陜西省川崎病診療中心∕陜西省人民醫(yī)院兒童病院；首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院；上海兒童醫(yī)學中心；上海交通大學附屬兒童醫(yī)院；陜西省咸陽市兒童醫(yī)院；蘇州大學附屬蘇州兒童醫(yī)院；重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院；中國婦幼健康研究會兒科能力建設專家委員會；《中國當代兒科雜志》編輯部

川崎病（Kawasaki disease，KD）急性期典型的臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、雙側非滲出性結膜炎、口唇及口腔黏膜改變、四肢末梢病變、皮疹和頸部淋巴結腫大；除引起冠狀動脈擴張、冠狀動脈瘤（coronary artery aneurysm，CAA）等冠狀動脈損害外，還可導致心肌炎、瓣膜反流、川崎病休克綜合征（Kawasaki disease shock syndrome，KDSS）、肺結節(jié)、關節(jié)炎、肝炎、尿道炎等疾?。?］。現(xiàn)有的研究強烈提示KD是免疫介導、遺傳相關、感染誘發(fā)及多系統(tǒng)受累的兒童心血管疾?。?-3］。

全身免疫系統(tǒng)激活在KD急性期的發(fā)病機制中起重要作用。糖皮質激素（glucocorticoid，GC）抑制免疫反應，有很強的抗炎癥作用。考慮到KD的發(fā)病機制，除靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）聯(lián)合阿司匹林治療外，我們有理由相信合理使用GC將有益于KD的治療［4］。1979年Kato等［5］研究表明GC應用與CAA的風險增加有關。從那時起，GC在KD治療中的應用被限制。然而，該研究使用GC治療的患者數量較少，他們的方法學存在缺陷，分組存在偏倚，沒有區(qū)分CAA高危及IVIG無反應的KD患者，因此其結論不準確。后來的多項研究提示與IVIG相比，KD急性期應用GC治療可降低CAA的發(fā)生率，縮短臨床癥狀的持續(xù)時間（發(fā)熱、皮疹）、C-反應蛋白（C-reaction protein，CRP）和血紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）等實驗室參數恢復正常的時間及住院時間，而沒有增加CAA或嚴重不良事件的發(fā)生率［6-11］。

GC在臨床廣泛使用，主要用于抗炎、抗病毒、抗休克和免疫抑制，其應用涉及臨床多種疾病，應用GC要非常謹慎。在治療KD時按照“5R”原則正確、合理應用GC是提高其療效、減少不良反應的關鍵；主要取決于準確的適應證和合理的種類及給藥方案［12］。2021版意大利兒科學會KD指南［13］、2019版歐洲KD共識［14］、2017版美國心臟協(xié)會KD診斷和治療科學聲明［3］、2020版中國醫(yī)師協(xié)會兒科醫(yī)師分會風濕免疫學組制定的有關KD診治的專家共識［15］分別對GC在KD中的應用進行推薦，但是各共識/指南對GC治療KD的適應證、劑量及使用方法仍有差異，以致國內不同醫(yī)院間對于GC在KD中的臨床應用存在不同，為規(guī)范GC在KD治療中的應用，迫切需要組織國內兒科KD專家制定相關共識。

本共識將從免疫學機制、治療目的、有效治療劑量及最佳治療時間、安全性等多個方面闡述GC在KD中的應用，以期為我國兒童KD的臨床規(guī)范化管理提供有效參考資料，最終實現(xiàn)對KD患兒后遺癥的有效預防，降低兒童KD心血管事件發(fā)生及死亡的風險。本共識對不同醫(yī)院KD研究專家及兒科醫(yī)生在GC治療KD臨床應用過程中發(fā)現(xiàn)的問題進行了細致詳盡的討論，并系統(tǒng)綜述了國內外相關文獻。本共識的使用人群包括所有兒童風濕免疫科及兒童心血管內科醫(yī)生及全科醫(yī)生。本共識適用于18歲以下各類初次及再次應用GC治療KD的患兒。本共識已在國際實踐指南注冊平臺注冊（http://www.guidelines-registry.cn/），注冊號為：IPGRP-2021CN183。

本共識通過KD、cutaneous mucous lymph node syndrome、GC、methylprednisolone、children等關鍵詞檢索英文文獻，檢索的數據庫包括UpToDate、BMJ Clinical Evidence、美國國立指南文庫（National Guideline Clearinghouse）、循證衛(wèi)生保健圖書館（Joanna Briggs Institute Library）、Cochrane Library、PubMed等；通過川崎病、皮膚黏膜淋巴結綜合征、糖皮質激素、甲潑尼龍、兒童等關鍵詞檢索中文文獻，檢索的數據庫包括中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)、中國知網、萬方醫(yī)學數據庫等。所有文獻檢索截止于2021年7月30日。最終納入文獻56篇，包括指南3篇、專家共識及標準5篇、UpToDate 2篇、Meta分析和系統(tǒng)評價7篇、隨機對照試驗5篇、觀察性研究34篇。

本共識的制定遵循以下原則：（1）多中心專業(yè)人員參與，包括兒科專業(yè)醫(yī)師、兒科心血管醫(yī)師及循證醫(yī)學等領域專家，并通過中國當代兒科雜志編委會組成的外部評審專家組評審；（2）采用證據推薦分級評估、制定與評價方法（Grading of Recommendations Assessment， Development and Evaluation，GRADE），以GRADE手冊為指導，根據文獻或資料的證據強度級別（表1），確定某一臨床問題在本共識中的推薦等級（表2）。

表1 證據強度分級［16］

表2 推薦級別標準［16-17］

1 GC治療KD的作用機制

GC已廣泛應用于治療血管炎，效果顯著。KD是急性全身中小血管炎癥，可累及多個臟器，不同時期KD的血管炎表現(xiàn)不同，早期以血管中膜水腫為主，炎癥細胞逐漸波及浸潤血管全層，進而侵犯全身血管。血管內皮損傷是KD發(fā)病機制中的關鍵環(huán)節(jié)，KD急性期中性粒細胞、CD8+T淋巴細胞、單核巨噬細胞聚集于冠狀動脈中膜，血管屏障破壞后釋放細胞因子、黏附分子等彌散到血管壁，導致血管壁水腫、彈性纖維斷裂、彈力層破壞，引起血管重構導致冠狀動脈擴張或CAA［18］。早在1984年Furusho等［19］首次報道IVIG治療之前，GC就被用作KD的初始治療。GC調節(jié)炎癥反應的作用機制是GC受體對多種信號通路的多效性作用的結果。在細胞內，皮質類固醇有兩種作用方式。第一，基因組途徑：類固醇受體復合體移動到細胞核，在那里它與GC應答DNA序列結合。由此產生的復合物招募共同激活或共同抑制蛋白，包括細胞因子、趨化因子、炎癥酶和修飾染色質結構的黏附分子，從而促進或抑制基礎轉錄復合物。通過這一基因組途徑發(fā)揮抗炎作用，這是一種GC作用的緩慢模式。第二，非基因組途徑：類固醇介導的細胞反應在幾分鐘內發(fā)生更快的影響。非基因組類固醇效應已被報道在不同的細胞過程，如跨膜電流、鈣動員和磷酸化事件。例如，GC可以迅速干擾免疫激活中涉及的重要信號傳導通路，包括絲裂原激活蛋白激酶和絲裂原激活蛋白-細胞外信號調節(jié)激酶信號通路，這對淋巴細胞激活和基質金屬蛋白酶上調至關重要。其中許多分子通路參與了KD患者CAA的發(fā)病機制。對確切的作用機制的研究正在進行中，目前的理論認為KD發(fā)病涉及感染因子的免疫應答。GC可以減少炎癥介質的轉錄，降低KD患者的發(fā)熱和炎癥水平，從而減少冠狀動脈損害和未來心血管后遺癥的發(fā)病率［19-20］。

2 GC應用于KD的適應證

GC應用于KD的適應證包括：（1）IVIG無反應KD補救治療；（2）炎性指標持續(xù)升高的合并CAA或外周血管瘤患兒；（3）KDSS；（4）KD合并巨噬細胞活化綜合征（macrophage activation syndrome，MAS）；（5）IVIG無反應高?；純海ǎ喊l(fā)病年齡小于0.5歲、炎癥標志物水平較高、Kobayashi預警評分大于或等于5分的患兒（表3），或根據各醫(yī)院IVIG高危預警評分判斷為高危KD患兒［21-22］。

表3 高危川崎病的Kobayashi評分［23］

3 GC應用于KD的適宜種類及方法

全身用GC常用藥物包括內源性的可的松和氫化可的松，以及外源性的潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、倍他米松和地塞米松。可的松和氫化可的松與人體內源性皮質激素功能相同，為短效制劑，同時具有GC和鹽皮質激素活性，因此適用于生理性替代治療。氫化可的松較可的松更適用于肝功能障礙患者。潑尼松等加強了抗炎作用，降低了水鈉潴留，并且作用時間延長，為中效制劑，是治療自身免疫性疾病的主要劑型。免疫抑制方面，沖擊療法多適用于自身免疫病，起到強效免疫抑制作用，同時盡量減少不良反應。甲潑尼龍是唯一可用于沖擊療法的藥物。因為它與激素受體的結合率顯著高于其他GC藥物，約為潑尼松的23倍，起效時間很快。因此可以迅速抑制酶的活性，并使激素特異性受體達到飽和。且甲潑尼龍對于下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制作用弱，水溶性強易達到血漿高濃度，故可大劑量沖擊，快速控制癥狀。外源性倍他米松和地塞米松抗炎作用更強，可進一步降低水鈉潴留，為長效制劑，只適合短期使用，因此不適用于治療慢性的自身免疫性疾病［18］。故KD患者GC治療的種類和方法為甲潑尼龍靜脈沖擊治療后口服潑尼松序貫治療［11，19］。

4 GC應用于KD的劑量和療程

4.1 預警評分為IVIG無反應型KD或炎性指標持續(xù)升高的合并CAA或外周血管瘤患兒的一線治療

推薦意見：潑尼松［1～2 mg∕(kg·d)，晨頓服，總劑量＜60 mg/d］或甲潑尼龍［1～2 mg∕(kg·d)，靜脈滴注，每日1～2次］，待體溫和CRP正常后開始減量，在15 d內逐步減停［1～2 mg∕(kg·d)，5 d；0.5～1 mg/(kg·d)，5 d；0.25～0.5 mg/(kg·d)，5 d］［24-29］（高質量證據，強推薦）。

國外研究推薦潑尼松龍的使用劑量為1～2 mg∕(kg·d)，甲潑尼龍的劑量為2 mg∕(kg·d)或10～30 mg∕(kg·d)］［25-26，29］。國內研究報道甲潑尼龍使用劑量為1～7.5 mg∕(kg·d)［9，28］。潑尼松龍是潑尼松的代謝產物，肝臟負擔較小，適合肝臟損害患者［27-32］，其規(guī)格及用量同潑尼松，但價格高于潑尼松且難獲得，故推薦潑尼松。

4.2 IVIG無反應型KD的二線治療

可選用第2劑輸注IVIG或IVIG聯(lián)合潑尼松（甲潑尼龍）（高質量證據，強推薦）。

推薦劑量：潑尼松［1～2 mg∕(kg·d)，晨頓服，總劑量＜60 mg/d］或甲潑尼龍［1～2 mg∕(kg·d)，靜脈滴注，每日1～2次］，待體溫和CRP正常后開始減量，在15 d內逐步減停［1～2 mg∕(kg·d)，5 d；0.5～1 mg/(kg·d)，5 d；0.25～0.5 mg/(kg·d)，5 d］（高質量證據，強推薦）。

日本循環(huán)學會/日本心臟外科學會、美國心臟協(xié)會、意大利兒科學會及國內外KD專家一致推薦GC為IVIG無反應型KD的二線治療方案之一［3，13-14，27，32-36］。

4.3 KDSS的一線治療

推薦劑量：甲潑尼龍10～30 mg∕(kg·d)，使用1～3 d，每次靜脈輸注時間為2～3 h，建議使用肝素抗凝［甲潑尼龍治療開始前2 h同時使用肝素10 U/(kg·d)]，持續(xù)輸注24 h，或使用低分子肝素鈣抗凝，并行凝血、超聲心動圖和血壓監(jiān)測［34，37-38］（中等質量證據，強推薦）。

KDSS確診后盡早抗炎、糾正低蛋白血癥及維持血流動力學穩(wěn)定是治療成功的關鍵。治療包括原發(fā)病治療、抗休克治療及并發(fā)癥治療。原發(fā)病一線治療是IVIG、阿司匹林及GC沖擊治療，在危重的情況下，英夫利昔單抗、阿那白滯素、環(huán)孢素或血漿置換也可選擇［39-42］。

4.4 KD合并MAS的一線治療

推薦劑量：甲潑尼龍10～30 mg∕(kg·d)，連續(xù)應用3 d，每次靜脈輸注時間為2～3 h。序貫潑尼松口服［1～2 mg∕(kg·d)］，直至MAS完全控制緩解后逐漸減量停藥［15，43-46］（中質量證據，強推薦）。

GC是KD合并MAS患者治療的基礎，兒童風濕性疾病相關MAS診斷與治療專家共識建議［15，47］首選藥物為靜脈滴注大劑量甲潑尼龍15～30 mg/(kg·d)（總劑量＜1 g/d），連續(xù)應用3～5 d，可根據療效間隔3～5 d后重復使用，沖擊結束后予潑尼松1～2 mg/(kg·d)分2次口服維持，并根據病情逐步減量［48-49］。

4.5 不推薦GC作為KD的常規(guī)一線治療

不推薦單用甲潑尼龍或潑尼松作為KD的常規(guī)一線治療（高質量證據，強推薦）。

早在1984年Furusho等［19］首次報道使用IVIG治療KD之前，GC就被單獨用作KD的初始治療，由于明顯增加冠狀動脈損害已被棄用。目前研究達成一致意見，單獨選用GC作為KD一線治療是不安全的，是禁忌的［3］。

5 不良反應的預防

在兒童KD使用GC的治療過程中，應特別注意預防庫欣綜合征、感染、血栓、骨質疏松、股骨頭無菌性壞死、糖尿病、高血壓、激素性青光眼、白內障、心動過緩、繼發(fā)性腎上腺皮質功能不全及生長遲緩等。對于骨質疏松的防治，建議在應用GC治療期間，補充維生素D 600～800 U/d和鈣劑1 000～1 200 mg/d［18］。在大劑量甲潑尼龍沖擊治療前應充分除外各種感染，特別是結核、真菌、水痘等，密切觀察且做好血壓、血糖等指標監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)有無上述并發(fā)癥并積極處理。在應用GC的同時力爭將不良反應降到最低的程度，以改善KD患兒的預后。

6 注意事項

兒童KD應用GC更應嚴格掌握適應證和正確治療方法。應根據年齡、體重（體表面積更佳）、疾病嚴重程度和患兒對治療的反應確定治療方案。更應密切觀察不良反應，以避免或降低GC對患兒生長發(fā)育的影響。

（1）禁用：對GC類藥物過敏、癲癇、骨折、未能控制的感染（如水痘、真菌感染）、活動性肺結核等。

（2）慎用：庫欣綜合征、重癥肌無力、高血壓、糖尿病、腸道疾病或慢性營養(yǎng)不良、感染性疾病等必須與有效的抗生素合用。

（3）其他注意事項：①防止交叉過敏，對某一種GC類藥物過敏者也可能對其他GC過敏。②使用GC時，可采用低鈉高鉀高蛋白飲食，補充鈣劑和維生素D，加服預防消化性潰瘍及出血等不良反應的藥物。③如有感染，應同時應用抗生素以防感染擴散及加重。④應注意GC和其他藥物之間的相互作用，例如：GC與排鉀利尿藥（如噻嗪類或袢利尿劑類）合用時，可以造成過度失鉀；GC和非甾體類消炎藥物合用時，消化道出血和潰瘍的發(fā)生率增加［18，20，24，50-52］。

另外，對IVIG無反應型或抵抗型的KD患兒應高度警惕，早期識別，并及時予靜脈甲潑尼龍等抗炎治療。Rahmati等［53］研究顯示，MyD88、KREMEN1、TLR5、ALPK1、IRAK4、PFKFB3、HK3、CREB、CR1、SLC2A14、FPR1、hsa-miR-575、hsa-miR-483-5p、hsa-miR-4271和hsa-miR-4327與KD的發(fā)病機制有關，這些基因和miRNAs可作為KD的生物標記及治療靶點。部分基因已被證實與IVIG抵抗有關，對IVIG抵抗的KD患兒需要提供額外的抗炎癥藥物，以減少冠狀動脈損害的發(fā)生［54-56］。

7 結語

本共識通過參考近半個世紀KD國內外的研究成果，同時結合我國幾十位兒科KD專家的治療經驗，為我國兒科KD治療過程中合理使用GC制定了規(guī)范方案，以促進KD患兒的康復和降低CAA的發(fā)生率。由于KD的發(fā)病機制仍未完全清楚，GC治療KD的方案仍需不斷研究和改進，盡可能適合我國的國情。未來將根據最新的國內外指南及研究進展，對本共識提出的GC治療KD的推薦意見予以更新，并對GC治療KD的其他并發(fā)癥，如心肌炎、急性炎癥反應綜合征、自身免疫性腦炎等疾病的劑量、療程等予以補充、完善。

執(zhí)筆人：杜忠東（首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院心內科）、張維華（陜西省咸陽市兒童醫(yī)院心血管內科）、楊曉東（上海交通大學附屬兒童醫(yī)院心內科）、沈捷（上海兒童醫(yī)學中心心內科）、呂海濤（蘇州兒童醫(yī)院心內科）、呂鐵偉（重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院心內科）、焦富勇（陜西省人民醫(yī)院兒童病院感染科）

編寫專家委員會（排名不分先后）：重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院（呂鐵偉、孫慧超）、福建省立醫(yī)院（楊芳、王曉莉）、福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院（劉婧）、福建醫(yī)科大學附屬龍巖第一醫(yī)院（吳浩峰）、廣州市婦女兒童醫(yī)療中心（張麗、李偉）、湖南省兒童醫(yī)院（陳智）、蘭州大學第一醫(yī)院（李宇寧）、蘭州大學第二醫(yī)院（董湘玉）、吉林大學第一醫(yī)院（孫景輝、張圳）、江西省兒童醫(yī)院（段君凱）、嘉興市第二醫(yī)院（滕懿群）、空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院（孫新、錢新宏）、南京醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院（楊世偉、陳金龍）、寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院（馬金海）、四川省婦幼保健院/四川省婦女兒童醫(yī)院（王獻民）、四川省醫(yī)學科學院/四川省人民醫(yī)院（彭茜）、四川大學華西第二醫(yī)院（李莉）、山東省煙臺市煙臺山醫(yī)院（李海燕、王經緯）、首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院（杜忠東）、山東第一醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院（韓波）、上海兒童醫(yī)學中心（沈捷）、上海交通大學附屬兒童醫(yī)院（楊曉東、謝利劍、肖婷婷）、上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院（趙鵬軍）、蘇州兒童醫(yī)院（呂海濤、孫凌）、深圳市寶安區(qū)婦幼保健院（楊麗）、陜西省咸陽市兒童醫(yī)院（張維華）、陜西省合陽縣醫(yī)院（許浩田）、陜西省川崎病診療中心/陜西省人民醫(yī)院兒童病院（嚴曉華、穆志龍、白濤敏、衛(wèi)麗、焦富勇）、陜西中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院（石曌玲）、臺北醫(yī)學大學雙和醫(yī)院（謝凱生）、臺灣高雄長庚醫(yī)院（郭和昌）、西安交通大學附屬西安兒童醫(yī)院（王壘、王娟莉、行海艦）、西安醫(yī)學院（王嘉樂）、西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院（沈興）、西北大學附屬神木醫(yī)院（劉永林、劉娟、馬軍峰）、延安大學附屬醫(yī)院（劉世平、高春燕）、中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院（王虹）、《中國當代兒科雜志》編輯部（鄧芳明）

利益沖突聲明：本共識由小組內成員自行完成，未接受贊助；小組內成員間不存在任何利益沖突。