梁明娟 邱煒鳳 張靜雯 黎雪萍 石港安 翟瓊香 張宇昕 陳志紅,1,3

（1.南方醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510515；2.廣東省人民醫(yī)院∕廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院兒科，廣東廣州 510080；3.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院，廣東汕頭 515041）

癲癇是種常見的慢性腦部疾病，流行病學(xué)調(diào)查顯示我國癲癇患病率約3.6‰～7.0‰，其中60%患者于兒童期起病，高達(dá)70%患者經(jīng)規(guī)范藥物治療可實現(xiàn)癲癇控制［1］。左乙拉西坦（levetiracetam，LEV）作為一種新型廣譜抗癲癇藥物，以其良好的療效、耐受性，成為目前局灶性和全面性癲癇最廣泛使用的抗癲癇藥物之一［2］。

癲癇患兒需長期服用抗癲癇藥物，總治療費用高昂。一般情況下，同一藥物的原研藥和仿制藥之間的平均價格差異約為80%，因此仿制藥替代原研藥治療可有效控制醫(yī)療保健成本。仿制藥只要滿足生物等效性，不需要證明治療等效性即可用于患者身上［3］；但生物等效性試驗一般只在少數(shù)年輕志愿者中進(jìn)行，結(jié)果不一定可外推至所有癲癇患者，加上大多數(shù)抗癲癇藥物治療指數(shù)小，血藥濃度稍偏離，都有增加不良反應(yīng)的風(fēng)險［4］，特別是癲癇發(fā)作已經(jīng)得到控制的患者?？赡茉黾拥牟涣挤磻?yīng)和癲癇復(fù)發(fā)率，以及因密切監(jiān)測需要而增加的費用會抵消部分節(jié)省的成本［5］。因此抗癲癇藥物的仿制藥替換治療存在一定的爭議。2019年我國國務(wù)院發(fā)布《國家組織藥品集中采購和使用試點方案的通知》［6］，此后LEV國產(chǎn)仿制藥引入我院，有部分使用原研藥的患兒開始轉(zhuǎn)換為國產(chǎn)LEV。關(guān)于從LEV的原研藥轉(zhuǎn)換為仿制藥的療效及安全性證據(jù)結(jié)果不一，總體上LEV仿制藥替換原研藥治療是有效且安全的，但高質(zhì)量的臨床研究仍較少［7］，且尚無兒童群體方面的研究。因此，本研究回顧性分析在我院進(jìn)行LEV的仿制藥替換治療的癲癇患兒的臨床特征，以評估LEV的仿制藥替換原研藥的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

通過廣東省人民醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集2019年5月至2020年12月在我院兒科住院或門診接受LEV國產(chǎn)仿制藥替換治療的154例癲癇患兒臨床資料。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）替換治療開始時年齡在2～18歲。（2）符合國際抗癲癇聯(lián)盟制定的癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)：至少2次間隔＞24 h的非誘發(fā)性（或反射性）發(fā)作；1次非誘發(fā)性（或反射性）發(fā)作，并且在未來10年內(nèi)，再次發(fā)作風(fēng)險與2次非誘發(fā)性發(fā)作后的再發(fā)風(fēng)險相當(dāng)（至少60%）［1］。（3）依從性好。（4）替換治療前至少堅持服用原研藥進(jìn)口LEV單藥或聯(lián)合治療6個月以上，替換治療后持續(xù)使用國產(chǎn)仿制藥LEV 6個月以上。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）替換治療前后6個月內(nèi)有加用其他抗癲癇藥物或進(jìn)行癲癇病灶外科手術(shù)；（2）存在特殊發(fā)作形式或有明顯精神疾病、異常行為等因素，影響癲癇發(fā)作頻率量化的患兒。（3）肝腎功能異常；（4）病例資料不完整及失訪者。

轉(zhuǎn)換為仿制藥的決定是患兒家屬在充分知情同意的情況下主動要求的，非強(qiáng)制性的，主要基于處方醫(yī)生的臨床評估和患兒家屬的意愿。本研究通過廣東省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（KYQ-2021-166-02），并獲得知情同意。

1.2 方法

納入研究的患兒在進(jìn)行仿制藥替換治療前至少持續(xù)服用原研藥進(jìn)口LEV（UCB Pharma S.A.，國藥準(zhǔn)字H20140642，規(guī)格為0.25 g×30片）治療6個月以上，之后替換為相同劑量的國產(chǎn)LEV（浙江京新藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20143177，規(guī)格為0.25 g×30片），連續(xù)服用至少6個月以上。

1.3 資料收集

收集患兒的年齡、性別、首發(fā)年齡、病程、發(fā)作類型、家族史、影像學(xué)資料、用藥概況、基線期及替換后癲癇發(fā)作的比例、癲癇發(fā)作頻率變化。

1.4 評價指標(biāo)

將患兒接受國產(chǎn)LEV治療的日期定義為替換日期，替換治療前6個月定義為T0期，替換治療后6個月定義為T1期。癲癇發(fā)作頻率通過患兒家庭成員報告確定，通過替換治療前后6個月內(nèi)的發(fā)作次數(shù)確定平均癲癇發(fā)作頻率；癲癇發(fā)作頻率增加定義為替換治療后6個月內(nèi)平均癲癇發(fā)作頻率較替換治療前增加50%以上；癲癇發(fā)作頻率減少定義為替換治療后6個月內(nèi)平均癲癇發(fā)作頻率較替換治療前減少50%以上。癲癇控制定義為替換治療前或后6個月內(nèi)完全無癲癇發(fā)作，癲癇控制率=某時期癲癇控制人數(shù)/總?cè)藬?shù)。癲癇復(fù)發(fā)定義為癲癇控制的患兒在替換治療后再次出現(xiàn)癲癇發(fā)作［8-9］。替換治療有效定義為T1期較T0期癲癇發(fā)作頻率基本無變化或減少；替換治療無效定義為T1期較T0期癲癇發(fā)作頻率增加或替換后出現(xiàn)癲癇復(fù)發(fā)。難治性癲癇定義為合理、正確地使用2種及以上耐受性良好的抗癲癇藥物單藥治療或聯(lián)合治療后，持續(xù)無癲癇發(fā)作的時間未達(dá)到1年或治療前最長發(fā)作間隔的3倍［1］。

主要療效評價指標(biāo)：T0期與T1期癲癇控制率。次要療效評價指標(biāo)：T0期與T1期癲癇發(fā)作頻率。

安全性指標(biāo)主要根據(jù)替換后6個月內(nèi)常規(guī)檢驗結(jié)果及家屬報告記錄的不良反應(yīng)來確定。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計量資料均不符合正態(tài)分布，以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，使用配對樣本比較的Wilcoxon符號秩檢驗評估替換治療前后癲癇發(fā)作頻率的差異。計數(shù)資料以例數(shù)和百分率（%）表示，采用卡方檢驗或Fisher確切概率法比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

本研究共納入154例癲癇患兒，其中男97例（63.0%），女57例（37.0%），入組年齡4～17歲，中位入組年齡10（8，13）歲，中位首發(fā)年齡3.8（1.4，6.8）歲，中位病程6（4，8）年，有癲癇家族史患兒20例（13.0%），T0期無發(fā)作患兒119例（77.3%），難治性癲癇23例（14.9%）。影像學(xué)異常的有31例（20.1%），包括海馬硬化、海馬神經(jīng)元減少、局灶性腦軟化、髓鞘發(fā)育不良、腦室擴(kuò)張、腦萎縮、局灶腦皮質(zhì)發(fā)育不良。癲癇發(fā)作類型中，全面性發(fā)作128例（83.1%），局灶性發(fā)作26例（16.9%）。

2.2 替換治療前后癲癇控制情況對比

T0期無癲癇發(fā)作患兒119例，其中有116例患兒T1期維持無發(fā)作狀態(tài)，3例患兒T1期出現(xiàn)癲癇復(fù)發(fā)。T0期有癲癇發(fā)作的35例患兒中，13例患兒T1期無癲癇發(fā)作；22例仍有癲癇發(fā)作，其中替換前后18例患兒癲癇發(fā)作頻率不變，3例癲癇發(fā)作頻率增加，1例癲癇發(fā)作頻率明顯減少。T1期無癲癇發(fā)作患兒達(dá)到129例（83.8%）。T1期癲癇控制率高于T0期，差異有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），見表1。

表1 T0期與T1期的癲癇發(fā)作情況比較［n=154，例（%）］

2.3 替換治療前后癲癇發(fā)作頻率的變化

T0期、T1期癲癇發(fā)作頻率分別為0（0，0）、0（0，0），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=1.41，P=0.16）。

2.4 替換治療有效組與替換治療無效組單因素分析

與替換治療有效組比較，替換治療無效組難治性癲癇患兒比例更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。2組患兒在性別、年齡、首發(fā)年齡、病程、T0期癲癇發(fā)作頻率、癲癇家族史、影像學(xué)異常、多藥聯(lián)合治療、癲癇發(fā)作類型方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 替換治療有效組與替換治療無效組單因素分析

2.5 不良反應(yīng)

替換治療前僅1例（0.6%）患兒有不良反應(yīng)，主要是嗜睡；替換治療后，有3例（1.9%）患兒觀察到輕度不良反應(yīng)，包括嗜睡、易激惹、脾氣暴躁。替換治療后不良反應(yīng)發(fā)生率與替換治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.623）。

3 討論

隨著藥物專利保護(hù)期的結(jié)束，仿制藥的使用備受關(guān)注，其中抗癲癇藥物是爭議較多的類別之一：一方面可以最大限度的節(jié)約醫(yī)藥財政支出，另一方面仿制藥與原研藥的臨床等效性受到質(zhì)疑?？拱d癇藥物的仿制藥之爭已有十余年歷史，隨著新一代抗癲癇藥物的出現(xiàn)，抗癲癇藥物仿制藥的安全性及有效性的爭論持續(xù)存在。最初，抗癲癇藥物仿制藥替換原研藥治療的部分觀察性研究及案例報道提示仿制藥替換可升高癲癇復(fù)發(fā)和發(fā)作頻率增加的風(fēng)險［10-11］，甚至可作為癲癇復(fù)發(fā)的獨立危險因素［12］。2000～2008年間很多醫(yī)學(xué)協(xié)會均反對抗癲癇藥物仿制藥替換治療［13］。但越來越多證據(jù)提示新一代抗癲癇藥物仿制藥替換治療有效且安全，其中LEV的替換與癲癇復(fù)發(fā)風(fēng)險降低有關(guān)［12］，近幾年各專業(yè)團(tuán)體對抗癲癇藥物替換的態(tài)度有所轉(zhuǎn)變［14］。2016年美國癲癇協(xié)會發(fā)布新聲明：美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的仿制藥替代治療可降低成本，且不影響療效［15］。

仿制藥療效主要與藥物水溶性、藥代動力學(xué)、治療指數(shù)有關(guān)。英國藥物和保健監(jiān)管局根據(jù)以上特性將抗癲癇藥物的仿制藥分為3類，以幫助醫(yī)生和患者決定是否更換藥品制造商。第1類包括苯妥英、卡馬西平等，不建議更換制造商；第2類有丙戊酸鹽、拉莫三嗪、吡侖帕奈、奧卡西平、托吡酯等，是否更換制造商基于癲癇發(fā)作情況及藥物治療史決定；第3類有LEV、拉考沙胺等，仿制藥替代治療是安全的［16］。

本研究表明，國產(chǎn)LEV替代進(jìn)口LEV治療癲癇患兒有效且安全，僅3例（1.9%）患兒癲癇發(fā)作頻率增加，3例（1.9%）患兒癲癇復(fù)發(fā)，替換治療后的癲癇控制率高于替換前，替換治療后6個月內(nèi)癲癇發(fā)作頻率較基線期無明顯差異，說明國產(chǎn)LEV不劣于進(jìn)口LEV。不良反應(yīng)均為輕度、一過性的，并不導(dǎo)致停藥或換回原研藥。

本研究結(jié)果與早期國際上關(guān)于LEV仿制藥替代治療結(jié)果不完全一致。Chaluvadi等［10］觀察到19.3%的患者癲癇發(fā)作頻率增加，42.9%的患者最終轉(zhuǎn)回原研藥。近年來發(fā)表的研究結(jié)果均表明LEV仿制藥替換治療前后癲癇發(fā)作頻率和不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而且癲癇發(fā)作頻率增加或癲癇復(fù)發(fā)的比例相當(dāng)?shù)停?-8，17-21］。不一致的結(jié)果可能與不同研究人群的不同特征有關(guān)，也可能存在一些混雜因素的影響。首先癲癇發(fā)作是不可預(yù)測的，替換治療后短時間內(nèi)癲癇發(fā)作可能會被錯誤的歸因于仿制藥，加上部分患者或家屬對仿制藥的擔(dān)憂及恐懼引起的反安慰劑效應(yīng)，可增加患者不良反應(yīng)的虛假報告。即使不良反應(yīng)與仿制藥替換治療有關(guān)聯(lián)，但目前證據(jù)無法判斷是否存在因果關(guān)系［22］，因此仿制藥替換后出現(xiàn)問題，首先應(yīng)評估依從性或調(diào)整仿制藥劑量，而不是立即換回原研藥。

本研究發(fā)現(xiàn)替換治療無效患兒中難治性癲癇比例更高，而多藥聯(lián)合治療與難治性癲癇密切相關(guān)。Gha-Hyun等［8］及Vari等［20］研究提示LEV多藥聯(lián)合治療可能與替換治療后癲癇發(fā)作頻率增加相關(guān)，在一定程度上支持本研究結(jié)論。本研究發(fā)現(xiàn)，國產(chǎn)LEV替換治療后有效及無效患兒的年齡無明顯差異，這與Gha-Hyun等［8］研究中替換治療后癲癇發(fā)作頻率降低亞組更年輕的結(jié)果不符。原因可能與納入人群特征不同有關(guān)，如本研究納入人群為兒童，而國際上多數(shù)LEV仿制藥研究人群為成人。

本研究存在局限性。第一，本研究是回顧性隊列研究，不可避免存在一定程度的偏倚；第二，本院尚無監(jiān)測LEV血藥濃度的技術(shù)手段，無法比較生物利用度的差異；第三，因本研究的參與者大多是控制良好的癲癇患兒，不能推廣到癲癇發(fā)作控制不良的患兒或成人身上。同時因為相對較小的樣本量，可能不足以發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作頻率方面的差異。因為診治過程中轉(zhuǎn)換后發(fā)生不良事件的患兒數(shù)量較少，無法進(jìn)行分層分析及多元回歸分析。

綜上，LEV國產(chǎn)仿制藥替換原研藥進(jìn)口LEV治療兒童癲癇是安全有效的，值得推廣，但仍需要進(jìn)行更大規(guī)模的隨機(jī)、雙盲、對照、前瞻性研究來證實。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。