王瑞淇，王昕

1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧 沈陽 110033； 2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，遼寧 沈陽 110033

近年來，薄型子宮內(nèi)膜發(fā)病率逐年增高，主要表現(xiàn)為月經(jīng)過少，影響胚胎著床，也會(huì)增加自然流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[1]。薄型子宮內(nèi)膜是指連續(xù)2個(gè)月經(jīng)周期，陰道B超監(jiān)測(cè)最大卵泡直徑>18 mm時(shí)，子宮內(nèi)膜厚度(endometrium thickness，EMT)<7 mm[2]，主要由宮腔反復(fù)操作、內(nèi)分泌失調(diào)、長期使用促排藥物而致[3]，醫(yī)源性因素可造成子宮內(nèi)膜基底層損傷，也是最主要的病因。子宮內(nèi)膜細(xì)胞由腺上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成，因較高的子宮血流阻力及不充分的內(nèi)膜血液灌注影響其腺上皮細(xì)胞的生長，使血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平降低，從而導(dǎo)致血管發(fā)育不良，子宮內(nèi)膜血流量減少，循環(huán)往復(fù)則發(fā)展為薄型子宮內(nèi)膜[4]。目前，西醫(yī)治療薄型子宮內(nèi)膜主要采用雌激素、低劑量阿司匹林、粒細(xì)胞集落刺激因子等，但長時(shí)間服用不良反應(yīng)較多，甚至有子宮腺肌病和癌變等風(fēng)險(xiǎn)，治療較為棘手[5]。近年來，中醫(yī)藥治療薄型子宮內(nèi)膜的報(bào)道較多，且療效確切?；诖耍疚倪\(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件分析中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫近10年收錄的中醫(yī)藥治療薄型子宮內(nèi)膜的相關(guān)文獻(xiàn)，分析藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)律及核心藥物組合，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 處方來源計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫中關(guān)于中藥治療薄型子宮內(nèi)膜的臨床隨機(jī)對(duì)照研究及專家經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，以“薄型子宮內(nèi)膜”“月經(jīng)量少”“經(jīng)水少”“閉經(jīng)”“不孕”等檢索詞進(jìn)行檢索，篩選有效處方，檢索時(shí)間：2011年9月30日至2021年9月30日。

1.2 處方納入標(biāo)準(zhǔn)符合薄型子宮內(nèi)膜的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2，6-7]；符合月經(jīng)過少或閉經(jīng)的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6-7]；中藥湯劑需以內(nèi)服為主，且有確切療效。

1.3 處方排除標(biāo)準(zhǔn)不符合處方納入標(biāo)準(zhǔn)者；方名不同但藥物組成相同者；以中醫(yī)外治法為主；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類文獻(xiàn)。

1.4 處方錄入與核對(duì)將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的處方以一人錄入、一人審核的方式精準(zhǔn)錄入進(jìn)Microsoft Excel中，上傳至中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V3.0)。處方用藥參照2010版《中華人民共和國藥典》，例如“川斷”統(tǒng)一規(guī)范為“續(xù)斷”，“山萸肉”統(tǒng)一規(guī)范為“山茱萸”，“夜交藤”統(tǒng)一規(guī)范為“何首烏藤”。

1.5 數(shù)據(jù)分析采用中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供的中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V3.0)中“統(tǒng)計(jì)分析”和“方劑分析”功能進(jìn)行用藥頻次統(tǒng)計(jì)、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析及用藥規(guī)律挖掘，運(yùn)用k均值和k-means 算法與網(wǎng)絡(luò)可視化展示圖，聚類分析得到藥物核心組合。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)藥治療薄型子宮內(nèi)膜高頻藥物分析共篩選出治療薄型子宮內(nèi)膜有效處方144首，涉及中藥247味，其中用藥頻次≥20次的藥物共26種，排在前5位依次為當(dāng)歸、菟絲子、熟地黃、山藥、白芍，見表1。

表1 用藥頻次≥20次的藥物分析

2.2 藥物四氣、五味及歸經(jīng)分析篩選出中藥治療薄型子宮內(nèi)膜有效處方144首進(jìn)行四氣、五味及歸經(jīng)分析。四氣中以溫性使用頻次最高，其次是平、寒、涼、熱，見圖1。五味中以甘味的使用頻次最高，其次是苦、辛、酸、咸，見圖2。歸經(jīng)中提示肝、腎、脾經(jīng)居前3位，見圖3。

圖1 藥物四氣分析雷達(dá)圖

圖2 藥物五味分析雷達(dá)圖

圖3 藥物歸經(jīng)分析雷達(dá)圖

2.3 藥物組方規(guī)律分析應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，將支持度個(gè)數(shù)設(shè)為“32”，置信度設(shè)為“0.60”，得到使用頻次≥30次共15個(gè)藥對(duì)，排名前5依次為“當(dāng)歸、熟地黃”“當(dāng)歸、茯苓”“菟絲子、熟地黃”“菟絲子、枸杞子”“當(dāng)歸、丹參”，見表2。分析藥物應(yīng)用的關(guān)聯(lián)規(guī)則，得到14組關(guān)聯(lián)藥物(置信度>0.60)。置信度最高的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則是：“山藥->菟絲子”，其次為“茯苓->當(dāng)歸”“熟地黃->當(dāng)歸”“枸杞子->菟絲子”“雞血藤->菟絲子”等，見表3。并采用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)的網(wǎng)絡(luò)可視化展示圖，更直觀看出藥物不同組合之間的關(guān)系，見圖4。

表2 藥物組方規(guī)律分析

表3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析(置信度>0.60)

圖4 處方中藥物網(wǎng)絡(luò)展示圖

2.4 藥物核心組合分析將治療薄型子宮內(nèi)膜有效處方144首分類成6個(gè)證候群(即聚類個(gè)數(shù)設(shè)置為6)，進(jìn)行聚類分析后，得到6個(gè)核心組合，見表4。聚類效果通過該平臺(tái)k-means聚類算法與回歸模型結(jié)合進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)展示，見圖5。

表4 藥物核心組合

圖5 聚類效果網(wǎng)絡(luò)展示圖

3 討論

薄型子宮內(nèi)膜屬中醫(yī)學(xué)“月經(jīng)過少”“閉經(jīng)”“不孕”等范疇?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗吩唬骸岸咛旃镏?，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子?！庇纱丝梢姡I與月事關(guān)系之密切。腎-天癸-沖任-胞宮軸與女性的月經(jīng)和妊娠的生理病理密切相關(guān)，腎乃生殖之器，先天之本，封藏精水，精水化生氣血，蓄于子宮，決定女性的生長發(fā)育、生殖盛衰。子宮內(nèi)膜亦為有形之物，為精血所化。腎陰為子宮內(nèi)膜增長提供物質(zhì)基礎(chǔ)，腎氣和腎陽為子宮內(nèi)膜增長提供動(dòng)力。腎精缺失，精血無以成，血海滿溢不足，則沖任血少，胞宮失養(yǎng)，可致子宮內(nèi)膜變??；腎氣虧虛，氣血運(yùn)行不暢，則氣滯血瘀，可致月經(jīng)過少、閉經(jīng)；腎陽不足，胞宮失煦，則沖任虛寒，可致月經(jīng)過少、閉經(jīng)；或后天傷腎損傷脈絡(luò)，營血外溢，瘀阻胞宮，沖任氣血運(yùn)行不暢，腎精不能下達(dá)胞宮營潤胞脈，則子宮內(nèi)膜菲薄。有學(xué)者提出，腎虛和血瘀互為因果，病久腎虛加重，推動(dòng)無力，則血瘀越重，故薄型子宮內(nèi)膜主要病機(jī)以腎虛為本，血瘀為標(biāo)[8]。因此，補(bǔ)腎化瘀通絡(luò)為中醫(yī)治療薄型子宮內(nèi)膜的基本原則。

本研究經(jīng)過軟件分析，將用藥頻次≥20次的26味中藥進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)，其中補(bǔ)陽藥6味、補(bǔ)氣藥5味、補(bǔ)血藥5味、活血藥3味、補(bǔ)陰藥2味、收澀藥2味、理氣藥、祛風(fēng)除濕藥及利水藥各1味。藥物中出現(xiàn)頻次較高依次為當(dāng)歸、菟絲子、熟地黃、山藥、白芍等。菟絲子補(bǔ)腎固精；熟地黃、山藥滋陰填精；當(dāng)歸、白芍養(yǎng)肝以補(bǔ)源，疏肝以行經(jīng)。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，活血類中藥可促進(jìn)子宮內(nèi)膜局部血液循環(huán)，從而改善子宮內(nèi)膜的容受性，如當(dāng)歸可擴(kuò)張子宮內(nèi)膜血管，加快子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈血流速度，增加子宮內(nèi)膜厚度[9]。補(bǔ)腎藥中菟絲子有雌激素樣作用，尹曉丹等[10]認(rèn)為，高水平的雌激素是維持子宮內(nèi)膜高容受性的關(guān)鍵因素，有利于子宮血管新生，可改善子宮微循環(huán)。熟地黃、山藥、白芍可通過增加雌激素受體數(shù)量來調(diào)節(jié)體內(nèi)雌激素水平[11-12]，這些與西醫(yī)采用雌激素治療薄型子宮內(nèi)膜有異曲同工之妙。尹曉丹等[13]也提出，補(bǔ)腎藥配伍活血藥能夠調(diào)控Wnt/β-catenin信號(hào)通路，使子宮內(nèi)膜厚度、血管數(shù)和腺體數(shù)增加，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，有效改善子宮內(nèi)膜容受性，還可以通過增加VEGF等血管因子的表達(dá)促進(jìn)血管新生。

從四氣、五味及歸經(jīng)的統(tǒng)計(jì)雷達(dá)圖中可以看出，溫性藥物治療薄型子宮內(nèi)膜占比較大，藥味多為甘味。溫性藥物具有溫腎壯陽、暖宮散寒、溫經(jīng)通絡(luò)的作用，可促進(jìn)子宮內(nèi)膜增長、溫暖胞宮、通暢胞脈。有研究表明，溫性藥物可通過調(diào)控6-酮-前列腺素F1α、子宮內(nèi)膜環(huán)氧化酶2以及VEGF的表達(dá)，增加子宮內(nèi)膜動(dòng)脈的血流量，改善子宮內(nèi)膜的生長狀態(tài)[14]。

藥物歸經(jīng)以肝經(jīng)、腎經(jīng)、脾經(jīng)居多?！陡登嘀髋啤吩唬骸澳I為肝之母，母既泄精，不能分潤以養(yǎng)其子，則木燥乏水，而火且暗動(dòng)以鑠精，則腎愈虛矣?！奔锤斡魟t腎亦郁，而欲補(bǔ)肝腎，需先健脾胃，氣血有源，則后天得養(yǎng)，方可增加子宮內(nèi)膜局部血液灌注。由此也印證了治療薄型子宮內(nèi)膜當(dāng)從肝、腎、脾論治，在補(bǔ)腎化瘀的基礎(chǔ)上辨證施治，佐以疏肝健脾來提高子宮內(nèi)膜厚度。

本研究結(jié)果顯示，藥物組合使用頻次較高的藥對(duì)是當(dāng)歸、熟地黃。當(dāng)歸味甘而辛、微苦，質(zhì)潤，入肝、心、脾經(jīng)，補(bǔ)血活血，調(diào)經(jīng)止痛，具有血虛能補(bǔ)、血瘀能活、血寒能散、血燥能潤的特點(diǎn)，是血中之氣藥；熟地黃味甘質(zhì)潤，入肝、腎經(jīng)，補(bǔ)血滋陰，益精填髓，可“大補(bǔ)血虛不足”，是血中之血藥。二者配伍，補(bǔ)血而不滯血，行血而不傷血。也有研究表明，二者配伍對(duì)于逆轉(zhuǎn)薄型子宮內(nèi)膜形態(tài)和功能與小劑量阿司匹林效應(yīng)相同[15]。

關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，山藥、菟絲子是置信度最高的組合。山藥性甘平，益氣養(yǎng)陰，為平補(bǔ)脾肺腎氣陰之品；菟絲子性平，味辛而甘，辛以潤燥，甘以補(bǔ)虛，為平補(bǔ)陰陽之品，歸肝、腎、脾經(jīng)，可補(bǔ)肝腎固精安胎。二者配伍，補(bǔ)而不竣，溫而不燥，充盛腎精，使血海充盈、沖任通暢，可促進(jìn)子宮內(nèi)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，增加其腺體和血管數(shù)目，擴(kuò)大上皮和間質(zhì)細(xì)胞面積，使之致密，增加子宮內(nèi)膜血液流動(dòng)性[16]。

將中藥治療薄型子宮內(nèi)膜的144首有效處方分類成6個(gè)證候群(即聚類個(gè)數(shù)設(shè)置為6)，進(jìn)行聚類分析后，得到6個(gè)核心組合，體現(xiàn)出多數(shù)醫(yī)家臨證時(shí)，均從腎論治薄型子宮內(nèi)膜，滋腎精、溫腎陽、補(bǔ)腎氣配以祛瘀為治療原則，用藥善用血肉有情之品，佐以疏肝健脾。

核心組合1重在滋腎健脾，兼顧先天與后天之精，補(bǔ)腎以充先天精水，健脾以生后天精血，充足精微物質(zhì)以供內(nèi)膜生長，針對(duì)脾腎兩虛證。菟絲子、熟地黃補(bǔ)腎中陰陽、滋養(yǎng)精血；茯苓健脾養(yǎng)血、寧心安神，又可防過于滋膩礙脾生濕?，F(xiàn)代藥理學(xué)表明，菟絲子內(nèi)總黃酮可提高垂體對(duì)促黃體生成素釋放激素的反應(yīng)性和卵巢對(duì)促黃體生成素的反應(yīng)性，從而改善下丘腦-垂體-卵巢軸的調(diào)節(jié)功能[17]。熟地黃可通過提高血液中血紅蛋白和紅細(xì)胞數(shù)量來促進(jìn)血液生成，從而改善子宮內(nèi)膜血液供應(yīng)[18]。

核心組合2、4、5重在溫腎陽活血，多針對(duì)腎陽虛血瘀證。淫羊藿、肉蓯蓉、巴戟天、蛇床子補(bǔ)腎壯陽，以養(yǎng)先天；紫河車為血肉有情之品，培補(bǔ)內(nèi)膜；丹參、牛膝、雞血藤補(bǔ)腎活血，通胞脈之血，脈道通暢，精血下注胞宮，胞宮得充，內(nèi)膜必長，丹參還具有抗炎、減輕細(xì)胞凋亡、促進(jìn)組織修復(fù)與再生等作用，以保護(hù)組織器官[19]。

核心組合3、6重在補(bǔ)腎氣疏肝，腎藏精、肝藏血，肝腎同源，養(yǎng)肝疏肝柔肝以助精血互化、行沖任之滯，針對(duì)腎氣虛肝郁證。黃芪補(bǔ)中升陽之要藥；香附、川芎、郁金理氣解郁。

綜上所述，中醫(yī)藥治療薄型子宮內(nèi)膜多從腎論治，滋腎精、溫腎陽、補(bǔ)腎氣配以活血化瘀為治療原則，并佐以疏肝健脾[20]，陰陽并補(bǔ)，標(biāo)本兼治，可補(bǔ)胞宮絡(luò)脈之虛，又緩消胞宮絡(luò)脈之瘀，胞絡(luò)充盈，內(nèi)膜得生，為臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。