許曉榮

宮頸癌是婦科最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率在我國女性生殖系統(tǒng)腫瘤中占首位，在女性惡性腫瘤中占第4位，且宮頸癌復(fù)發(fā)率較高，復(fù)發(fā)性宮頸癌的常用治療手段為化療，但單純化療難以獲得滿意療效，患者往往預(yù)后較差，探究聯(lián)合治療方案進(jìn)一步提高治療效果是目前相關(guān)領(lǐng)域的研究重點(diǎn)。貝伐珠單抗與阿帕替尼均為抗腫瘤生成靶向藥物[1-2]。貝伐珠單抗應(yīng)用于晚期宮頸癌患者的治療能夠延長患者生存時(shí)間，被批準(zhǔn)用于治療晚期宮頸癌[3]。隨著相關(guān)研究增多，有研究報(bào)道貝伐珠單抗對復(fù)發(fā)性宮頸癌也具有較好的療效[4]。阿帕替尼是我國自主研發(fā)的口服靶向藥物，可抑制腫瘤血管的生成，在多種腫瘤的治療中均取得了不錯(cuò)療效[5]。本次研究對比了貝伐珠單抗與阿帕替尼治療復(fù)發(fā)性宮頸癌的效果及安全性，結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2020年12月于我院就診的復(fù)發(fā)性宮頸癌患者46例作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均經(jīng)病理學(xué)檢查確診；②影像學(xué)檢查有可測量病灶；③患者自愿參加并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、肝、腎等器官功能障礙；②合并嚴(yán)重精神系統(tǒng)疾??；③合并本次研究所用藥物使用禁忌；④合并其它原發(fā)性惡性腫瘤；⑤合并其它婦科疾病。本次研究已完成倫理審核。

將患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為貝伐珠單抗組和阿帕替尼組，每組23例。2組患者的一般資料無顯著差異(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組患者一般資料對比

1.2 方法

1.2.1 治療方法 2組患者均接受TP方案化療：第1天予以紫杉醇135 mg/m2，靜脈滴注，第2天予以順鉑75 mg/m2，靜脈滴注。貝伐珠單抗組在第1天紫杉醇用藥結(jié)束后1小時(shí)予以貝伐珠單抗15 mg/kg，靜脈滴注。阿帕替尼組患者予以甲苯磺酸拉帕替尼片，餐后半小時(shí)口服，500 mg/次，1次/天。21 d為1個(gè)治療周期，2組患者均連續(xù)治療3個(gè)周期后評價(jià)治療效果。

1.2.2 腫瘤標(biāo)志物檢測 分別于治療前和治療3個(gè)周期后提取患者病灶上皮組織，采用SP法檢測組織中Survivin、第10號染色體同源缺失性磷酸酶張力蛋白基因(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular end-othelial growth factor，VEGF)和CD105的陽性表達(dá)情況，試劑盒購于徠卡顯微系統(tǒng)(上海)貿(mào)易有限公司，操作按照配套說明書進(jìn)行。

1.3 評價(jià)指標(biāo)

療效評價(jià)參照RECIST療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]，根據(jù)腫瘤兩個(gè)垂直直徑乘積進(jìn)行判斷：完全緩解：影像學(xué)檢查未見腫瘤，或僅見條索狀影像；部分緩解：腫塊明顯縮小，垂直直徑乘積減小≥50%；無變化：腫塊垂直直徑乘積變化在-50%～25%之間；進(jìn)展：腫塊垂直直徑乘積增大>25%，或出現(xiàn)新的病灶?？傆行?完全緩解率+部分緩解率。

Survivin、PTEN、VEGF、CD105陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)：當(dāng)細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒時(shí)判定為陽性細(xì)胞。在40×10視野下選擇10個(gè)視野，當(dāng)10個(gè)視野下的平均陽性細(xì)胞占比≥10%時(shí)判定為表達(dá)陽性。

治療期間隨訪、記錄患者藥物相關(guān)不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 療效比較

貝伐珠單抗組總有效率為69.57%，阿帕替尼組為82.61%，組間比較無顯著差異(χ2=1.075，P=0.491)。見表2。

表2 2組患者的療效比較(例，%)

2.2 治療前后組織Survivin、PTEN、VEGF和CD105表達(dá)情況變化

治療前，2組患者的Survivin、PTEN、VEGF和CD105表達(dá)陽性率均無顯著差異(P>0.05)。治療后，阿帕替尼組的Survivin、PTEN、VEGF和CD105表達(dá)陽性率均較治療前顯著降低(P<0.05)，且均顯著低于貝伐珠單抗組治療后(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后組織Survivin、PTEN、VEGF和CD105表達(dá)情況變化(例，%)

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況

2組各項(xiàng)不良反應(yīng)的發(fā)生率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，經(jīng)對癥治療或減少用藥劑量后均緩解，未導(dǎo)致嚴(yán)重后果。其中，血栓形成僅發(fā)生于貝伐珠單抗組，手足綜合征僅見于阿帕替尼組。見表4。

表4 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(例，%)

3 討論

復(fù)發(fā)性宮頸癌以目前的醫(yī)療水平幾乎不能治愈，通常予以對癥支持治療和姑息性化療。順鉑+紫杉醇為宮頸癌的常用化療方案，但由于大多數(shù)復(fù)發(fā)性宮頸癌患者在初發(fā)時(shí)已接受過化療，因此再次化療時(shí)敏感性較差，難以達(dá)到滿意療效。因此，采用聯(lián)合方案增強(qiáng)療效具有重要意義。腫瘤血管的生成是腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，近年來，針對腫瘤血管生成的靶向治療藥物是相關(guān)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。貝伐珠單抗+紫杉醇+順鉑是復(fù)發(fā)性宮頸癌的一線聯(lián)合治療方案[7]。貝伐珠單抗是一種單克隆抗體，可結(jié)合VEGF，抑制腫瘤血管生成，臨床上常用于多種轉(zhuǎn)移性腫瘤的治療。研究證明，貝伐珠單抗具有較強(qiáng)的抗腫瘤作用，且藥物的不良反應(yīng)也容易控制在安全范圍內(nèi)[8]。在本次研究中，貝伐珠單抗組的總有效率達(dá)69.57%，且不良反應(yīng)情況在可控范圍內(nèi)，說明貝伐珠單抗+紫杉醇+順鉑的治療方案具有較好的治療效果和較高的安全性。

阿帕替尼也是一種靶向抗腫瘤血管生成藥物，對VEGFR-2具有較高的選擇性，可通過競爭性結(jié)合抑制VEGF2活性，阻斷其相關(guān)信號傳導(dǎo)，從而抑制腫瘤血管生成[9]，其有效性和安全性同樣也經(jīng)過了大量臨床研究的證實(shí)。陳程等[10]采用阿帕替尼對二線治療失敗的晚期宮頸癌患者進(jìn)行治療，結(jié)果客觀緩解率達(dá)20%，疾病控制率達(dá)80%，且不良反應(yīng)可控。饒林麗等[11]采用阿帕替尼聯(lián)合同步放化療治療中晚期宮頸癌患者，結(jié)果亦顯示具有較好的治療效果和較高的安全性。本次研究中，與貝伐珠單抗組相比，阿帕替尼組的總有效率達(dá)82.61%，雖然總有效率無顯著差異。但是阿帕替尼組的Survivin、PTEN、VEGF和CD105表達(dá)陽性率較貝伐珠單抗組下降更為顯著。臨床研究證實(shí)[12-14]，四者的表達(dá)與復(fù)發(fā)性宮頸癌密切相關(guān)。Survivin屬于凋亡抑制蛋白家族，是已知的最強(qiáng)的凋亡抑制因子，具有抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化并且參與細(xì)胞的有絲分裂、血管的生成和腫瘤細(xì)胞耐藥性的產(chǎn)生等作用[15]。PTEN基因在腫瘤細(xì)胞的生長、遷移、凋亡、浸潤等過程中發(fā)揮重要作用[16]。VEGF促進(jìn)腫瘤血管生成，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。CD105可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長、轉(zhuǎn)移以及腫瘤血管的生成，在血管內(nèi)皮細(xì)胞中高度表達(dá)[17]。因此，Survivin、PTEN、VEGF和CD105表達(dá)變化的結(jié)果可以說明，阿帕替尼+紫杉醇+順鉑的治療方案對復(fù)發(fā)性宮頸癌患者的腫瘤抑制作用要強(qiáng)于貝伐珠單抗+紫杉醇+順鉑。薛楠楠等[18]的研究，比較了替莫唑胺聯(lián)合阿帕替尼與替莫唑胺聯(lián)合貝伐珠單抗對惡性腦膠質(zhì)瘤的治療效果，結(jié)果顯示替莫唑胺聯(lián)合阿帕替尼更優(yōu)。劉洋等[19]采用不同濃度的奧西替尼與不同濃度的貝伐珠單抗或阿帕替尼作用于肺腺癌細(xì)胞，結(jié)果顯示，當(dāng)貝伐珠單抗與阿帕替尼濃度相同時(shí)，大部分情況下阿帕替尼對腫瘤細(xì)胞的抑制作用要強(qiáng)于貝伐珠單抗?？梢?，阿帕替尼在某些情況下確實(shí)表現(xiàn)出較貝伐珠單抗更強(qiáng)的抗腫瘤活性。本次研究中臨床療效未見顯著差異，可能是樣本量太小所致。另外，在本次研究中，2組患者各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率均無顯著差異，且均在可控范圍內(nèi)，提示2種治療方案均具有較高的安全性。

綜上所述，貝伐珠單抗或阿帕替尼聯(lián)合紫杉醇+順鉑的化療方案對復(fù)發(fā)性宮頸癌患者均具有較好的治療效果和較高的安全性，但阿帕替尼的聯(lián)合方案對腫瘤的抑制活性更強(qiáng)。