陳 慧，吳儒佳

貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，貴州 貴陽 550004

子宮腺肌癥常見于生育期婦女，主要引起進(jìn)行性痛經(jīng)、經(jīng)量過多。目前主要的治療方法為子宮病灶切除術(shù)或子宮切除術(shù)，但因手術(shù)創(chuàng)傷大，術(shù)后喪失生育能力，很多女性要求選擇保留子宮的方法。左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS）內(nèi)含52 mg左炔諾孕酮，可直接作用于子宮腺肌癥病灶，緩解痛經(jīng)，減少月經(jīng)量，臨床上保守治療子宮腺肌癥取得良好的療效。本研究對74例子宮腺肌癥患者進(jìn)行長達(dá)四年的隨訪觀察，評估LNG-IUS治療子宮腺肌癥的長期療效，觀察其帶來的各種不良反應(yīng)，為臨床治療提供參考及依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年1月—2016年6月在貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院婦科門診就診并確診為子宮腺肌病的74例患者放置LNG-IUS進(jìn)行治療，隨訪至2020年6月。所有患者在入選之前均簽署了知情同意書?；颊卟〕虨?～11年，平均病程6.5年，年齡30～48歲，平均年齡40.5歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）絕經(jīng)前女性，無生育要求，不愿接受手術(shù)切除。（2）根據(jù)臨床癥狀、陰道彩超、CT或MRI確診為子宮腺肌癥。（3）不同程度痛經(jīng)伴月經(jīng)量增多，中度以上貧血。（4）月經(jīng)過多或大于40歲的患者，常規(guī)行分段診刮術(shù)或?qū)m腔鏡手術(shù)，取內(nèi)膜活檢，排除子宮內(nèi)膜病變。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在放置LNG-IUS的禁忌癥。（2）子宮畸形或?qū)m頸機(jī)能不全。（3）不明原因盆腔痛。（4）子宮內(nèi)膜活檢提示子宮內(nèi)膜不典型增生或癌變。（5）放置時(shí)測量宮腔深度≥10 cm。（6）伴急性感染、免疫性疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全和治療前3個月內(nèi)曾接受過激素治療。

1.2 方法

詳細(xì)收集患者病史，于月經(jīng)周期第3～5天，在超聲指導(dǎo)下，按照操作指南由專人放置LNG-IUS（德國拜耳公司生產(chǎn)，含左炔諾孕酮52 mg），術(shù)中探查子宮腔深度＜10 cm時(shí)給予放置，放置后超聲確認(rèn)LNG-IUS的位置正常。術(shù)后1、3、6、12個月返院隨訪，以后每年隨訪（門診復(fù)診及電話隨訪），共隨訪四年。記錄患者的痛經(jīng)程度、月經(jīng)量、貧血程度、彩超測量子宮體積、子宮內(nèi)膜厚度及各種不良反應(yīng)等。隨訪期間如LNG-IUS脫落或取出，仍繼續(xù)電話隨訪其后續(xù)治療，共隨訪48個月。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）痛經(jīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。采用視覺模擬評分法（VAS）評分，0分：無疼痛，1分（輕度）：疼痛尚可忍受，正常生活未受影響，2分（中度）：疼痛可忍，需口服止痛藥物，但正常生活不受影響，3分（重度）：疼痛難以忍受，必須口服鎮(zhèn)痛藥，睡眠等正常生活嚴(yán)重影響。（2）月經(jīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)Higham［1］標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)。①經(jīng)量正常：每次經(jīng)期所需衛(wèi)生巾為10～20片之間（月經(jīng)量30～80 mL）。②月經(jīng)過多：每次經(jīng)期所需衛(wèi)生巾多于20片（月經(jīng)量＞80 mL）。③經(jīng)量過少：每次經(jīng)期所需衛(wèi)生巾少于10片（月經(jīng)量＜30 mL）。④月經(jīng)稀發(fā)：月經(jīng)周期大于35 d，但小于6個月。⑤月經(jīng)頻發(fā)：月經(jīng)周期≤23 d，經(jīng)期延長或縮短，即經(jīng)期長于或短于既往月經(jīng)結(jié)束的時(shí)間。⑥閉經(jīng)：無任何陰道流血或點(diǎn)滴出血持續(xù)≥90 d。觀察期內(nèi)建議使用同一品牌的衛(wèi)生巾。（3）血紅蛋白的檢測：抽取靜脈血2 mL測定血紅蛋白。（4）子宮大小評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：月經(jīng)來潮的第7～10 d內(nèi)行陰道彩超檢查，測量子宮體積大小、子宮內(nèi)膜厚度及雙側(cè)附件區(qū)有無卵巢囊腫等情況。子宮體積采用橢圓體公式來進(jìn)行計(jì)算：子宮體積=0.52×長徑×橫徑×前后徑。（5）不良反應(yīng)的類型：每次隨診時(shí)，記錄月經(jīng)出血模式的改變、體重變化、乳房脹痛、痤瘡及有無LNG-IUS放置無效（痛經(jīng)、經(jīng)量無改善）或LNG-IUS脫落或下移、取出等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。由于“經(jīng)期縮短”和“閉經(jīng)”兩種表現(xiàn)有益于緩解患者的臨床癥狀，故將這兩種情況歸入月經(jīng)模式改變，而不劃為不良反應(yīng)范疇。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床各觀察指標(biāo)療效

患者放置LNG-IUS前后各臨床觀察指標(biāo)結(jié)果顯示，放置LNG-IUS后痛經(jīng)評分改善、血紅蛋白增加，尤其放置后6、12個月最為明顯，從放置24個月就不再有重度痛經(jīng)的患者。放置后各個時(shí)間點(diǎn)的痛經(jīng)、貧血情況與放置前比較。在放置24個月之前，每個隨訪時(shí)間點(diǎn)的痛經(jīng)、貧血緩解率均與前一隨訪時(shí)間點(diǎn)相比。但從24個月開始，每個隨訪時(shí)間點(diǎn)的痛經(jīng)、貧血緩解率與前一隨訪時(shí)間點(diǎn)比較。放置LNG-IUS 12個月時(shí)子宮體積較放置前縮小，子宮內(nèi)膜厚度明顯變薄。放置24個月、36個月各臨床觀察指標(biāo)仍能維持較好的療效。隨訪至48個月時(shí)，部分病人痛經(jīng)程度開始加重，經(jīng)量較放置前稍有增加，子宮大小也較放置前稍增加，但與放置24個月及36個月相比，見表1。

表1 放置LNG-IUS前后不同時(shí)間點(diǎn)各觀察指標(biāo)改善情況（±s）

表1 放置LNG-IUS前后不同時(shí)間點(diǎn)各觀察指標(biāo)改善情況（±s）

時(shí)間放置前1個月3個月6個月12個月24個月36個月48個月隨訪例數(shù)（例）74 73 71 63 56 52 48 46痛經(jīng)評分（分）2.72±0.2 1.95±0.4 1.52±0.3 1.38±0.2 0.94±0.2 0.85±0.3 0.88±0.1 0.96±0.2月經(jīng)量（mL）233.2±43.2 174.8±37.9 102.4±20.2 61.2±18.5 55.4±11.9 57.9±13.9 68.7±10.3 80.8±11.2子宮體積（cm3）161.7±30.3 158.3±23.9 145.9±21.2 135.2±22.4 127.1±19.6 132.1±18.9 136.3±19.1 142.7±21.1內(nèi)膜厚度（mm）9.7±1.2 8.3±1.3 7.1±1.4 6.4±0.8 5.2±0.4 5.6±0.5 6.1±1.0 6.2±1.1血紅蛋白（g/L）86.9±10.1 91.6±10.2 103.5±10.4 112.8±9.60 121.8.±9.40 127.9±7.10 123.9±6.30 124.7±7.00

2.2 放置LNG-IUS后不同時(shí)期月經(jīng)模式改變

放置LNG-IUS后的各個時(shí)間點(diǎn)經(jīng)量過多緩解率與放置前相比。在放置24個月之前，每個隨訪時(shí)間點(diǎn)的經(jīng)量過多緩解率均與前一隨訪時(shí)間點(diǎn)相比。從24個月后開始，每個隨訪時(shí)間點(diǎn)的經(jīng)量過多緩解率與前一隨訪時(shí)間點(diǎn)相比。LNG-IUS放置6個月以內(nèi)，月經(jīng)模式的改變主要表現(xiàn)為經(jīng)期延長和月經(jīng)頻發(fā)。隨著放置時(shí)間的延長，月經(jīng)過多的病人明顯減少。6個月至12個月后的月經(jīng)模式，經(jīng)期延長逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榻?jīng)期縮短、月經(jīng)稀發(fā)及閉經(jīng)。在放置LNG-IUS后3、6、12、24、36、48個月，經(jīng)期縮短發(fā)生率分別為：4.2%、6.3%、16.0%、25.0%、33.3%、30.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），閉經(jīng)的發(fā)生率為：0、4.7%、10.7%、17.3%、20.8%、21.7%。月經(jīng)稀發(fā)的比例隨訪12個月至48個月波動在7%～13%之間，但這部分病人均無明顯圍絕經(jīng)期癥狀。月經(jīng)頻發(fā)的比例從放置后1個月的8.2%減低到0，并從24個月維持到48個月。經(jīng)期延長的比例從放置后1個月35.6%降低到24個月時(shí)的7.6%，后維持在4.0%。隨著放置時(shí)間的延長，月經(jīng)模式從經(jīng)期延長、月經(jīng)頻發(fā)，逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榻?jīng)期縮短，月經(jīng)稀發(fā)及閉經(jīng)，這種月經(jīng)模式改變有利于改善患者臨床癥狀，見表2。

表2 放置LNG-IUS后不同時(shí)期月經(jīng)模式改變 例（%）

2.3 放置LNG-IUS后相關(guān)的不良反應(yīng)

2.3.1 節(jié)育環(huán)的脫落率及取出率 放置LNG-IUS 48個月的總累積續(xù)用率僅為62.1%（46/74），累積脫落率和取出率分別為17.5%（13/74）和16.2%（12/74），失訪率為4.0%（3/74）。大部分LNG-IUS的脫落和取出情況發(fā)生在放置后12個月內(nèi)，58.3%（7/12） LNG-IUS的脫落發(fā)生在放置6個月內(nèi)，75%（9/12）發(fā)生在放置12個月以內(nèi)，術(shù)后36個月至48個月未發(fā)現(xiàn)脫落。LNG-IUS的取出率為16.2%（12/74），其中，66.6%（8/12）的患者取出LNG-IUS的主要原因是痛經(jīng)無改善，經(jīng)量無明顯減少及月經(jīng)模式改變， 33.3%（4/12）患者因?qū)m內(nèi)環(huán)明顯下移或嵌頓取出。

2.3.2 LNG-IUS取出、脫落患者的繼續(xù)隨訪結(jié)果 對于LNG-IUS出現(xiàn)脫落及取出的25例患者繼續(xù)進(jìn)行隨訪至48個月，其中有32.0%（8/25）選擇單純藥物保守治療，20.0%（5/25）接受了子宮切除術(shù)，12.0%（3/25）行子宮腺肌病病灶挖除術(shù)，有16.0%（4/25）皮下注射亮丙瑞林微球后再次放置了LNG-IUS，12.0%（3/25）未接受任何治療，8.0%（2/25）失訪。

2.3.3 其他不良反應(yīng)發(fā)生率 隨訪48個月期間發(fā)現(xiàn)，不良反應(yīng)腹痛、乳房脹痛、頭痛、卵巢囊腫≥3 cm、痤瘡的發(fā)生率逐漸下降。放置12個月內(nèi)的不良反應(yīng)表現(xiàn)為乳房脹痛及腹痛，在放置12個月及之后，患者主要的不良反應(yīng)表現(xiàn)為體重增加，而其他不良反應(yīng)發(fā)生率逐漸下降，隨訪期間無一例帶環(huán)受孕，見圖1。

圖1 放置LNG-IUS后發(fā)生其他不良反應(yīng)的情況

3 討論

3.1 LNG-IUS是治療子宮腺肌病相關(guān)經(jīng)量過多、痛經(jīng)的有效治療方案

LNG-IUS可下調(diào)雌激素受體的表達(dá)，導(dǎo)致子宮腺肌癥病灶萎縮和蛻膜化［2］。高濃度的孕酮在宮內(nèi)持續(xù)的釋放，可以減少內(nèi)源性前列腺素及血栓素A2的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜上雌、孕激素受體的表達(dá)，還可使子宮內(nèi)膜萎縮及蛻膜化，盆腔充血緩解，從而減少月經(jīng)量并緩解痛經(jīng)［3］。在2015年發(fā)布的《子宮內(nèi)膜異位癥的診治指南》中提出，對于希望保留子宮的年輕患者，建議使用口服避孕藥或LNG-IUS［4］。

本研究顯示，放置LNG-IUS后各個時(shí)間點(diǎn)的痛經(jīng)、貧血情況、子宮大小，內(nèi)膜厚度與放置前比較，有明顯改善。隨訪至48個月發(fā)現(xiàn)，各臨床觀察指標(biāo)仍能維持較好的療效。研究發(fā)現(xiàn)［5-6］，LNG-IUS治療子宮腺肌病12個月內(nèi)患者月經(jīng)過多及疼痛評分顯著改善，子宮體積的比例顯著下降，與本研究結(jié)果相符。故LNG-IUS可持續(xù)改善子宮腺肌癥的月經(jīng)量及痛經(jīng)癥狀，療效確切。

本研究發(fā)現(xiàn)，放置LNG-IUS后12個月至36個月，各臨床觀察指標(biāo)能維持較好的療效，隨著放置時(shí)間的延長，隨訪至48個月時(shí)，部分患者痛經(jīng)程度加重，經(jīng)量及子宮大小較放置前稍增加，放置LNG-IUS后36個月和12個月相比，子宮體積及CA125發(fā)現(xiàn)有輕度增加，宮腔內(nèi)左炔諾孕酮的釋放量隨著放置時(shí)間的延長而逐漸減少［7］。本研究中放置LNG-IUS環(huán)至四年時(shí)，部分病人痛經(jīng)加重，考慮是宮內(nèi)給藥裝置內(nèi)的LNG的釋放量逐漸減少，對病灶的抑制作用下降導(dǎo)致，但是其確切的原因還有待進(jìn)一步的研究。

3.2 LNG-IUS治療子宮腺肌病導(dǎo)致的月經(jīng)模式的改變有利于改善患者癥狀

LNG-IUS放置初期的月經(jīng)模式改變，主要表現(xiàn)為不規(guī)則出血。本文結(jié)果顯示，LNG-IUS治療的第1個月，35.6%患者的月經(jīng)模式改變表現(xiàn)為經(jīng)期延長。這種點(diǎn)滴狀出血的原因?yàn)?，LNG-IUS對子宮內(nèi)膜的機(jī)械性壓迫與血管內(nèi)皮損傷；前列腺素、孕激素、白細(xì)胞浸潤變化共同作用；子宮壁充血，血管脆性增加；內(nèi)膜血管生成調(diào)控及退化等［8］。本研究中，LNG-IUS放置6個月內(nèi)出現(xiàn)的經(jīng)期延長和月經(jīng)頻發(fā)，因接受過術(shù)前溝通，大部分患者都可接受。隨著放置LNG-IUS時(shí)間的延長，月經(jīng)模式逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榻?jīng)期縮短、月經(jīng)稀發(fā)及閉經(jīng)，這種長期的月經(jīng)模式改變有利于改善患者臨床癥狀。

本研究隨訪至48個月時(shí)，閉經(jīng)發(fā)生率為21.7%。閉經(jīng)患者的血清中雌二醇水平正常，取出LNG-IUS后，月經(jīng)可很快恢復(fù)正常［9］，說明LNG-IUS對卵巢功能的抑制是短期可逆的。大部分患者認(rèn)為閉經(jīng)改善了生活質(zhì)量，只有少部分患者不能接受閉經(jīng)，而要求取出LNG-IUS［10］。因此，放置LNG-IUS之前，結(jié)合患者的文化程度，來進(jìn)行術(shù)前宣教及隨訪，可提高患者對閉經(jīng)的認(rèn)知度和接受程度。

3.3 LNG-IUS的脫落及因不良反應(yīng)而導(dǎo)致的取環(huán)仍是影響LNG-IUS治療效果的重要原因

本研究中放置48個月的總累積續(xù)用率為62.1%，與其他異常子宮出血比較， LNG-IUS在子宮腺肌病患者中的續(xù)用率要更低一些。其他學(xué)者的研究中，慢性盆腔痛及痛經(jīng)患者LNG-IUS續(xù)用率6個月為88.6%，12個月為74%。當(dāng)子宮大于孕12周時(shí)，LNG-IUS脫落率高達(dá)37.5%，取出率達(dá)10.4%［11-12］。本研究中75.0%的脫落和取出發(fā)生在放置后12個月內(nèi)，且12個月內(nèi)隨放置時(shí)間延長， LNG-IUS的脫落率逐漸升高。LNG-IUS的取出率為16.2%，其中66.6%的患者取環(huán)的主要原因?yàn)橥唇?jīng)無改善，經(jīng)量無明顯減少及月經(jīng)模式改變，33.3%的患者因?qū)m內(nèi)環(huán)下移或嵌頓取出。故LNG-IUS不良反應(yīng)以及脫落所導(dǎo)致的取環(huán)，仍是影響其治療效果的重要原因。有學(xué)者認(rèn)為，異位的LNG-IUS不會導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，仍然對子宮腺肌病具有良好療效，可不用取出［13］。故若LNG-IUS輕度下移，如無明顯不良反應(yīng)，可暫不做特殊處理，嚴(yán)密隨訪，必要時(shí)可行宮腔鏡檢查明確LNG-IUS位置是否異常，再確定是否復(fù)位或取出。

子宮腺肌病患者大多數(shù)都伴有子宮增大和宮腔形態(tài)異常，故認(rèn)為，LNG-IUS脫落或下移與子宮體積、經(jīng)量及宮腔深度相關(guān)［14］，在放置前采用GnRHa預(yù)處理3～4個周期，可有助于提高治療效果。放置的同時(shí)聯(lián)合屈螺酮炔雌醇治療，可降低陰道點(diǎn)滴出血發(fā)生率和脫環(huán)率。研究發(fā)現(xiàn)，大部分LNG-IUS的脫落和取出高發(fā)于放置12個月內(nèi)，故積極處理放置12個月以內(nèi)的月經(jīng)改變及不良反應(yīng)，可降低脫落率。本研究中，對于LNG-IUS脫落及取出的21例患者繼續(xù)隨訪至48個月，其中32%的患者選擇單純藥物保守治療，20%的患者接受了子宮切除術(shù)，12%的患者行子宮腺肌病病灶挖除術(shù)，有16%的患者行皮下注射亮丙瑞林微球后再次放置了LNG-IUS，12%的患者未接受任何治療。這提示一旦LNG-IUS脫落或取出，再次續(xù)用率較低。

3.4 其他不良反應(yīng)

本研究中，放置12個月內(nèi)的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為乳房脹痛及腹痛。這是由于孕激素的副作用引起的，在放置3個月時(shí)達(dá)到高峰，后逐漸緩解。放置12個月及之后，副反應(yīng)主要表現(xiàn)為體重增加≥3 kg，由于患者的經(jīng)量減少及痛經(jīng)明顯改善，大多數(shù)患者能接受。

因此，LNG-IUS在子宮腺肌癥的長期保守治療中具有較好的療效，為患者提供了一種保留子宮的長效治療方法。在廣泛使用LNG-IUS的國家中，子宮切除術(shù)比例正在顯著下降。但本研究中仍有約33.7%的患者LNG-IUS發(fā)生脫落或取出，脫落率及取出率仍較高。因此，如何降低LNG-IUS脫落率、提高其續(xù)帶率，是提高LNG-IUS治療子宮腺肌癥療效的關(guān)鍵。