孫瑩瑩，常麗輝，苗文霞（河北省邯鄲市中心醫(yī)院心內(nèi)三科，河北邯鄲 056008)

急性ST段抬高型心肌梗死（acute ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）主要病理特征是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化形成以及不穩(wěn)定斑塊破裂，進(jìn)而阻塞冠脈血流，最終引發(fā)心肌缺血、壞死，其發(fā)病迅急、預(yù)后較差[1]。目前，STEMI 最有效的治療是在極短的治療時(shí)間窗內(nèi)進(jìn)行冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI），其可開通梗死相關(guān)血管，有效緩解壞死心肌的進(jìn)一步損傷，在很大程度上降低了患者的死亡率。近年來PCI的應(yīng)用率顯著上升，但仍有部分患者術(shù)后存在無復(fù)流，即血流灌注不足或無灌注現(xiàn)象。據(jù)統(tǒng)計(jì)，急診PCI術(shù)后無復(fù)流的發(fā)生率為10%～30%，嚴(yán)重威脅患者的生命健康，現(xiàn)階段無復(fù)流的評(píng)估方法包括心肌染色評(píng)分、冠脈造影等，但早期評(píng)估效果一般[2]，因此及早識(shí)別PCI術(shù)后無復(fù)流并進(jìn)行及時(shí)有效地干預(yù)或治療是急重癥醫(yī)學(xué)亟待解決的問題之一。類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor，RF）是機(jī)體抗變性免疫球蛋白G 抗體，其可激活補(bǔ)體系統(tǒng)、吞噬系統(tǒng)，進(jìn)而導(dǎo)致血管炎癥損傷[3]。胱抑素-C（Cystatin-C，Cys-C）是分泌性小分子蛋白，其可通過炎癥、抑制酶原等途徑參與動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[4]。PCI術(shù)后無復(fù)流的發(fā)生與炎癥刺激、再灌注損傷等因素密切相關(guān)[5]，RF和Cys-C 亦可能參與其中，但現(xiàn)階段二者與無復(fù)流的關(guān)系尚不清楚。鑒于此，本研究通過分析血清RF，Cys-C水平與行直接PCI術(shù)的老年STEMI 患者術(shù)后無復(fù)流的關(guān)系，以期為老年STEMI 患者術(shù)后無復(fù)流的早期診斷提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取邯鄲市中心醫(yī)院2018年12月～2019年12月收治的232 例行直接PCI術(shù)的老年STEMI 患者，本研究已獲得邯鄲市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)的審批同意。其中男性143 例，女性89 例，平均年齡76.13±5.45 歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《急性冠脈綜合征急診快速診療指南》，經(jīng)冠脈造影確診[6]；②年齡65 歲以上；③首次發(fā)病，均于12h 內(nèi)接受手術(shù)治療；④入組患者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①風(fēng)濕、類風(fēng)濕等免疫性疾病患者；②心包炎、心臟瓣膜病、擴(kuò)張性、肥厚性及限制性心肌??；③嚴(yán)重的肺、肝、腎等重要器官功能障礙；④近半年內(nèi)有腦卒中病史、手術(shù)史及溶栓史；⑤并發(fā)惡性腫瘤者。根據(jù)評(píng)估結(jié)果，將患者分為無復(fù)流組（47 例）和正常血流組（185 例）。其中無復(fù)流組男性28 例，女性19 例，平均年齡79.27±8.26歲；平均體重指數(shù)（body mass index，BMI）為22.39±2.47kg/m2；吸煙史19 例、飲酒史16 例。正常血流組男性115 例，女性70 例，平均年齡75.33±4.52 歲；平均BMI 為22.42±2.36kg/m2；吸煙史82 例、飲酒史46 例。無復(fù)流組患者年齡大于正常血流組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其他臨床資料對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.2 儀器與試劑 主要儀器為全自動(dòng)凝血分析儀（型號(hào)：ACL-TOP 型，美國Beckman-Coulter 公司），心電圖分析儀（型號(hào)：Kenz Cardico 1215，上海聚慕醫(yī)療器械有限公司）。主要試劑為血清CysC 定量測定試劑盒（貨號(hào)FY-04088H1，上海富雨生物科技有限公司）、血清RF 定量測定試劑盒（貨號(hào)YPC109551，無錫云萃生物科技有限公司）、血清超敏C 反應(yīng)蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）定量測定試劑盒（貨號(hào)FT-Y10125P，上海梵態(tài)生物科技有限公司）、心肌肌鈣蛋白（cardiac troponin，cTnI）定量測定試劑盒（貨號(hào)ELISA2362，上海廣銳生物科技有限公司）、B 型鈉尿肽（type B natriuretic peptide，BNP）定量測定試劑盒（貨號(hào)YRX104606H，無錫云萃生物科技有限公司）、肌酸激酶同工酶MB（creatine kinase isoenzyme MB，CK-MB）定量測定試劑盒（貨號(hào)ARB10700，北京百奧萊博科技有限公司）。

1.3 方法

1.3.1 臨床資料的收集：收集性別、糖尿病、BMI，病變血管部位、年齡、冠心病家族史、吸煙史、病變血管支數(shù)、飲酒史、支架置入數(shù)目等臨床資料。

1.3.2 生化指標(biāo)：PCI術(shù)前采集患者外周靜脈血10ml，以3 000r/min 離心10min（離心半徑14cm），置于-80℃冷藏器中備用。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清RF，Cys-C及cTnI，hs-CRP，BNP，CK-MB水平。采用全自動(dòng)凝血分析儀檢測D-二聚體、活化的部分凝血酶原時(shí)間（activation of partial prothrombin time，APTT）、纖維蛋白原、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）。

1.3.3 TIMI分級(jí)及無復(fù)流標(biāo)準(zhǔn)：患者術(shù)前給予氯吡格雷、阿司匹林各300mg 口服，采用seldinger 法依據(jù)患者個(gè)人情況選擇橈動(dòng)脈或者股動(dòng)脈穿刺。術(shù)后使用心肌梗死溶栓治療（TIMI）分級(jí)[7]評(píng)估冠脈血流情況：閉塞血管遠(yuǎn)端無前向血流為0 級(jí)；造影劑部分通過閉塞血管，但遠(yuǎn)端血管不充盈為1 級(jí)；3～4 個(gè)心動(dòng)周期后造影劑可在閉塞血管遠(yuǎn)端充盈為2 級(jí)；3 個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)造影劑可在閉塞血管遠(yuǎn)端完全、快速充盈為3 級(jí)。無復(fù)流的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：冠狀動(dòng)脈無殘余狹窄、急性堵塞、痙攣、夾層及血栓形成的前提下，閉塞血管遠(yuǎn)端前向血流≤2 級(jí)。

1.3.4 觀察周期：患者入院后每隔30min 檢查一次心電圖，PCI術(shù)后每隔2h 檢查一次心電圖。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 本研究數(shù)據(jù)分析使用SPSS 23.0進(jìn)行。使用Logistic 回歸分析患者PCI術(shù)后無復(fù)流的危險(xiǎn)因素。使用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析RF和Cys-C對(duì)患者PCI術(shù)后無復(fù)流的預(yù)測價(jià)值。計(jì)量資料使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示（±s），組間差異使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料使用例表示，組間差異使用χ2檢驗(yàn)分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組RF，Cys-C及臨床資料的比較 見表1。與正常血流組相比，無復(fù)流組患者的Cys-C，RF及支架置入數(shù)目、多支血管病變比例、糖尿病比例明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

表1 兩組患者RF，Cys-C及臨床資料的比較[（±s），n（%）]

表1 兩組患者RF，Cys-C及臨床資料的比較[（±s），n（%）]

類 別無復(fù)流組(n=47)正常血流組(n=185)χ2/t 值P 值高血壓31(65.96)136(73.51)1.0610.303糖尿病33(70.21)77(41.62)12.288＜0.001冠心病家族史17(36.17)42(22.70)3.5850.058病變血管部位 左前降支25(53.19)113(61.08)0.9910.609左回旋支12(25.53)38(20.54)右冠動(dòng)脈10(21.28)34(18.38)病變血管數(shù) 單支17(36.17)119(64.32)12.247＜0.001多支30(63.83)66(35.68)支架置入數(shù)目(個(gè))3.15±1.432.02±1.125.821＜0.001 D-二聚體(ng/L)310.56±100.23309.43±104.270.0670.947 APTT(s)27.86±4.2928.03±6.440.1710.864 PT(s)18.75±3.6919.01±3.430.4570.648纖維蛋白原(g/L)3.43±1.163.38±1.290.2420.809 cTnI(μg/L)11.15±3.5810.83±3.590.5460.586 CK-MB(U/L)113.64±21.89112.39±22.450.3430.732 BNP(ng/L)215.57±48.49214.53±46.790.1350.893 hs-CRP(mg/L)12.29±6.8712.08±5.710.2160.829 RF(IU/ml)18.34±7.658.47±4.1611.954＜0.001 Cys-C(mg/L)1.58±0.540.87±0.32111.607＜0.001

2.2 老年STEMI 患者直接PCI術(shù)后無復(fù)流的危險(xiǎn)因素分析 見表2。年齡、糖尿病及RF，Cys-C 是老年STEMI 患者直接PCI術(shù)后無復(fù)流的危險(xiǎn)因素（OR 均＞1，均P＜0.05）。分類變量賦值說明：因變量（無復(fù)流：否=0，是=1），自變量（糖尿?。悍?0，是=1，病變血管數(shù)：單支=0，多支=1）。

表2 老年STEMI 患者直接PCI術(shù)后無復(fù)流的危險(xiǎn)因素分析

2.3 RF，Cys-C 對(duì)老年STEMI 患者直接PCI術(shù)后無復(fù)流的預(yù)測價(jià)值分析 見表3及圖1。RF和Cys-C 預(yù)測老年STEMI 患者直接PCI術(shù)后無復(fù)流的ROC 曲線下面積（AUC）分別為0.864，0.821。使用Logistic 回歸擬合RF 聯(lián)合Cys-C 預(yù)測無復(fù)流的聯(lián)合預(yù)測概率值利用此聯(lián)合預(yù)測概率進(jìn)行ROC曲線分析得出二者聯(lián)合預(yù)測價(jià)值，結(jié)果顯示二者聯(lián)合預(yù)測無復(fù)流的AUC 提升至0.918，高于RF和Cys-C 任一單項(xiàng)指標(biāo)。

表3 RF，Cys-C 對(duì)老年STEMI 患者直接PCI術(shù)后無復(fù)流的預(yù)測價(jià)值分析

圖1 RF，Cys-C 預(yù)測老年STEMI 患者直接PCI術(shù)后無復(fù)流的ROC 曲線

3 討論

PCI術(shù)后無復(fù)流是指病變血管疏通后，冠脈造影顯示無夾層、殘余狹窄、血管痙攣及血栓的情況下，心肌梗死區(qū)域仍舊存在血液灌注不足甚至無血流灌注情況，可能與微血管痙攣、局部炎性反應(yīng)、微循環(huán)栓塞、內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血小板激活、氧自由基釋放等因素有關(guān)[8]。本研究以2h 為一個(gè)周期觀察到行PCI術(shù)的老年STEMI 患者無復(fù)流的發(fā)生率為20.26%，且無復(fù)流患者的支架置入數(shù)目、病變血管數(shù)目、年齡、糖尿病比例較高，同時(shí)年齡、糖尿病均是無復(fù)流的危險(xiǎn)因素，這也與既往的研究相符[9]。高齡預(yù)示著機(jī)體代謝能力較低，器官功能逐漸衰退，且此類患者進(jìn)行急診PCI 治療的前后心理狀態(tài)通常不穩(wěn)定；而并發(fā)糖尿病的老年STEMI 患者通常處于高血糖狀態(tài)，高血糖可作用于線粒體減弱三磷酸腺苷相關(guān)的K+通道活性，進(jìn)而降低心臟缺血預(yù)適應(yīng)性，高血糖還造成微血管結(jié)構(gòu)受損，導(dǎo)致彌漫性內(nèi)皮功能障礙，以上因素都會(huì)增高PCI術(shù)后無復(fù)流的風(fēng)險(xiǎn)[10]。

RF 是血清中針對(duì)免疫球蛋白G（IgG）FC 片段上抗原表位的一類自身抗體，最初于上世紀(jì)90年代中期被發(fā)現(xiàn)，是反映類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等免疫性疾病活動(dòng)性的有效指標(biāo)[11]。RF主要為19S的lgM，其與機(jī)體正常IgG的結(jié)合能力較差，最容易與機(jī)體內(nèi)變性的IgG 或免疫復(fù)合物中的IgG 結(jié)合，進(jìn)而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)、微生物清除及免疫復(fù)合物清除作用[12]。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)疾病除關(guān)節(jié)受累之外，心血管系統(tǒng)亦深受其影響，主要表現(xiàn)為血脂代謝異常、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化及心臟瓣膜病，可能與免疫系統(tǒng)疾病中導(dǎo)致的內(nèi)皮細(xì)胞損傷、炎癥反應(yīng)以及免疫抑制治療有關(guān)[13]。本研究結(jié)果顯示老年STEMI 直接PCI術(shù)后無復(fù)流患者術(shù)前血清RF 明顯高于血流正常者，這與應(yīng)佐華等[14]報(bào)道的冠心病患者PCI術(shù)后1 個(gè)月RF 升高者的左心射血分?jǐn)?shù)、左心舒張末期內(nèi)徑、生存質(zhì)量評(píng)分明顯下降、并發(fā)癥較多相符，說明RF與冠脈病變程度密切相關(guān)，推測其相關(guān)機(jī)制為STEMI 引起的紅細(xì)胞沉降率增快致使RF水平升高，而紅細(xì)胞沉降率增快與冠脈病變程度存在相關(guān)性[15]。本研究進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)RF 是預(yù)測患者PCI術(shù)后無復(fù)流的危險(xiǎn)因素，這與QUISI 等[16]證實(shí)的STEMI 患者PCI術(shù)后無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生與RF 升高有關(guān)且RF 是無復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生的危險(xiǎn)因素相呼應(yīng)，這都提示RF與冠心病的進(jìn)展、介入治療效果密切相關(guān)，RF與無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生具有較好的量化關(guān)系。RF 對(duì)STEMI患者直接PCI術(shù)后無復(fù)流的影響機(jī)制尚不清楚，可能的原因是RF與體內(nèi)變性的IgG 結(jié)合形成免疫復(fù)合物，此復(fù)合物可激活補(bǔ)體系統(tǒng)，且可被吞噬細(xì)胞吞噬，進(jìn)而導(dǎo)致溶酶體酶、膠原酶、活化肽等因子聯(lián)合炎性因子、炎性黏附因子引發(fā)血管炎性損傷，引起冠脈再發(fā)炎性損傷，最終堵塞血管引起復(fù)流緩慢甚至無復(fù)流的發(fā)生[17]。

Cys-C 是半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族2 成員之一，其表達(dá)無組織特異性，是反映腎小球?yàn)V過率的理想指標(biāo)。隨著研究的深入，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)Cys-C 參與機(jī)體炎癥反應(yīng)，可影響心肌重塑及動(dòng)脈粥樣硬化過程[18]。本研究結(jié)果顯示老年STEMI 直接PCI術(shù)后無復(fù)流患者術(shù)前血清Cys-C 明顯升高，且Cys-C是患者PCI術(shù)后無復(fù)流發(fā)生的危險(xiǎn)因素，提示Cys-C 可較好地預(yù)測無復(fù)流的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，李丹等[19-21]的研究均證實(shí)冠心病患者PCI術(shù)后無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生與Cys-C水平的升高密切相關(guān)，且Cys-C 可較好地篩查高危無復(fù)流患者，這也印證了本研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。Cys-C與PCI術(shù)后無復(fù)流關(guān)系密切，究其原因，PCI 過程中不可避免的導(dǎo)致血管壁機(jī)械性損傷，進(jìn)而激活中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量的炎性因子及遞質(zhì)，導(dǎo)致血管平滑肌增生、內(nèi)皮細(xì)胞損傷及血管重構(gòu)，而Cys-C 可調(diào)節(jié)由壞死或炎性細(xì)胞釋放的半胱氨酸蛋白酶活性，進(jìn)而抑制中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的遷移、增生，發(fā)揮抗炎、抗蛋白酶活性作用，延緩血管重構(gòu)及動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，因此PCI術(shù)后無復(fù)流發(fā)生時(shí)機(jī)體內(nèi)Cys-C 代償性的升高以對(duì)抗冠脈血管持續(xù)損傷[22-23]。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)RF和Cys-C 聯(lián)合預(yù)測老年STEMI 患者直接PCI術(shù)后無復(fù)流AUC 高于RF和Cys-C 任一單項(xiàng)指標(biāo)，這也進(jìn)一步證實(shí)了RF和Cys-C與PCI術(shù)后無復(fù)流的發(fā)生密切相關(guān)，二者聯(lián)合檢測有助于無復(fù)流現(xiàn)象的早期篩查。另外，在后續(xù)的研究中應(yīng)對(duì)高齡STEMI 患者血清RF和Cys-C與直接PCI術(shù)后無復(fù)流的相關(guān)性進(jìn)行研究，以進(jìn)一步提高研究結(jié)論的準(zhǔn)確性與嚴(yán)謹(jǐn)性。

綜上所述，RF和Cys-C 對(duì)老年STEMI 患者直接PCI術(shù)后無復(fù)流的預(yù)測價(jià)值較高，二者聯(lián)合檢測有助于早期識(shí)別患者PCI術(shù)后無復(fù)流的發(fā)生。