劉璐

天津市紅橋區(qū)西于莊街社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，天津 300130

白果又名銀杏果，為銀杏科植物——銀杏[GinkgobilobaL.]的干燥成熟種子，有“植物元老”之稱，是我國(guó)特有的裸子植物。白果味甘、苦、澀，性平，有小毒，具有斂肺止咳、止帶縮尿的功效[1]。我國(guó)的白果資源相對(duì)豐富，主要分布在溫帶和亞熱帶區(qū)域，白果既是一種食材，也是一種藥材，是藥食同源之品，具有較廣闊的開(kāi)發(fā)前景?；诖耍狙芯恳袁F(xiàn)代藥理學(xué)研究為切入點(diǎn)，探討白果的藥理學(xué)作用，以期為后期深入研究提供參考。

1 白果的歷史沿革

白果有三層種皮，外種皮是外層肉質(zhì)種皮，成熟時(shí)杏黃色，有臭氣。按照生物進(jìn)化特征，裸子植物的胚珠并沒(méi)有果皮包裹，裸露在外，所以只有種子，而沒(méi)有“果實(shí)”。白果的化學(xué)成分主要包括黃酮類、內(nèi)酯類、酚酸類等，其中酚酸類為白果的主要成分，也是白果與銀杏葉最大的組分差別，銀杏葉中主要活性成分為黃酮類，而白果的主要活性成分為酚酸類，但也有少量的黃酮類成分。白果的臨床使用形式主要有兩種，即除去外種皮，炮制后烘干使用[2]；取種仁，作為白果仁使用，其小毒作用主要是基于氫氰酸類成分，該類成分在生品中含量較多，氫氰酸有神經(jīng)毒性作用，不宜大量、長(zhǎng)期使用，其中毒反應(yīng)主要以惡心、嘔吐、頭暈、低熱、驚厥等為常見(jiàn)癥狀[3]。《中華人民共和國(guó)藥典》中明確說(shuō)明，白果在臨床應(yīng)用時(shí)多用炮制品，常見(jiàn)炮制品為凈制品、清炒品、煨制品、蜜制品等。

從營(yíng)養(yǎng)角度來(lái)看，白果含有較多的粗蛋白、還原糖、粗纖維等多種維生素，有較好的食用價(jià)值和藥用價(jià)值。《本草再新》曰：“白果、斂肺氣、定喘咳、止帶濁、縮小便。”《本草綱目》記載：“白果，其氣薄味濃，性澀而收，色白屬金，故能入肺、定喘、縮尿；熟食溫肺益氣、定喘咳、縮小便、止白濁，有小毒等?！薄度訅蹠?shū)》中記載：“白果可用作肉食類拌料，但多食可令人腹脹”。

2 白果現(xiàn)代藥理學(xué)研究

2.1 改善血液循環(huán)白果黃酮主要包括黃酮類、黃酮醇、二氫黃酮、黃酮苷類等，此黃酮類組分含量相對(duì)較低，在外種皮中含量約1%～2%，白果仁中含量?jī)H0.1%。白果總黃酮類成分對(duì)心血管疾病有較好的治療作用，能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖及血管生成，可改善冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病及心絞痛患者的臨床癥狀[4]。

白果總黃酮可通過(guò)下調(diào)肝臟組織中核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear transcription-κB，NF-κB) p65蛋白表達(dá)水平，進(jìn)而減輕肝臟炎癥病變，恢復(fù)肝臟脂質(zhì)代謝平衡及肝功能[5-6]。白果提取物一方面可通過(guò)抑制細(xì)胞Ca2+內(nèi)流，抑制心肌收縮力，降低心肌耗氧量，舒張血管平滑肌，增加冠狀動(dòng)脈血流量，降低血壓[7-8]；另一方面可拮抗血小板活化因子，抑制血小板聚集及血栓形成，抑制谷氨酸毒性，改善腦缺氧導(dǎo)致的能量代謝障礙和酸中毒，并激活多種脂質(zhì)代謝通路，發(fā)揮調(diào)節(jié)血脂作用，改善血液流變學(xué)指標(biāo)[9]。

2.2 抗腫瘤白果多糖是從銀杏葉、白果及外種皮中提取的多糖類成分。臨床研究證實(shí)[10-12]，該多糖類成分在免疫調(diào)節(jié)、抗過(guò)敏及脂質(zhì)調(diào)節(jié)中有積極作用，可抑制腫瘤細(xì)胞過(guò)度增殖，且作用強(qiáng)弱與銀杏多糖的含量呈現(xiàn)劑量依賴關(guān)系。銀杏多糖抗腫瘤作用機(jī)制可能通過(guò)多種途徑發(fā)揮作用，一方面可通過(guò)激活凋亡蛋白Bax、P53mRNA表達(dá)，促進(jìn)Bax-2/Bcl-2 跨線粒體膜轉(zhuǎn)運(yùn)，致使細(xì)胞線粒體內(nèi)CytC及胞質(zhì)中三磷酸腺苷釋放，并啟動(dòng)半胱氨酸蛋白酶(caspase)、caspase-9級(jí)聯(lián)反應(yīng)，裂解下游效應(yīng)蛋白酶caspase-3，增加促凋亡細(xì)胞Bax的表達(dá)量，降低Bcl-2表達(dá)，致使線粒體膜電位缺失，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡[13]。該作用途徑主要依賴內(nèi)源性線粒體途徑、外源性死亡受體、促分裂素原活化蛋白激酶等途徑完成[14-15]。另一方面，銀杏多糖類成分可降低c-myc蛋白、Bcl-2蛋白表達(dá)水平，提高c-fos基因表達(dá)能力，進(jìn)而發(fā)揮對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的抑制作用，并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、凋亡[16-17]。

研究顯示[18-20]，腫瘤細(xì)胞在惡性增殖過(guò)程中，需要消耗大量葡萄糖，并引起葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子1(glucose transporters-1，GLUT1)表達(dá)異常升高，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的持續(xù)增殖和轉(zhuǎn)移。銀杏多糖可抑制乳腺癌細(xì)胞增殖，降低GLUT1基因表達(dá)，導(dǎo)致機(jī)體廣泛的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，進(jìn)而干預(yù)腫瘤細(xì)胞的能量代謝。銀杏酚酸通過(guò)誘導(dǎo)激活腺苷——磷酸激活蛋白激酶，發(fā)揮對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移、侵襲的抑制作用[21-22]。值得注意的是，銀杏酸對(duì)抗腫瘤藥物的細(xì)胞毒性也有一定的抵抗作用，即發(fā)揮減毒增效作用，該作用趨勢(shì)在銀杏提取物中也有表現(xiàn)。

銀杏提取物對(duì)Lewis肺癌移植瘤的生長(zhǎng)有明顯抑制作用，并可調(diào)節(jié)Lewis肺癌細(xì)胞自身Fas/FasL配體系統(tǒng)和誘騙受體3(decoy receptor 3，DcR3)的表達(dá)水平，降低機(jī)體免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)及腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)微環(huán)境中調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞的比例，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用[23]。銀杏酸類成分可通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞脂肪再生途徑，發(fā)揮對(duì)胰腺癌腫瘤細(xì)胞的抑制作用，阻滯其生長(zhǎng)、發(fā)展[24-25]。

2.3 保護(hù)神經(jīng)銀杏萜內(nèi)酯類成分主要存在與白果的種皮、種仁中，是白果的次生代謝產(chǎn)物，含量較低，但生物活性較強(qiáng)。銀杏內(nèi)酯類成分可通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)途徑，下調(diào)大腦皮層p53蛋白、caspase-3的表達(dá)水平，實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)損傷的再修復(fù)[26]。銀杏內(nèi)酯類成分也具有抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡、恢復(fù)大腦缺血區(qū)的局部供血、調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞能量代謝及星形膠質(zhì)細(xì)胞等作用，可改善缺血性腦卒中臨床癥狀。針對(duì)銀杏內(nèi)酯發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的相關(guān)研究顯示[27-28]，銀杏內(nèi)酯類成分可改善因神經(jīng)元谷胱甘肽趨勢(shì)啟動(dòng)的ROS/RNS氧化應(yīng)激信號(hào)傳導(dǎo)障礙，降低神經(jīng)元損傷程度，修復(fù)細(xì)胞超氧化物歧化酶(super oxide dismutase，SOD)功能缺失[29-30]。

白果內(nèi)酯是銀杏內(nèi)酯類唯一的倍半萜類成分，為銀杏內(nèi)酯的降解產(chǎn)物，能抵抗因缺氧導(dǎo)致的ATP降低，在僅有的少量氧氣中，發(fā)揮ATP重組途徑，保存線粒體活性，從而發(fā)揮對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用[31-32]。白果內(nèi)酯可通過(guò)GSK-3β磷酸化，進(jìn)而啟動(dòng)wnt信號(hào)通路，激活的wnt啟動(dòng)wnt-β-catenin信號(hào)通路，致使β-catenin易位至細(xì)胞核，進(jìn)行下游基因的轉(zhuǎn)錄與翻譯，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的增殖。白果內(nèi)酯類成分可在神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮潛在治療作用[33]。

2.4 抗氧化自由基的產(chǎn)生是由于人體細(xì)胞在氧化還原代謝過(guò)程中，部分氧原子未能得到充分的電子，而導(dǎo)致無(wú)法與氫原子結(jié)合產(chǎn)生的自由性氧原子，此類成分作用于血管、組織、細(xì)胞等部位，生成脂質(zhì)過(guò)氧化物，并沉積于細(xì)胞膜上導(dǎo)致細(xì)胞活性降低。因此，抵抗氧自由基的生成、沉積，對(duì)機(jī)體的氧化還原代謝有積極意義[34-35]。銀杏多糖可提高血清及肝臟中SOD、過(guò)氧化氫酶(Catalase，CAT)的表達(dá)，并降低丙二醛(malondialdehyde，MDA)、一氧化氮(nitric oxide，NO)含量及膽堿酯酶活性，以增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力[36-37]。黃酮類成分對(duì)氧自由基的清除也表現(xiàn)出較強(qiáng)的活性，即銀杏總黃酮類成分可顯著清除二苯基苦基苯肼自由基、超氧陰離子自由基等，進(jìn)而發(fā)揮抗氧化作用[38-40]。經(jīng)炮制后的白果可促使腦組織中SOD、CAT活性增加，MDA水平下調(diào)，提示白果可通過(guò)提高機(jī)體抗氧化能力、激活局部組織能量代謝等途徑發(fā)揮對(duì)大腦學(xué)習(xí)記憶力的調(diào)節(jié)作用[41-43]。

2.5 抗神經(jīng)毒性銀杏酚酸是白果中漆酚類物質(zhì)，為6-烷基或6-烯基水楊酸的衍生物，主要包括銀杏酸、銀杏酚、銀杏二酚等成分，該酚酸類成分具有細(xì)胞免疫毒性及致敏性，也是銀杏相關(guān)制劑引起中毒等不良反應(yīng)的主要物質(zhì)，發(fā)揮抗神經(jīng)毒性作用的途徑可能是抑制大腦內(nèi)谷氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)棣?氨基丁酸[44-45]。

2.6 抗菌銀杏酚酸對(duì)各種細(xì)菌、真菌均有一定程度的抑殺作用，該作用強(qiáng)弱與其濃度有顯著相關(guān)性，體外研究顯示[46-47]，銀杏酚酸對(duì)常見(jiàn)的植物致病真菌(如茄子白絹病菌、甘藍(lán)黑斑病菌、黃瓜枯萎病菌等)及動(dòng)物病原菌(如綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌、巨大芽孢桿菌、大腸埃希菌、枯草芽孢桿菌等)有明顯抑制作用，其中對(duì)枯草芽孢桿菌的抑制作用最強(qiáng)。銀杏醇提物對(duì)黃曲霉、金黃色葡萄球菌的抑制作用強(qiáng)于真菌[48-49]。

2.7 抗病毒研究顯示[50-51]，銀杏提取物對(duì)單純性皰疹病毒和水皰性口炎病毒的抑殺作用較弱，但其酚酸類成分抗病毒作用明顯。銀杏酚酸類成分在體外對(duì)非細(xì)胞體系的人類免疫缺陷病毒蛋白酶活性和人體細(xì)胞HIV感染有一定的抑制作用，該抑制作用呈現(xiàn)濃度依賴性，但在濃度為150 mg·L-1時(shí)，其抗病毒作用僅表現(xiàn)為有限的細(xì)胞毒性[52]。

2.8 殺蟲(chóng)銀杏酚酸類成分、酚類成分在體外研究中均表現(xiàn)為殺蟲(chóng)作用，作用機(jī)制可能是此類成分影響了蟲(chóng)類的蛻皮和生長(zhǎng)發(fā)育，誘導(dǎo)蟲(chóng)類拒食，并使其向超齡幼蟲(chóng)方向發(fā)展，致使蟲(chóng)類不能形成蛹而死亡[53]。對(duì)蟲(chóng)卵的殺滅作用機(jī)制主要體現(xiàn)在抑制包括蟲(chóng)體內(nèi)線粒體酶的相關(guān)基因表達(dá)，致使其體內(nèi)三磷酸腺苷合成酶、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸脫氫酶合成受到抑制，進(jìn)而影響酶活性，誘導(dǎo)蟲(chóng)體死亡[54]。

3 結(jié)語(yǔ)

白果各部位均有藥用價(jià)值和經(jīng)濟(jì)價(jià)值，白果皮對(duì)細(xì)菌的抑制作用明顯，可通過(guò)對(duì)外種皮的深入開(kāi)發(fā)，挖掘白果皮的藥用價(jià)值[55-56]?？紤]到白果的細(xì)胞毒性，在臨床使用時(shí)應(yīng)選取合適的炮制品種，多用于治療咳嗽、痰多、氣喘、帶下白濁等病癥。在對(duì)白果后續(xù)的開(kāi)發(fā)研究中建議增加對(duì)白果炮制品的深入研究，以探討炮制對(duì)其有效組分群的影響，在保證其臨床療效的基礎(chǔ)上，盡可能降低細(xì)胞毒性，做到臨床使用安全、有效[57]。

近年來(lái)，白果的產(chǎn)量逐漸上升，國(guó)內(nèi)種植規(guī)模呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，由于其潛在毒性成分，致使其深加工產(chǎn)品匱乏，大多數(shù)白果的加工停留在鮮果仁、干果制品等，對(duì)功能性產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)較欠缺，商品附加值較低[58-59]。今后，應(yīng)加大對(duì)白果活性成分的研究，探究其主要活性成分的藥理、生理學(xué)作用，明確其功效，從分子機(jī)制進(jìn)行闡述，為白果的深入開(kāi)發(fā)提供循證學(xué)依據(jù)。此外，白果作為藥食兩用之品，有潛在的開(kāi)發(fā)應(yīng)用價(jià)值，應(yīng)深入研究白果的藥用價(jià)值，不斷改進(jìn)生產(chǎn)工藝、更新產(chǎn)品類型，為白果的開(kāi)發(fā)提供新思路。