扎依旦·艾力 阿布來提·阿不都哈爾

（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，新疆烏魯木齊 830000）

細(xì)支氣管炎是發(fā)達(dá)國(guó)家2歲及以下兒童住院的主要原因，預(yù)計(jì)在全球72個(gè)主要國(guó)家中每年導(dǎo)致5歲以下2 080萬人發(fā)病，180萬人入院治療和超過4萬人死亡［1］，給患兒家庭及社會(huì)帶來極大的健康和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)報(bào)道，33%的西班牙新生兒會(huì)在出生后1年內(nèi)罹患細(xì)支氣管炎，且該病在美國(guó)每年就導(dǎo)致約17.3億美元的治療開銷［2-3］。糖皮質(zhì)激素，如布地奈德、二丙酸倍氯米松、潑尼松等作為抗炎藥物有利于減輕氣道阻塞，因而常用于氣道炎癥性疾病的治療［4］。但對(duì)于單純性細(xì)支氣管炎的糖皮質(zhì)激素治療仍存在許多爭(zhēng)議，許多指南及研究指出糖皮質(zhì)激素并未給細(xì)支氣管炎患兒帶來足夠的短期獲益，因而不推薦使用糖皮質(zhì)激素［5-6］。但據(jù)報(bào)道，仍有60%的細(xì)支氣管炎患兒在入院期間接受了糖皮質(zhì)激素治療［7］。幼兒的糖皮質(zhì)激素使用往往帶來生長(zhǎng)抑制、下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制和骨量流失等問題，哮喘患兒長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素已被證實(shí)會(huì)給患兒生長(zhǎng)發(fā)育帶來永久性的不利影響，但細(xì)支氣管炎患兒的糖皮質(zhì)激素使用對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育的影響仍不明確［8-9］。因此，明確糖皮質(zhì)激素對(duì)細(xì)支氣管炎患兒的長(zhǎng)期影響有利于指導(dǎo)臨床醫(yī)生的合理用藥；并且為細(xì)支氣管炎的臨床治療提供客觀的循證學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性選取2017年2月至2018年3月于我院經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療的細(xì)支氣管炎患兒143例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院時(shí)年齡≤1歲；（2）出院時(shí)間＞3年；（3）符合美國(guó)兒科協(xié)會(huì)對(duì)兒童細(xì)支氣管炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即呼吸急促、咳嗽、氧飽和分壓下降、肋間或肋下肌肉收縮、肺廣泛性啰音［10］；（4）入院期間行糖皮質(zhì)激素治療且時(shí)間≥21 d；（5）病史、病歷資料完整；（6）經(jīng)患兒家屬同意參與本研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）依從性差，不能配合完成檢查；（2）合并先天畸形、胃腸道疾病、慢性腎臟病、免疫性疾病等嚴(yán)重影響生長(zhǎng)發(fā)育的疾?。唬?）合并變應(yīng)性支氣管肺曲菌病、哮喘、過敏性肺炎等肺部疾?。唬?）因其他原因有糖皮質(zhì)激素類藥物用藥史。

1.2 研究方法

回顧性收集納入研究受試者既往病史資料，包括入院時(shí)性別、身高、體重等一般資料；病程、治療方案等病史資料。召集自愿參與研究的患兒，采集其治療后3年身高、體重等體格參數(shù)（要求受試者脫鞋并著單衣，體重精確到0.1 kg，身高精確到0.1 cm）。測(cè)試受試者血液指標(biāo)，包括血清游離磷水平、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）和 骨 鈣 素（osteocalcin，OC）水平。

使用Z評(píng)分對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育情況進(jìn)行評(píng)估［11］。使用WHO Anthroplus軟件分別計(jì)算各受試兒童的年齡別體重Z評(píng)分（weight for age Z score，WAZ）、年齡別身高Z評(píng)分（height for age Z score，HAZ）和身高別體重Z評(píng)分（weight for height Z score，WHZ）。對(duì)結(jié)果進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分結(jié)果被5個(gè)分值（-2、-1、0、1、2）分為6個(gè)區(qū)間，其中WAZ得分＜-2為低體重；WHZ得分＞2為肥胖，得分＜-2為消瘦；HAZ得分＜-2為發(fā)育遲緩。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用GraphPad Prism 8.0.1軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共納入受試者143例，其中男83例（58.0%），女60例（42.0%），所有男性患兒平均身高（91±17）cm，平均體重（15.8±2.1）kg；所有女性患兒平均身高（88±20）cm，平均體重（15.1±2.1）kg。男性患兒首次入院的平均身高為（69±8）cm，平均體重為（8.1±1.3）kg；女性患兒首次入院的平均身高為（67±8）cm，平均體重為（7.8±1.0）kg，上述一般資料在不同性別患兒間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

所有患兒首次入院年齡在3～12月齡，平均年齡為（6±3）月齡；受試者糖皮質(zhì)激素類藥物使用療程在21～37 d，平均糖皮質(zhì)激素類藥物使用療程為（30±8）d；87例（60.8%）受試者在住院期間接受局部糖皮質(zhì)激素（如布地奈德）霧化吸入，所有受試者都接受口服全身給藥（甲潑尼龍、潑尼松），且家庭用藥的主要方式為口服給藥。

2.2 受試者生長(zhǎng)發(fā)育狀況

對(duì)受試者入組前后進(jìn)行Z評(píng)分，HAZ得分＜-2作為評(píng)判患兒生長(zhǎng)發(fā)育遲緩的指標(biāo)，治療后生長(zhǎng)發(fā)育遲緩患兒比例顯著高于治療前（P＜0.01）。將受試者按照糖皮質(zhì)激素使用時(shí)間分為兩組，使用時(shí)間≥29 d的生長(zhǎng)發(fā)育遲緩患兒比例高于使用時(shí)間＜29 d患兒，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而肥胖患兒的比例顯著增加（P＜0.05）。將受試者按照是否進(jìn)行霧化吸入分為兩組，霧化吸入治療對(duì)患兒生長(zhǎng)發(fā)育并無顯著性影響（P＞0.05）。見表1～3。

表1 治療前后Z評(píng)分比較 ［n=143，例（%）］

表2 糖皮質(zhì)激素使用時(shí)間對(duì)Z評(píng)分的影響 ［例（%）］

表3 霧化吸入對(duì)Z評(píng)分的影響 ［例（%）］

2.3 血液指標(biāo)檢測(cè)

將治療后受試者按照是否生長(zhǎng)發(fā)育遲緩分為正常組和發(fā)育遲緩組，檢測(cè)兩組血清相關(guān)指標(biāo)水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)發(fā)育遲緩組患兒血清IGF-1和血清磷水平顯著低于正常組（P＜0.05）。而兩組間的血清OC水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 生長(zhǎng)發(fā)育遲緩的血清學(xué)檢測(cè) （±s）

表4 生長(zhǎng)發(fā)育遲緩的血清學(xué)檢測(cè) （±s）

組別n胰因島子素1樣(n生g/L長(zhǎng))骨(μ鈣g/素L)血(m清g/磷L)正常組101324±6744±934±7發(fā)育遲緩組42280±5739±1021±5 t值1.9401.9762.225 P值0.0490.3210.024

3 討論

細(xì)支氣管炎是2歲以下新生兒最常見的呼吸道急性感染。最常見的病因?yàn)楹粑篮习《靖腥荆Y狀包括流鼻涕、低熱和咳嗽等，并且會(huì)導(dǎo)致患兒呼吸急促、煩躁和喘息［12］。由于細(xì)支氣管炎發(fā)病率高，其仍是全球臨床疾病和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的主要原因［1-2］。糖皮質(zhì)激素等作為抗炎藥物通過呼吸道發(fā)揮舒張氣管和減少纖維化的作用減輕氣道阻塞，因而常常用于呼吸系統(tǒng)炎癥性疾病治療。但大部分指南仍不推薦糖皮質(zhì)激素治療單純性細(xì)支氣管炎，尤其是全身糖皮質(zhì)激素使用［4］。糖皮質(zhì)激素在緩解癥狀方面具有部分療效，據(jù)報(bào)道仍有60%的患兒在住院及出院后接受糖皮質(zhì)激素治療［7］。但兒童糖皮質(zhì)激素使用的長(zhǎng)期危害并不明確，這給臨床兒童糖皮質(zhì)激素的使用帶來了潛在的風(fēng)險(xiǎn)［8］。

糖皮質(zhì)激素在哮喘患兒中的使用已被證實(shí)會(huì)給患兒生長(zhǎng)發(fā)育帶來永久性的危害，包括基線生長(zhǎng)速度下降，骨量減少和肥胖率上升，一項(xiàng)長(zhǎng)期跟蹤試驗(yàn)證實(shí)，兒童哮喘的糖皮質(zhì)激素使用會(huì)導(dǎo)致成年后無法長(zhǎng)到完全身高［13-14］。糖皮質(zhì)激素被報(bào)道通過下調(diào)生長(zhǎng)激素受體表達(dá)、抑制IGF-1生物活性、抑制膠原蛋白和腎上腺雄激素合成等影響生長(zhǎng)［14］。但是鮮有人研究糖皮質(zhì)激素對(duì)細(xì)支氣管炎患兒生長(zhǎng)發(fā)育的影響。

從遵循受試者利益最大化出發(fā)，為避免給患者帶來不必要的傷害和風(fēng)險(xiǎn)，本實(shí)驗(yàn)依據(jù)相關(guān)倫理要求，采取回顧性單臂方式進(jìn)行研究。我們得出以下結(jié)論：出生后1年接受超過29 d糖皮質(zhì)激素治療的細(xì)支氣管炎患兒有36%會(huì)出現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，其主要表現(xiàn)在生長(zhǎng)遲緩和肥胖兩方面。糖皮質(zhì)激素治療時(shí)間是影響生長(zhǎng)發(fā)育的重要因素。霧化吸入方式似乎對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育影響不大。并且因糖皮質(zhì)激素使用導(dǎo)致的生長(zhǎng)發(fā)育遲緩患兒表現(xiàn)出IGF-1和血清磷水平的降低。

身高發(fā)育遲緩是指身高低于同年齡、同性別人群一般平均身高2個(gè)及以上標(biāo)準(zhǔn)差的兒童。出生后2年內(nèi)的身高發(fā)育遲緩?fù)ǔＪ怯捎谶z傳性因素或體質(zhì)性生長(zhǎng)延遲所導(dǎo)致的，許多病理性原因也容易導(dǎo)致身材矮?。?5］。糖皮質(zhì)激素的使用是兒童病理性生長(zhǎng)發(fā)育遲緩最主要的原因之一，其被報(bào)道可通過抑制骨形成、氮貯留、干擾內(nèi)源性生長(zhǎng)激素分泌和抑制膠原形成等阻礙兒童正常生長(zhǎng)發(fā)育［16］。Z評(píng)分是WHO制定的以通過身高、體重和體重指數(shù)等人體測(cè)量參數(shù)來準(zhǔn)確評(píng)估兒童生長(zhǎng)發(fā)育的量表，其中HAZ得分＜-2的兒童可被認(rèn)為發(fā)育遲緩；WAZ得分＜-2的兒童可被認(rèn)為是低體重兒童；WHZ得分＜-2的兒童可認(rèn)為是消瘦，得分＞2即為肥胖［17］。在本研究結(jié)果中觀察到，對(duì)于連續(xù)使用糖皮質(zhì)激素治療超過29 d的細(xì)支氣管炎患兒，36%都觀察到生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，這表明即使是短期的糖皮質(zhì)激素使用也會(huì)給患兒帶來長(zhǎng)期的生長(zhǎng)發(fā)育問題，這一結(jié)論有力證實(shí)了糖皮質(zhì)激素在細(xì)支氣管炎患兒中的長(zhǎng)期危害，需要引起臨床醫(yī)生的注意。但這一現(xiàn)象也可能是由于疾病本身帶來的干擾，細(xì)支氣管炎也被報(bào)道會(huì)影響患兒的生長(zhǎng)發(fā)育，因此需要進(jìn)一步的驗(yàn)證［18］。本研究還發(fā)現(xiàn)，兒童生長(zhǎng)發(fā)育狀況與糖皮質(zhì)激素使用療程密切相關(guān)，相較于短期糖皮質(zhì)激素使用，療程超過29 d的患兒具有更嚴(yán)重的生長(zhǎng)發(fā)育遲緩現(xiàn)象，這一結(jié)果可以佐證患兒生長(zhǎng)發(fā)育的糖皮質(zhì)激素影響假說。

糖皮質(zhì)激素會(huì)影響脂質(zhì)代謝導(dǎo)致異常脂肪沉積，使得脂肪堆積在面部和背頸區(qū)域，形成糖皮質(zhì)激素樣特殊面容。據(jù)報(bào)道，每天10～30 mg的潑尼松等價(jià)物短期治療（＜3個(gè)月）就與15%～40%的脂肪代謝特征相關(guān)。如果糖皮質(zhì)激素使用時(shí)間長(zhǎng)于3個(gè)月，這一數(shù)值將上升到32%～83%。并且這一癥狀可能導(dǎo)致長(zhǎng)期危害，而且具有時(shí)間相關(guān)性［19］。并且，即使是極低劑量的糖皮質(zhì)激素使用也可能帶來此種不良反應(yīng)。Fardet等［20］的一項(xiàng)研究指出，每天5 mg極低劑量的潑尼松也與脂肪堆積征相關(guān)。即使經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療短至21 d，也可能導(dǎo)致患兒高肥胖率的發(fā)生，而且相較于以往的報(bào)道，患兒脂肪堆積現(xiàn)象似乎更為嚴(yán)峻，這可以通過低齡是藥源性肥胖的重要危險(xiǎn)因素來進(jìn)行解釋。

OC是一種成骨細(xì)胞衍生的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物，最近有研究表明其與葡萄糖代謝、糖皮質(zhì)激素作用和心血管風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)［21］。糖皮質(zhì)激素在骨中會(huì)損害成骨細(xì)胞功能，從而降低OC的合成，進(jìn)而引起機(jī)體胰島素抵抗，并最終導(dǎo)致患兒的生長(zhǎng)發(fā)育遲滯，這一假說已在原發(fā)性腎病患者中得到證實(shí)［22］。已有研究調(diào)查吸入類固醇對(duì)骨代謝的影響，表明在糖皮質(zhì)激素治療的4個(gè)月內(nèi)，骨形成標(biāo)志物血清OC下降了20%，而I型前膠原羧基末端前肽的表達(dá)下降了21%，糖皮質(zhì)激素組的血清OC和I型前膠原羧基末端前肽水平相較于色氨酸組降低，且都具有顯著性差異［23］。本研究結(jié)果與之類似，相較于未出現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩的患兒，生長(zhǎng)發(fā)育遲緩組具有更低的血清OC水平，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？赡芘cOC的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制有關(guān)，這一調(diào)節(jié)能力可能可以解釋同樣接受糖皮質(zhì)激素治療的患者為何具有不一樣的生長(zhǎng)發(fā)育結(jié)果，即在生長(zhǎng)發(fā)育正常的患兒中，可能具有較為敏感的OC負(fù)反饋調(diào)節(jié)能力。

磷酸鹽是機(jī)體內(nèi)含量最為豐富的無機(jī)鹽之一，85%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）的磷酸鹽以羥基磷灰石的形式存在于牙齒和骨骼中。無機(jī)磷是細(xì)胞外基質(zhì)礦化過程中形成羥基磷灰石所需的兩種主要離子成分之一，維持生理磷酸鹽平衡對(duì)于骨骼健康具有至關(guān)重要的生物學(xué)作用［24］。糖皮質(zhì)激素被報(bào)道通過抑制磷離子的轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)而降低血清磷濃度，沙丁胺醇和氨茶堿已被證實(shí)會(huì)導(dǎo)致低磷血癥［25］。糖皮質(zhì)激素通過抑制血清磷水平從而發(fā)揮長(zhǎng)期的骨生長(zhǎng)抑制作用，進(jìn)而對(duì)小兒生長(zhǎng)發(fā)育產(chǎn)生不良影響。本研究證實(shí)了這一結(jié)果，生長(zhǎng)發(fā)育正常患兒的血清磷水平顯著高于生長(zhǎng)發(fā)育遲緩患兒的血清磷水平，這表明血清磷缺乏可能是糖皮質(zhì)激素抑制患兒生長(zhǎng)發(fā)育的一個(gè)重要機(jī)制。

IGF-1也稱為生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素C，是一種分子結(jié)構(gòu)與胰島素相似的激素，可促進(jìn)骨骼肌、軟骨、骨、神經(jīng)、皮膚和肺細(xì)胞等靶細(xì)胞的增長(zhǎng)和DNA合成，在新生兒生長(zhǎng)發(fā)育中起到極其重要的作用［26］。糖皮質(zhì)激素通過抑制IGF-1信號(hào)介導(dǎo)蛋白質(zhì)分解和合成抑制，并可能導(dǎo)致肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松癥、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩。已有研究報(bào)道在服用潑尼松龍后導(dǎo)致IGF-1活性相對(duì)降低約28%［27］。本研究觀察到生長(zhǎng)發(fā)育遲緩患者IGF-1血清濃度相較于生長(zhǎng)發(fā)育正常組更低，這可能是糖皮質(zhì)激素影響生長(zhǎng)發(fā)育的直接因素。

綜上所述，糖皮質(zhì)激素治療單純性細(xì)支氣管炎會(huì)對(duì)患兒生長(zhǎng)發(fā)育造成長(zhǎng)期不良影響。糖皮質(zhì)激素使用會(huì)增加患兒的生長(zhǎng)發(fā)育遲緩風(fēng)險(xiǎn)，并且可能會(huì)引起肥胖問題。糖皮質(zhì)激素的使用時(shí)間是導(dǎo)致生長(zhǎng)發(fā)育遲緩的直接因素，并且生長(zhǎng)發(fā)育遲緩與是否使用霧化吸入糖皮質(zhì)激素?zé)o關(guān)。生長(zhǎng)發(fā)育遲緩患者表現(xiàn)出IGF-1和血清磷水平的降低，這可能是糖皮質(zhì)激素阻滯患兒生長(zhǎng)發(fā)育的直接原因。因此，臨床上應(yīng)該重視單純細(xì)支氣管炎患兒的糖皮質(zhì)激素使用問題，盡量避免無指征、超說明書的糖皮質(zhì)激素使用。