi)溫度可高達1 000 K，局部壓力可高達2.02×109Pa［56-57］。根據(jù)空化的運動特性，空化分為穩(wěn)定空化（stable cavitation）和不穩(wěn)定空化（unstable cavitation）兩種類型。穩(wěn)定空化（非慣性空化，non-inertial cavitation）是指其在超聲場中不被破壞并且保持穩(wěn)定振動的氣泡運動［7，56］。穩(wěn)定的空化會在周圍介質(zhì)中產(chǎn)生溶液的微流和高剪切壓力［57］。不穩(wěn)定的空化（慣性空化，inertial cavitaion）是指在超聲波傳播某些周期中充氣的氣泡膨脹和收縮重復(fù)，最后破裂，從而瞬時產(chǎn)生局部高溫、高壓（沖擊波/高速射流）區(qū)域的氣泡運動［7，56-59］。當(dāng)空化氣泡破裂時發(fā)生的大量動量、局部高溫、高壓、發(fā)光、放電和其他現(xiàn)象不僅會增加化學(xué)反應(yīng)，例如局部自由基的發(fā)生和碘的釋放，還會引起生物效應(yīng)包括裂解泡沫細胞和破壞大分子［18］。在其機械作用方面，斑塊附近的空化作用很容易在細胞膜上形成小孔，從而將藥物等活性物質(zhì)傳遞到斑塊內(nèi)以溶解斑塊［7，56］，并機械分離斑塊成小塊［43，59］。

2.3 生化作用

在超聲干預(yù)治療中，上述作用之后的生化作用也很重要。對內(nèi)皮細胞進行超聲刺激可以改善一氧化氮（nitric oxide，NO）的產(chǎn)生并增強其活性［60］，其中包括血管舒張作用［61-62］、微循環(huán)的改善、血小板聚集的抑制、減少內(nèi)皮細胞黏附分子的產(chǎn)生、限制平滑肌細胞（smooth muscle cell，SMC）的增殖和遷移、抑制脂質(zhì)氧化、抗炎、抗氧化、抗凋亡作用、并促進血管內(nèi)皮生長因子和其他細胞因子的產(chǎn)生［18］。所有這些生物學(xué)活性都可以提高超聲干預(yù)治療動脈粥樣硬化性心血管疾病的療效。

3 超聲干預(yù)治療

本文聚焦超聲理療法，從谷歌學(xué)術(shù)搜索網(wǎng)絡(luò)（https：//ac. scmor. com） 上 使 用 關(guān) 鍵 詞“atherosclerosis， ultrasound therapy/treatment，plaque”檢索了100 多篇與超聲干預(yù)治療動脈粥樣硬化性心血管疾病有關(guān)的文獻，仔細研讀后選擇相關(guān)度最高的21 篇文獻，在此論文中對超聲干預(yù)治療方面進行了綜述。

3.1 治療對象及病變

已有學(xué)者對人體、動物和體外模型進行了超聲干預(yù)治療動脈粥樣硬化性心血管疾病的實驗研究，這些實驗處理的病變?nèi)绫? 所示。7 項人體臨床實驗涉及的病變包括中風(fēng)［39-41，63］、CHD［42，64］和頸部動脈AS［18］。這些疾病都是由AS 或血栓導(dǎo)致的病變，對于治療靶點，可以選擇消除AS斑塊或血栓。10 項動物（兔子和小鼠）實驗涉及的病變包括由飲食高膽固醇而導(dǎo)致的AS［65-67，70-71］、將自體血凝塊注射在頸動脈中而造成的血栓栓塞［43，68-69，72］和將硅膠涂層的尼龍縫合線插入到大腦前動脈阻塞血流的右側(cè)腦中動脈細絲栓塞［73］。表中還列出了使用不同超聲干預(yù)方法消除AS 斑塊及血栓的5 項體外模型實驗［29，43，50，74-75］。

Table 2 Lesions of ASCVD and ultrasound intervention therapies表2 動脈粥樣硬化性心血管疾病的病變和超聲干預(yù)治療方法

3.2 治療方法

表2的治療方法欄表明，對于不同病變，使用各種超聲干預(yù)治療方法包括超聲干預(yù)及其與超聲造影劑類型的MB 或多種藥物配合的方法。對于MB的應(yīng)用，有研究［43，64-66，69-74］直接將MB注射到血液中，此后超聲刺激使實現(xiàn)空化作用。多種常規(guī)藥物（conventional drug，CD）、纖溶酶原和抗凝劑，例如重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissuetype plasminogen activator，rtPA）、阿 托 伐 他 汀（atorvastatin，AV） 鈣片、通心絡(luò)（tongxinluo，TXL）膠囊、血管生成抑制劑（endorstar，ES）、鏈激酶（streptokinase，SK）和尿激酶（urokinase，UK），作為藥物直接口服［18，41，63］或者直接通過靜脈注射到病變［39，40，43，69-70，72-73］（在體外模型實驗中，其藥物與血液或血塊一起混合裝進實驗系統(tǒng)中［29，43，50，74］）。另外，藥物被載在MB 中［70］，通過超聲干預(yù)傳遞到斑塊。這種超聲干預(yù)與多種常規(guī)藥物或MB結(jié)合的治療方法在表2中使用符號“+”表示，例如US+rtPA、US+AV、US+MB、US+MB+rtPA 標(biāo)記分別表示US 與rtPA 結(jié)合、US 與AV結(jié)合、US 與MB 結(jié)合、US 與MB 和rtPA 結(jié)合的療法。支架+US表示結(jié)合超聲干預(yù)消除放置支架后脫落的微栓子；激光+US表示超聲與激光結(jié)合的治療技術(shù)。標(biāo)記US 和rtPA 分別表示US 或rtPA 單獨使用的療法。

應(yīng)用藥物或MB后，再對病變部位施加超聲干預(yù)。大多數(shù)用于此類治療的超聲有兩種，非聚焦及診斷超聲，只有文獻［29］使用線型探頭。用于此類超聲干預(yù)治療的超聲、MB和藥物應(yīng)用參數(shù)資料在下文中進行詳細展示。

4 治療方法及參數(shù)的影響

表3展示了部分研究［18，29，39-43，50，63-75］中的超聲干預(yù)治療動脈粥樣硬化性心血管疾病結(jié)果。結(jié)果包括與各種治療方法相比，斑塊消除率、溶栓率、血管再通率、斑塊內(nèi)新生血管的減少和梗塞體積變化等。此外，還有一些超聲刺激導(dǎo)致的副作用、出血和溫度上升之類的損傷以及碎片信息。本文在對療效和創(chuàng)傷癥狀的分析中同時討論了超聲干預(yù)治療方法和參數(shù)的作用。

4.1 不同治療方法的療效分析

在超聲干預(yù)治療中，超聲常常與MB或各種溶栓藥物配合。將人造MB 注入到血管或者試驗管中，可在超聲刺激下獲得空化作用［43，64-66，69-74］。但是，有些研究［18，29，41，50，67-68］并未在血液或水溶液中另外注入MB，而是用超聲單獨刺激得到空化作用，這是利用了血液中原本存在的少量氣泡。多種常規(guī)藥物，例如rtPA、AV、TXL、ES、SK和UK，通過動脈注射或口服的方式與超聲結(jié)合用于治療［18，29，39-41，43，50，63，67-70，72-74］。超聲刺激在血液中把藥物傳到病變位置以提高藥物作用，促進溶解血栓。另外，藥物也可以被載在MB 中［70］，通過超聲作用被傳遞到病變位置。

通過觀察表3的治療結(jié)果可知，超聲干預(yù)和藥物治療配合的方法比藥物單獨服用的方法，療效更好（（US+rtPA）＞rtPA）［18，40-41，50，63，68-69］，表明超聲干預(yù)對治療動脈粥樣硬化性心血管疾病有效。就超聲和MB 結(jié)合而言，US+MB 組的療效高于rtPA 組（（US+MB）＞rtPA）［43，69-70，72，74］。Culp 等［69］研究發(fā)現(xiàn)，US+MB 組對治療梗塞比US+rtPA 組更好（（US+MB）＞（US+rtPA））。另外，有研究對比了US+MB 和rtPA 兩種方法在腦缺血治療［39，72］和紅色血栓溶栓治療［43］中的效果，兩種方法效果相近。這是因為他們使用了相對低強度的超聲［39，72］。另外，絕大多數(shù)研究［43，50，71，74-75］（包括消除斑塊內(nèi)新生血管、腸系膜栓塞的再通率、腦梗塞率和溶栓率等方面的數(shù)據(jù)）表明，超聲單獨使用的療效不高于所有的結(jié)合治療組，即（US+MB+rtPA、US+MB、US+UK、UK、rtPA）＞US，而單獨超聲治療組其療效好于無治療的對照組，即US＞Ctrl。這些結(jié)果表明，未與MB結(jié)合的超聲單獨使用產(chǎn)生的機械作用和生化作用對治療動脈粥樣硬化性心血管疾病的影響很小。當(dāng)單獨使用超聲時，在血液或水溶液中已存在的微量氣泡引起空化作用，但是這不如通過人工MB 注射產(chǎn)生的空化有效。最后，US+MB+rtPA組的療效比其他各治療組都更高［43，73-74］，即（US+MB+rtPA）＞（US+MB、rtPA、US）。這是因為超聲空化作用加強了藥物的溶栓作用。

Table 3 Results of treating ASCVDs by ultrasound intervention表3 超聲干預(yù)治療動脈粥樣硬化性心血管疾病結(jié)果

4.2 治療參數(shù)的影響

4.2.1 超聲參數(shù)的影響

治療參數(shù)（包括超聲、MB 和藥物應(yīng)用參數(shù)）對療效和安全性有影響，其中最受關(guān)注的是超聲參數(shù)，主要包括超聲頻率f、強度I、脈沖重復(fù)頻率（pulse repetation frequency，PRF）、占空比（duty factor，DF）和刺激時間。

超聲頻率與超聲波的衰減、空化作用、輻射力及發(fā)熱等有關(guān)，是決定療效和安全性的關(guān)鍵因素。通常用于治療的超聲波頻率在20 kHz～2 MHz 范圍。超聲波在較低的頻率下可產(chǎn)生更高的功率，從而在其通過的介質(zhì)中產(chǎn)生劇烈的空化現(xiàn)象，并且可能引起化學(xué)變化［57］。因此，早期將低頻超聲（f＜50 kHz）用于超聲治療動脈血栓，并一直被當(dāng)作傳統(tǒng)的超聲頻率［29，50，54，76-77］?？栈^程中產(chǎn)生的MB大小與超聲頻率成反比關(guān)系，低頻超聲產(chǎn)生大氣泡，相反高頻超聲產(chǎn)生小氣泡［56-57］。與高頻超聲產(chǎn)生的小氣泡相比，低頻超聲產(chǎn)生的大氣泡在振動和內(nèi)爆過程中產(chǎn)生的力更大。過大氣泡的內(nèi)暴力會破壞血管壁組織，從而引起出血。增加超聲頻率可以減少血液中氣泡產(chǎn)生的輻射力，從而使血管的力學(xué)損傷減少。因此，近年高頻超聲（f=0.8～1.6 MHz，表4）在超聲干預(yù)治療動脈粥樣硬化性心血管疾病中得到了廣泛應(yīng)用［18，41-42，63-64］。在頻率高于1 MHz時，MB破裂力的強度大大減小，在頻率高于2.5 MHz 時，超聲根本不會產(chǎn)生空化現(xiàn)象［57］，這會降低治療效果。Ammi 等［78］在超聲干預(yù)人類顱骨的實驗中顯示，在頻率為0.12 MHz 時，聲壓衰減率為22.5%，而在頻率為1.03 MHz、2 MHz時，其聲壓衰減很嚴重，最高達到96.6%。所以，頻率過大（f＞3 MHz）不能帶來良好的療效。并且，增加頻率會導(dǎo)致對生物體組織的嚴重摩擦及熱損傷。在超聲傳播方面，低頻超聲（f＜300 kHz）在超聲傳播的介質(zhì)中容易產(chǎn)生駐波［79］，引起由于負聲壓增加而導(dǎo)致高出血率。有研究［39］發(fā)現(xiàn)，當(dāng)頻率為300 kHz時，超聲刺激人類顱骨治療中風(fēng)中出現(xiàn)較大的顱內(nèi)出血（表3和表4），這是由低頻超聲產(chǎn)生的駐波導(dǎo)致［80］。另外，Ammi等［78］的研究顯示，由于低頻超聲波束寬度較大，0.12 MHz 顱骨內(nèi)波束形狀的畸變比1.03 MHz 和2 MHz 時的更大。這種較大的聲速寬度可能會降低療效，而且對血管造成不利影響的面積也較大。基于以上多種原因，目前被公認適合的治療超聲頻率在在0.8～2 MHz范圍內(nèi)（表4）。

檢索的文獻中超聲強度在0.03～30 W/cm2的范圍內(nèi)，特別高的強度（20～30 W/cm2）通常對應(yīng)著高頻率（5.3 MHz）［65，75］。隨著超聲波頻率的增加，聲壓衰減很大，需要更大的功率，因此，有研究表明［65，75］，在高頻率情況下使用了較高強度的超聲。還有研究［65，71，74-75］顯示，隨著超聲強度或壓力的增加，斑塊或斑塊內(nèi)新生血管的消除率也在增加（表3）。這是因為隨著超聲強度的增加，MB 發(fā)生不穩(wěn)定空化，產(chǎn)生更大的輻射力。其實，當(dāng)聲壓高于0.6 MPa時，MB破裂，發(fā)生不穩(wěn)定空化［74］。超聲強度及空化作用過大會引起血管內(nèi)皮的機械性損傷或出血并發(fā)癥及熱損傷等不良后果［43，50，75］。所以，超聲強度不宜過大。實際上，為了避免機械性損傷及空化的副作用，超聲強度（I）、機械指數(shù)（MI）分別被限制在0.7～1.25 W/cm2［18，39，41，63］和1.9以下［43，64，73］。為了防止超聲波在生物體組織中傳播時的發(fā)熱現(xiàn)象，通常使用脈沖并調(diào)控脈沖參數(shù)包括PRF和DF。Damianou等［65］對兔子的實驗顯示，在I=30 W/cm2、f=5.3 MHz、PRF=100 Hz 的 條 件下，DF 每增加10%，組織溫度就增加1℃，最后DF 為40% 時，溫度可上升4℃。這種現(xiàn)象在Damianou等［75］的另一份研究中也顯示了出來。由此可知，脈沖參數(shù)在防止組織熱損傷中起著重要作用。不同的研究使用不同的脈沖參數(shù)，這樣脈沖參數(shù)可能與其使用的強度和頻率有關(guān)。檢索的所有文獻在設(shè)定的超聲參數(shù)條件下，都沒有出現(xiàn)熱損傷的事件。不同文獻中超聲刺激時間不同，但是，大多數(shù)臨床治療中［18，39，41，63］單次超聲刺激的時間為30 min。超聲刺激時間越長，斑塊消除率越高。Leeman等［74］在超聲干預(yù)溶栓的實驗顯示，隨著超聲刺激時間的增加，溶栓率呈現(xiàn)指數(shù)級增長。但是，Roos等［42］指出，超聲長時間刺激會破壞血管內(nèi)皮細胞形成小孔，這樣鈣就通過小孔流入到SMC，這些現(xiàn)象引起血管收縮，從而產(chǎn)生副作用，這種現(xiàn)象說明超聲刺激時間需合理設(shè)定，以確保治療的安全性。

Table 4 Parameters of ultrasound used in treatment表4 用于治療的超聲參數(shù)

4.2.2 MB和藥物參數(shù)的影響

用于超聲干預(yù)治療的人造MB和藥物也是影響療效和安全性的因素之一。注射到病變位置的MB直徑通常分布在3 μm 范圍內(nèi)［43，69-70，73-74］（表5）。但是，用于治療的MB濃度和應(yīng)用劑量并未得到統(tǒng)一。它們是既影響療效，又影響安全性的重要參數(shù)。事實上，臨床經(jīng)顱超聲溶栓實驗［81］表明，MB 濃度與腦出血率之間可能存在關(guān)聯(lián)。MB 濃度及劑量對療效和創(chuàng)傷的影響是仍需解決的課題。在常規(guī)藥物與超聲干預(yù)結(jié)合治療動脈粥樣硬化性心血管疾病方面，表6列舉了使用不同藥物、不同劑量及服用方式的研究文獻。rtPA在臨床應(yīng)用中的標(biāo)準劑量是0.9 mg/kg［40］。但是，應(yīng)用標(biāo)準劑量rtPA 也會導(dǎo)致一些出血的現(xiàn)象［39-40］（表3）。因此，rtPA臨床應(yīng)用中應(yīng)該在考慮出血不良反應(yīng)的基礎(chǔ)上限制劑量。除了rtPA 應(yīng)用組以外，其他藥物應(yīng)用組未發(fā)現(xiàn)不良癥狀。

Table 5 Parameters of MB used in treatment表5 用于治療的MB參數(shù)

Table 6 Parameters of drug used in treatment表6 用于治療的藥物參數(shù)

5 安全性分析

5.1 出血和熱損傷的實時評估

超聲干預(yù)導(dǎo)致的創(chuàng)傷和預(yù)后副作用是超聲應(yīng)用于臨床治療動脈粥樣硬化性心血管疾病中一定要解決的重要問題。超聲波在生體組織中傳播時產(chǎn)生的機械性振動和空化現(xiàn)象會導(dǎo)致出血［39］、發(fā)熱［65］和其他副作用［41-42］。為了解決創(chuàng)傷問題，應(yīng)對各種病變，合理選擇治療參數(shù)的同時，在治療中實時評估創(chuàng)傷程度以避免創(chuàng)傷在確保安全性中具有重要意義。 磁 共 振 成 像（MRI， magnetic resonace imaging） 或計算機斷層掃描（CT，computed tomography）可用于觀察出血癥狀［39-40］。一般使用組織學(xué)分析（histology analysis）如蘇木素和伊紅（H&E，hematoxylin and eosin）染色［6，82-83］來評估熱損傷?？墒?，用這種方法不可能在治療中得出損傷程度?；跓釗p傷程度與組織溫度及受熱時間有關(guān)的概念，很多治療通過測量組織溫度來實時預(yù)測熱損傷。測量組織內(nèi)溫度可以將熱電偶插入到血管［65，84］或肌肉組織［85-86］中進行。也可以使用基于觀測聲速變化的超聲成像［87-88］或紅外熱成像方法［89-90］計算組織內(nèi)或測量體表溫度分布。Burtnyk等［91］在超聲治療過程中獲取了基于水質(zhì)子共振頻移的實時MRI 測溫法［92］，以無創(chuàng)傷方式測量組織溫度變化。

5.2 碎片的處理

超聲干預(yù)治療動脈粥樣硬化性心血管疾病的過程中如何安全處理因消除而掉落的碎片是一個重要問題。這些碎片可能通過血液達到遠端的小血管或毛細血管，引起嚴重的血管閉塞。Lu 等［43］和Hong等［29］指出，超聲干預(yù)治療產(chǎn)生的碎片絕大多數(shù)（99%以上）小于10 μm（表3），充分小于血細胞，所以不會引起嚴重的遠端栓塞。另外，Zhang等［18］指出這些很小的碎片會被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)消除。但是，Damianou等［65，75］認為，應(yīng)重點關(guān)注碎片的收集處理，可以使用抽吸技術(shù)來收集碎片并且收集設(shè)備的尺寸應(yīng)小于1 mm。碎片處理方面目前有兩種大致的研究方向，即用吸收技術(shù)收集碎片，或者使用不會引起遠端栓塞的超聲技術(shù)擊碎斑塊，使得碎片直徑小于毛細血管直徑。碎片處理是今后將超聲干預(yù)臨床應(yīng)用的挑戰(zhàn)，有待深入研究。

6 總結(jié)與展望

動脈粥樣硬化性心血管疾病是AS 的發(fā)展及變化過程當(dāng)中產(chǎn)生的一種心血管疾病，如CHD、中風(fēng)和CKD 等。在這種心血管疾病治療中，基本治療方法是消除AS斑塊或血栓。近年來，在動脈粥樣硬化性心血管疾病的治療中，超聲干預(yù)療法作為非介入方法，與介入方法一起被廣泛使用。超聲干預(yù)治療動脈粥樣硬化性心血管疾病的方法中有兩種方法，第一個是使用HIFU熱作用的熱療法，第二個是使用低強度超聲的機械作用、空化作用及生化作用的理療法。理療法中把超聲、微泡和藥物相互組合起來用于治療，療效顯著高于常規(guī)藥物療法。超聲單獨刺激不如與微泡或藥物結(jié)合治療有效，超聲、MB和藥物三者結(jié)合治療的療效最高。

超聲參數(shù)是影響療效和安全性的重要因素。以前，臨床治療中常使用低頻段（f＜50 kHz）的超聲，但近年來，高頻段（f=0.8～2 MHz）的超聲開始用于臨床治療。高頻超聲產(chǎn)生的小氣泡能夠減少血管的力學(xué)性損傷。但頻率過高會導(dǎo)致更大的衰減，而且會對生體組織產(chǎn)生嚴重摩擦及熱損傷。超聲療法中更高的出血率與近300 kHz下產(chǎn)生的駐波有關(guān)，應(yīng)避免使用該頻段的超聲。低頻段超聲波速的寬度較大會降低療效，而且對血管造成不良影響的面積也較大。在查閱的文獻中，用于治療的超聲強度在0.03～30 W/cm2范圍內(nèi)。更高強度超聲具有更好的療效，但是，過大的強度會引起組織損傷及溫度上升等不良后果。臨床治療中常用強度I=0.7～1.25 W/cm2及機械指數(shù)MI≤1.9的超聲。考慮到療效和安全性，脈沖參數(shù)和超聲刺激時間可根據(jù)病變和超聲強度及頻率設(shè)置為不同值。對各種病變要合理調(diào)控超聲參數(shù)從而確保安全性。用于治療的人造MB平均大小在3 μm左右，隨著實驗MB濃度和應(yīng)用劑量的不同，可能影響出血率，這些參數(shù)的選擇需要慎重考慮。各種用于治療的常規(guī)藥物如rtPA、AV、TXL、ES、SK 和UK，其應(yīng)用劑量和應(yīng)用方式不同。除了rtPA 發(fā)生出血癥狀以外，其他藥物并未引起副作用。

為確保超聲干預(yù)治療的安全性，在治療過程中實時評估創(chuàng)傷程度是必要的。臨床中通常使用MRI和CT觀察出血癥狀。此外，可用熱電偶、超聲成像、紅外熱成像和MRI 測量組織溫度來實時預(yù)測熱損傷程度。安全處理被超聲刺激產(chǎn)生的碎片也是確保安全性的另一重要問題?？梢允褂脙煞N技術(shù)來處理碎片，即抽吸技術(shù)或超聲刺激使碎片比毛細血管?。ǎ?0 μm）的技術(shù)。

超聲干預(yù)治療方法前景廣闊，有望在動脈粥樣硬化性心血管疾病臨床治療中發(fā)揮重要作用。發(fā)展該療法的過程中，在合理的超聲參數(shù)選擇、提高療效、碎片處理及安全性保證等方面仍然有不少問題需要解決，有待進一步深入研究。