陳沅然 黎銘恩 劉序友 羅國彪 楊綺紅

【摘要】目的 探討血氨在肝硬化食管靜脈曲張（EV）中的診斷價值。方法 回顧性分析182例肝硬化患者的臨床資料，分析血氨與EV之間的關(guān)系，通過受試者工作特征（ROC）曲線評估血氨對EV的診斷效能。結(jié)果 單因素分析提示腹水、血小板、白蛋白、總膽紅素、凝血時間、血氨、Child-Pugh分級、門靜脈直徑（PVD）、脾靜脈直徑（SVD）等在EV組（137例）和非EV組（45例）之間差異均有統(tǒng)計學意義（P均< 0.05）。Logistic多因素回歸分析提示血氨、PVD、SVD為EV的獨立危險因素。根據(jù)EV的內(nèi)鏡下特征比較血氨水平，不同的分度（P < 0.001）、部位（P = 0.004）、形態(tài)（P < 0.001）、基本色調(diào)（P = 0.001）、是否有紅色征（P < 0.001）的血氨水平比較差異均有統(tǒng)計學意義，且分度及形態(tài)的級別越高，血氨水平越高。ROC曲線分析結(jié)果顯示血氨在診斷EV時，曲線下面積為0.904，靈敏度為94.9%，特異度為75.6%。結(jié)論 血氨、PVD、SVD為肝硬化EV的獨立危險因素，血氨對肝硬化EV診斷效能較高，可作為肝硬化EV的初篩工具。

【關(guān)鍵詞】血氨;肝硬化;食管靜脈曲張;胃鏡

【Abstract】Objective To evaluate the value of serum ammonia in the diagnosis of esophageal varices （EV） in cirrhotic patients. Methods Clinical data of 182 cirrhotic patients were retrospectively analyzed， and the relationship between serum ammonia and EV was analyzed. The efficiency of serum ammonia in the diagnosis of EV was assessed by the receiver operating characteristic （ROC） curve. Results Univariate analysis indicated that ascites，platelet，albumin，total bilirubin，prothrombin time，ammonia，Child-Pugh classification，portal vein diameter（PVD） and splenic vein diameter（SVD） were statistically significant between the EV and non-EV groups （all P < 0.05）. Logistic multivariate regression analysis showed that serum ammonia， PVD and SVD were the independent risk factors for EV. According to endoscopic features of EV， the serum ammonia level showed significant differences regarding the grade（P < 0.001）， location（P = 0.004），form（P < 0.001）， color（P = 0.001） and red color signs（P < 0.001） of EV. The higher grade and form of EV， the higher serum ammonia level.? ROC curve analysis indicated that the area under the ROC curve of serum ammonia in the diagnosis of EV was 0.904， with a sensitivity of 94.9% and a specificity of 75.6%. Conclusions Serum ammonia， PVD and SVD are the independent risk factors for EV in cirrhotic patients. Serum ammonia has high efficiency in the diagnosis of EV， which can be used as a preliminary screening tool for EV in cirrhotic patients.

【Key words】Ammonia; Cirrhosis; Esophageal varices; Gastroscopy

食管靜脈曲張（EV）是肝硬化門靜脈高壓患者的臨床表現(xiàn)，超過一半的肝硬化患者有EV，且每年有8%～12%的患者由小食管靜脈發(fā)展為大食管靜脈，一旦EV破裂出血，病死率可高達20%～35%[1-3]。EV發(fā)生破裂出血的主要原因為門靜脈高壓導致的食管曲張的靜脈管腔擴張、管壁變薄，而肝靜脈壓力梯度是判斷門靜脈高壓及其并發(fā)癥的金標準，超過10 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）提示EV發(fā)生，超過12 mm Hg提示有高風險EV破裂出血，但因其為有創(chuàng)性檢查及價格昂貴，臨床并不常用[4-5]。因此，尋找無創(chuàng)且非侵入性方法預測EV具有一定的臨床意義。研究發(fā)現(xiàn)，血氨和肝病的嚴重程度及門體分流有著很好的相關(guān)性[6]。本研究回顧性分析肝硬化EV的相關(guān)臨床資料，探究血氨對EV的診斷價值，為臨床診治提供參考。

對象與方法

一、研究對象

收集2018年1月1日至2020年12月31日我院收治的肝硬化患者共182例，年齡（61.0±10.6）歲，男133例、女49例。納入標準：經(jīng)臨床癥狀、實驗室檢查、腹部CT檢查及胃鏡檢查，診斷為肝硬化的患者。排除標準：①合并肝癌或其他惡性腫瘤的患者;②已行脾切除、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)、內(nèi)鏡下套扎、組織黏合劑或硬化劑注射治療的患者;③門靜脈血栓形成（發(fā)生于門靜脈主干及其屬支和（或）分支內(nèi)的血栓）及消化道出血急性期（發(fā)生消化道出血至經(jīng)治療后復查糞潛血試驗陰性期間）的患者;④在服用β受體阻滯劑、乳果糖等藥物的患者;⑤入院前4周有使用人血白蛋白的患者;⑥呼吸衰竭、腎衰竭或MODS的患者。

二、研究方法

所有患者入院后均接受詳細的臨床、實驗室、腹部CT和胃鏡檢查。收集每例患者的年齡、性別、病史、是否有腹水等一般資料。實驗室數(shù)據(jù)收集血紅蛋白、血小板、白細胞、白蛋白、總膽紅素、凝血時間、血清肌酐、血氨等。此外，每例患者均進行Child-pugh分級。腹部CT收集門靜脈直徑（PVD）和脾靜脈直徑（SVD）。胃鏡檢查參照我國EV分級，收集EV內(nèi)鏡下的不同分度、部位、形態(tài)、基本色調(diào)、紅色征[7]。以胃鏡結(jié)果為金標準，根據(jù)患者是否發(fā)生EV，分為EV組（137例）和非EV組（45例），對2組患者的資料進行統(tǒng)計分析，分析血氨與EV之間的關(guān)系。

三、統(tǒng)計學處理

采用SPSS 25.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料采用? 表示，組間比較采用t檢驗，組間均值比較采用單因素ANVOA分析，計數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗，多因素分析采用logistic回歸分析，構(gòu)建受試者工作特征（ROC）曲線，計算靈敏度、特異度和曲線下面積（AUC）來判斷預測值，診斷臨界值取約登指數(shù)最大值，P

結(jié)果

一、肝硬化EV單因素ANVOA分析

EV組和非EV組的性別、年齡、血紅蛋白、白細胞、血清肌酐比較差異均無統(tǒng)計學意義（P均>?0.05） ;但2組患者腹水、血小板、白蛋白、總膽紅素、凝血時間、血氨、Child-pugh分級、PVD、 SVD比較差異均有統(tǒng)計學意義（P均< 0.05），見表1。

二、肝硬化EV的logistic多因素回歸分析

根據(jù)以上單因素分析結(jié)果，將差異具有統(tǒng)計學意義的單因素進行l(wèi)ogistic多因素回歸分析，結(jié)果顯示血氨、PVD、SVD為EV的獨立危險因素（P均< 0.05），見表2。

三、血氨相關(guān)肝硬化EV的內(nèi)鏡特征

根據(jù)EV內(nèi)鏡特征比較血氨水平，結(jié)果提示不同的分度（P < 0.001）、部位（P = 0.004）、形態(tài)（P < 0.001）、基本色調(diào)（P = 0.001）、是否有紅色征（P < 0.001）的血氨水平比較差異均有統(tǒng)計學意義，且其分度及形態(tài)的級別越高，血氨水平越高，見表3。

四、血氨對肝硬化EV的診斷效能分析

血氨的ROC曲線顯示，AUC為90.4，血氨≥52.5 μmol/L可以預測EV發(fā)生，其靈敏度為94.9%，特異度為75.6%，陽性預測值為92.2%，陰性預測值為82.9%，見圖1。

討論

肝硬化是一種慢性進展性肝臟疾病，常伴有門靜脈高壓，而門靜脈壓力持續(xù)升高，迫使EV發(fā)生。根據(jù)先前報道，EV發(fā)生率為50%～80%。本研究納入肝硬化患者182例，伴有EV的患者為137例，發(fā)生率為75.3%，與既往報道相符，但比部分研究發(fā)生率高，考慮與患者來源均為三甲醫(yī)院、就診時病情較重有關(guān)，因此納入病例存在一定的偏倚[1]。內(nèi)鏡檢查是一種直觀且常用的EV診斷方法。根據(jù)指南推薦，肝硬化患者首診及復查時均應(yīng)接受內(nèi)鏡檢查，但由于其為侵入性檢查，有誘發(fā)消化道出血的可能，接受度低，且重復性差，因此，尋找診斷EV的非侵入性指標具有一定的臨床意義[8]。

本研究顯示，EV發(fā)生與患者性別、年齡、血紅蛋白、白細胞、血清肌酐無關(guān)，與患者腹水、血小板、白蛋白、總膽紅素、凝血時間、血氨、Child-Pugh分級、PVD及SVD有關(guān)，且經(jīng)logistic多因素回歸分析顯示血氨、PVD、SVD為EV的獨立危險因素，與El-Kalla等[9]發(fā)現(xiàn)一致。PVD、SVD提示EV發(fā)生的原因可能為肝硬化導致門靜脈血液回流受阻，引起門靜脈、脾靜脈血管擴張及血流速度減緩，從而形成門靜脈高壓，即PVD、SVD持續(xù)增大提示門靜脈高壓存在，引起門-腔側(cè)支循環(huán)開放，迫使EV發(fā)生。本研究顯示EV組患者的PVD和SVD比非EV組大，且EV組Child-Pugh分級中B級和C級比例比非EV組高，暗示PVD和SVD增大可提示肝硬化肝功能減退。血氨導致EV發(fā)生的可能機制，一方面是血氨在內(nèi)臟血管中濃度升高，提示肝硬化進展，導致門靜脈血管擴張及血流增加，產(chǎn)生門靜脈高壓，門脈壓力升高導致食管靜脈管壁壓力增加，血管增大，血管壁變薄;另一方面血氨濃度升高通過生成自由基和刺激瓜氨酸-一氧化氮（NO）循環(huán)產(chǎn)生大量NO，NO具有強烈的舒血管作用可促進EV，同時促進門靜脈血管擴張，血流量增大，促進門靜脈壓進一步升高，加重EV[10]。因此，血氨、PVD、SVD可能存在疊加效應(yīng)，需要進一步研究。

本研究提示EV的不同分度、部位、形態(tài)、基本色調(diào)、是否有紅色征的血氨水平比較差異均有統(tǒng)計學意義，且其分度及形態(tài)的級別越高，血氨水平越高，與既往研究結(jié)果基本一致[11]。肝硬化肝功能減退導致血氨清除能力下降，致使血氨升高，高濃度血氨引起肝星狀細胞收縮導致肝硬化和門靜脈高壓進展[12]。高濃度血氨在食管中通過依賴Toll樣受體的NF-κB途徑上調(diào)肌生成抑制蛋白表達，從而導致食管肌層中骨骼肌生成減少，食管壁變薄，使食管靜脈受到來自食管肌層的壓力減少而更容易發(fā)生靜脈曲張[13]。本研究通過ROC曲線分析顯示，當血氨 ≥52.5 μmol/L可以預測EV的發(fā)生，其靈敏度為94.9%，特異度為75.6%，與既往研究結(jié)果相符，說明該指標診斷效能較好，血氨對EV有一定的診斷價值[6， 11]。

綜上所述，血氨、PVD、SVD是肝硬化EV發(fā)生的獨立危險因素。血氨檢測具有便捷、無創(chuàng)、可重復性好等優(yōu)點，可對肝硬化EV患者進行預警，及早采用適當?shù)念A防措施，改善預后。

參 考 文 獻

[1] Takehara T，Sakamori R. Remaining challenges for the noninvasive diagnosis of esophageal varices in liver cirrhosis. Esophagus，2020，17（1）：19-24.

[2] Karatzas A，Konstantakis C，Aggeletopoulou I，et al. Non-invasive screening for esophageal varices in patients with liver cirrhosis. Ann Gastroenterol，2018，31（3）：305-314.

[3] 張健，辛克鋒，李勁松，等.脾臟硬度值、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和血小板比率指數(shù)、FIB-4指數(shù)對肝硬化食管靜脈曲張的預測價值.安徽醫(yī)藥，2020，24（8）：1613-1616.

[4] Seo Y S. Prevention and management of gastroesophageal varices. Clin Mol Hepatol，2018，24（1）：20-42.

[5] 穆雪純，王宇，馬紅. 肝硬化門靜脈高壓的無創(chuàng)評估.臨床肝膽病雜志，2019，35（12）：2796-2799.

[6] Tarantino G，Citro V，Esposite P，et al. Blood ammonia levels in liver cirrhosis：a clue for the presence of portosystemic collateral veins. BMC Gastroenterol，2009，9： 21.

[7] 中華醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會消化病學分會，中華醫(yī)學會內(nèi)鏡學分會.肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血防治指南（2015）.中華胃腸內(nèi)鏡電子雜志， 2015， 2（4）：1-21.

[8] 徐小元，丁惠國，賈繼東，等.肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南.臨床肝膽病雜志，2016，32（2）：203-219.

[9] El-Kalla F，Mansour L，Kobtan A，et al. Blood ammonia level correlates with severity of cirrhotic portal hypertensive gastropathy. Gastroenterol Res Pract，2018，2018： 9067583.

[10] Elzeftawy A， Mansour L， Kobtan A，et al. Evaluation of the blood ammonia level as a non-invasive predictor for the presence of esophageal varices and the risk of bleeding. Turk J Gastroenterol，2019，30（1）：59-65.

[11] Ponthus S，Spahr L，Casini A，et al. Safety of variceal band ligation in patients with cirrhosis and portal vein thrombosis treated with anticoagulant therapy： a retrospective study. Eur J Gastroenterol Hepatol，2020，32（3）：395-400.

[12] Dasarathy S，Mookerjee R P，Rackayova V，et al. Ammonia toxicity： from head to toe？ Metab Brain Dis，2017，32（2）：529-538.

[13] Dasarathy S. Myostatin and beyond in cirrhosis： all roads lead to sarcopenia. J Cachexia Sarcopenia Muscle，2017，8（6）：864-869.

（收稿日期：2021-10-28）

（本文編輯：楊江瑜）