向文采,黃修仿，葉 超，劉 ?。h川市人民醫(yī)院普外科,湖北漢川 431600）

胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)是來(lái)源于胃腸道間葉組織的軟組織腫瘤，其特點(diǎn)是c-kit 基因、酪氨激酶受體(CD117)陽(yáng)性[1]。GIST 易復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)部位主要為肝臟或腹膜。GIST對(duì)于傳統(tǒng)放化療不敏感，但伊馬替尼能抑制部分患者術(shù)后復(fù)發(fā)[2]。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)是肝功能指標(biāo)，血清ALT/AST比值(alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase ratio，LSR)是臨床評(píng)估肝功能的重要指標(biāo)，也可以作為疾病預(yù)后的評(píng)估指標(biāo)[3-4]。目前有研究表明，LSR與胃癌患者的預(yù)后有關(guān)。為了探討術(shù)前血清LSR 對(duì)老年GIST 肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的影響，為老年GIST 肝轉(zhuǎn)移患者的治療效果和預(yù)后評(píng)估提供參考依據(jù)，本文選取2010年1月～2016年5月到我院治療的189 例老年GIST 肝轉(zhuǎn)移患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析?，F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2010年1月～2016年5月到湖北省漢川市人民醫(yī)院治療的189 例老年GIST肝轉(zhuǎn)移患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，其中男性101 例，女性88 例，年齡60～74 歲，平均67.64±7.53 歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前所有患者均經(jīng)過(guò)病理學(xué)檢查確診，符合SIRCAR 等[5]提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，①組織學(xué)呈梭型或上皮樣腫瘤細(xì)胞；②免疫組化染色顯示CD117 陽(yáng)性，或CD117 陰性而CD34 陽(yáng)性，伴平滑肌、神經(jīng)分化或無(wú)分化；③術(shù)前未進(jìn)行治療；④年齡≥60 歲。本研究經(jīng)過(guò)患者及家屬知情同意，倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①并發(fā)嚴(yán)重心肝腎等疾??；②原位癌；③良性胃腸道間質(zhì)瘤；④妊娠及哺乳期婦女。根據(jù)2008年改良版美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生署(National Institutes of Health NIH)GIST 危險(xiǎn)度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者進(jìn)行分級(jí)[6]。

1.2 儀器與試劑 ALT，AST 采用丙氨酸底物法和天門冬氨酸底物法檢測(cè)，試劑盒（北京安圖生物工程有限公司）；aerosetx 全自動(dòng)生化分析儀（美國(guó)雅培公司）。

1.3 方法 由受試者工作特征(receiver operating characteristic curve,ROC)曲線得到LSR 最佳截點(diǎn)，根據(jù)此截點(diǎn)將所有患者分為L(zhǎng)SR＜1.39 組(n=132)和LSR ≥1.39 組(n=57)。所有患者在入院時(shí)抽取清晨空腹靜脈血，以3 000r/min 離心15min，分離獲得血清，置于-80℃保存待檢，在2 h 內(nèi)完成檢測(cè)。檢查血清ALT，AST，計(jì)算LSR。

所有患者均采用手術(shù)治療，術(shù)后復(fù)發(fā)均采用伊馬替尼治療，起始400 g/天劑量，每日早餐口服，疾病進(jìn)展可增加至600～800 g/天。且均進(jìn)行隨訪，隨訪方式為門診復(fù)查、信訪及電話，前兩年每3 個(gè)月隨訪1 次，以后每半年隨訪1 次，隨訪時(shí)間自患者手術(shù)日直至死亡或生存時(shí)間超過(guò)60 個(gè)月，記錄患者的預(yù)后情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行分析并處理，生存分析采用Kaplan-Meier 法，單因素分析采用Log-rank 檢驗(yàn)，預(yù)后多因素分析采用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，當(dāng)P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 189 例老年GIST 肝轉(zhuǎn)移患者的隨訪預(yù)后情況 所有患者均獲得隨訪，隨訪自患者出院直至死亡或生存時(shí)間超過(guò)60 個(gè)月，隨訪期為8～68 個(gè)月，中位數(shù)21.3 個(gè)月。所有患者1年生存率（overall survival，OS）為89.95%(170/189)，3年OS為71.43%(135/189)，5年OS 為50.26%(95/189)。

2.2 不同LSR 值老年GIST 肝轉(zhuǎn)移患者的生存期分析 見(jiàn)圖1。根據(jù)ROC曲線得到LSR 最佳截點(diǎn)為1.39(0.25，0.58)，根據(jù)此截點(diǎn)將所有患者分為L(zhǎng)SR＜1.39組(n=132)和LSR ≥1.39 組(n=57)。LSR＜1.39 組1年，3年，5年OS分別為93.18%(123/132)，77.27%(102/132)和56.82%(75/132)，LSR ≥1.39 組1年，3年，5年OS分別為82.46%(47/57)，57.89%(33/57)和35.09%(20/57)，兩組間1年，3年，5年OS 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.065,7.325,7.520,均P＜0.05)。

圖1 不同LSR 值老年GIST 肝轉(zhuǎn)移患者的生存期分析

2.3 不同LSR 值老年GIST 肝轉(zhuǎn)移患者臨床資料的單因素分析 見(jiàn)表2。LSR＜1.39 組與LSR ≥1.39組患者的腫瘤大小、核分裂數(shù)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及NIH危險(xiǎn)度分級(jí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＜0.05)，性別及腫瘤位置差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表1 不同LSR 值老年GIST 肝轉(zhuǎn)移患者臨床資料的單因素分析[n(%)]

2.4 影響老年GIST 肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的COX 回歸分析 見(jiàn)表2,表3。COX 單因素分析結(jié)果顯示，腫瘤位置、腫瘤大小、核分裂數(shù)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、NIH 危險(xiǎn)度分級(jí)和LSR 是老年GIST 肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的影響因素(均P＜0.05)；COX 多因素分析結(jié)果顯示，腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、NIH 危險(xiǎn)度分級(jí)和LSR 是老年GIST 肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素(均P＜0.05)。

表2 影響老年GIST 肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的單因素COX 回歸分析

表3 影響老年GIST 肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的多因素COX 回歸分析

3 討論

GIST是消化道常見(jiàn)的非上皮性胃腸道間質(zhì)瘤，其組織學(xué)表現(xiàn)為梭性細(xì)胞和上皮樣細(xì)胞，免疫組化表現(xiàn)為c-kit(CD117)陽(yáng)性。GIST 好發(fā)于老年人群，老年GIST 患者的腫瘤惡性表現(xiàn)更明顯，復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率很高，預(yù)后差[7-9]。有許多研究報(bào)道，肝臟是GIST 最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位，也是最容易復(fù)發(fā)的部位，其預(yù)后與多種因素有關(guān)[10]，其中肝轉(zhuǎn)移是影響GIST 患者生存的主要因素。

AST，ALT 是人體重要的氨基轉(zhuǎn)移酶，與肝臟疾病和腫瘤疾病有密切關(guān)系。有研究表明，LSR與胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌等多種腫瘤疾病有關(guān)，可以用于腫瘤的診斷和預(yù)后評(píng)估[11-13]。正常人的血清ALT，AST 含量較低，ALT 主要存在于肝細(xì)胞的非線粒體中，當(dāng)機(jī)體肝細(xì)胞受損或發(fā)生炎性損傷時(shí)，ALT 可進(jìn)入血液循環(huán)，導(dǎo)致血清ALT水平增加；而AST 大部分存在于肝細(xì)胞的線粒體中，當(dāng)肝細(xì)胞或線粒體膜受損時(shí)，會(huì)導(dǎo)致血清AST水平增加[14-15]。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與炎性細(xì)胞有密切關(guān)系，LSR的變化會(huì)導(dǎo)致機(jī)體的炎性反應(yīng)加重及腫瘤相關(guān)炎性介質(zhì)的變化，從而促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[16]。研究表明，發(fā)生腫瘤疾病時(shí)LSR 會(huì)增高[17]。GORGEL 等[18]研究表明，術(shù)前LSR 值更高的根治性膀胱切除術(shù)患者，其疾病特異生存率和總生存率更低，提示術(shù)前LSR 值升高是根治性膀胱切除術(shù)患者的一個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素。HUANG 等[19]研究表明，LSR水平升高可能預(yù)測(cè)食管鱗狀細(xì)胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)患者的總生存率縮短，提示血清LSR水平可以作為ESCC患者生存率的關(guān)鍵預(yù)測(cè)因素。吳佳等[20]研究表明，LSR＜1.48 組患者及LSR ≥1.48 組患者5年OS分別為44.44%及12.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。提示胃癌患者術(shù)前LSR 可能是預(yù)測(cè)其預(yù)后效果的獨(dú)立因素。韓幫嶺等[21]研究表明，LSR 是影響胃癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可以作為預(yù)后參考指標(biāo)。

本研究結(jié)果表明，LSR＜1.39 組1年，3年，5年OS與LSR ≥1.39 組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。說(shuō)明LSR ≥1.39 患者的生存率明顯更低，LSR與老年GIST 肝轉(zhuǎn)移患者的生存率有關(guān)。本研究還表明，LSR＜1.39 組與LSR ≥1.39 組患者的腫瘤大小、核分裂數(shù)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及NIH 危險(xiǎn)度分級(jí)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，性別及腫瘤位置差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。與相關(guān)研究結(jié)果一致[22-23]。該結(jié)果表明LSR 值越高，GIST 肝轉(zhuǎn)移患者的臨床愈后越差，提示LSR 能反映GIST 惡性進(jìn)展和轉(zhuǎn)移程度。分析其可能原因是，高LSR 提示機(jī)體炎性反應(yīng)程度加重和肝損傷，而炎性反應(yīng)可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、脫落和遷移，導(dǎo)致GIST 患者的臨床病理情況更差，從而引起胃間質(zhì)瘤發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致肝功能損傷加重。

另外，本研究COX 單因素分析結(jié)果顯示，腫瘤位置、腫瘤大小、核分裂數(shù)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、NIH危險(xiǎn)度分級(jí)、LSR 是老年GIST 肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的影響因素(P＜0.05)；COX 多因素分析結(jié)果顯示，腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、NIH 危險(xiǎn)度分級(jí)、LSR 是老年GIST肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素(P＜0.05)。分析其原因，腫瘤病灶越大，對(duì)周圍組織的侵襲力越強(qiáng)，越容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；腫瘤核分裂數(shù)越高，說(shuō)明其惡性程度更高，更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移；另外，GIST 患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及高NIH 危險(xiǎn)度分級(jí)，也直接說(shuō)明了腫瘤的惡性程度較高，患者的預(yù)后差。術(shù)前LSR 作為老年GIST 肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是因?yàn)椋篏IST 作為一種腫瘤疾病，本身就與炎癥反應(yīng)有關(guān)，一方面LSR 作為一種炎性指標(biāo)，可形成炎性微環(huán)境，參與促進(jìn)GIST的轉(zhuǎn)移和侵襲，如腫瘤細(xì)胞增殖、脫落和遷移，導(dǎo)致GIST 發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，引起LSR水平的變化，另一方面GIST 發(fā)生肝轉(zhuǎn)移后，肝臟細(xì)胞受損，又進(jìn)一步導(dǎo)致AST，ALT 等肝功能指標(biāo)的異常變化，引起LSR的變化。因此LSR 可能是通過(guò)引起炎性反應(yīng)參與GIST的肝轉(zhuǎn)移，術(shù)前LSR 能反映GIST 肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后情況，術(shù)前LSR 越高，GIST 肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后越差。本研究的不足之處是回顧性研究，存在一定偏倚，本研究未針對(duì)KIT 基因和PDGFRA 基因突變狀態(tài)、Ki-67 等信息進(jìn)行分類比較，結(jié)果也可能會(huì)受到影響，因此本研究需要經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的大樣本量和適當(dāng)設(shè)計(jì)的前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)來(lái)證實(shí)，進(jìn)一步探討KIT 或PDGFRA 基因突變狀態(tài)對(duì)GIST 肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生、預(yù)后的影響。

綜上，術(shù)前LSR 是老年GIST 肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。