殷霞

（解放軍聯(lián)勤保障部隊第九二一醫(yī)院血液腫瘤科，湖南 長沙 410000）

原始神經(jīng)外胚層腫瘤（primitive neuroectodermal tumors，PNET）是一種來源于不同細胞分化神經(jīng)外胚層高度惡性的小圓細胞腫瘤，多發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但除中樞神經(jīng)系統(tǒng)外，鼻竇、頭骨、咬肌等也有發(fā)生，在PNET診斷中，免疫組化檢測是區(qū)別小圓細胞腫瘤的重要工具，如橫紋肌肉瘤、神經(jīng)瘤、淋巴瘤和尤文肉瘤等，該病具有高度惡性，疾病發(fā)展過程中具有局部浸潤和遠處轉(zhuǎn)移的特點，其預(yù)后差，治療包括外科手術(shù)和術(shù)后放化療，但療效差[1]?，F(xiàn)報道1例原發(fā)于上頜竇的PNET/ES病例，通過回顧臨床病歷，包括人口（年齡、性別）、臨床（體征和癥狀，鼻竇及口咽部位復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、隨訪）、組織病理學(xué)、影像學(xué)和治療等資料，總結(jié)診斷治療進展。

1 病例資料

患者，男，66歲，病史19年?；颊哂?001年3月無意間發(fā)現(xiàn)右側(cè)眶下腫塊，伴牙痛，患者至當?shù)蒯t(yī)院就診，診斷為“牙源性上頜竇炎”，予以拔牙，之后右側(cè)面部腫脹；3月15日行頜面部CT示：右側(cè)上頜竇竇腔內(nèi)軟組織腫塊灶，以上頜竇癌可能性大（見圖1A）。3月17日至中南大學(xué)湘雅一醫(yī)院就診，生化檢測顯示腫瘤標志物水平無明顯升高，行病理活檢確診為“上頜竇惡性腫瘤”，3月29日于全麻下行“右上頜骨擴大全切術(shù)+氣管切開術(shù)+右頸外動脈結(jié)扎術(shù)”，術(shù)后病理：右上頜竇小圓細胞性惡性腫瘤，考慮為原始神經(jīng)外胚葉腫瘤，侵犯骨組織及軟組織；4月7日至5月8日予以6MVX放療DT60 Gy/30次，右眼電子線補量10 Gy/5次，治療后未定期復(fù)查及繼續(xù)治療。2015年6月無明顯誘因，自覺雙側(cè)鼻腔內(nèi)有異物感，癥狀持續(xù)未有緩解。2019年4月自覺雙側(cè)鼻腔異物感明顯加重且反復(fù)出血，于6月28日至中南大學(xué)湘雅一醫(yī)院復(fù)查，行頜面部MRI檢查提示：鼻腔及雙側(cè)篩竇團塊狀軟組織腫塊并侵犯周圍組織，考慮復(fù)發(fā)（見圖1B）。患者本人拒絕手術(shù)，于2019年7月9日至聯(lián)勤保障部隊第921醫(yī)院治療，入院后鼻內(nèi)鏡檢查提示雙側(cè)鼻腔可見新生物（見圖3A），并取鼻腔腫塊活檢，病理結(jié)果顯示，小圓細胞性惡性腫瘤（圖2A～B）。中南大學(xué)湘雅一醫(yī)院進一步完善免疫組化：（右鼻腔）小圓細胞惡性腫瘤，結(jié)合免疫組化檢查傾向PNET/尤文肉瘤；免疫組化結(jié)果：CD99（+），CgA（-），CK-Pan（-），CD34（-），CD56（+），Syn（+），S-100（+），Ki67（+，40%），HMB45（-），Myogenin（-），SMA（-），CD31（-）（見圖2C～D）。根據(jù)病理結(jié)果，診斷為小圓細胞惡性腫瘤。復(fù)發(fā)腫瘤進行再程姑息放療，7月11日CT（見圖1C）定位并在三維放射治療計劃系統(tǒng)下勾畫靶區(qū)，制定放療計劃；采用直線加速器6MV-X線常規(guī)分割放射治療2 Gy/次，每周執(zhí)行5次，放療劑量DT50 Gy/25次；8月14日CT重新定位，發(fā)現(xiàn)腫塊明顯消退（見圖1D），予以放療縮野后局部推量DT10 Gy/5次，局部姑息放療總量為60 Gy。放療后鼻腔及口腔腫塊消退，鼻腔通氣。定期隨訪，第1個月頜面部MRI（見圖1E）、第3個月的頜面部磁共振（見圖1F）顯示腫塊明顯消退；隨訪第1個月（見圖3B）及第3個月（見圖3C）鼻咽內(nèi)鏡提示鼻腔及鼻咽部可見較多痂皮，未見明顯新生物。

圖1 頜面部CT

圖2 小圓細胞性惡性腫瘤鏡下特征（HE染色×20）

圖3 鼻咽鏡檢查

2 討論

2.1 診斷PNET 按其神經(jīng)外胚層腫瘤起源細分為3大類：①中樞PNET（center primitive neuroectodermal tumor，cPNET），包括起源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，如作為髓母細胞瘤；②神經(jīng)母細胞瘤，包括腫瘤產(chǎn)生于自主神經(jīng)系統(tǒng)；③周圍PNET（perifer primitive nevroekodermal tumor，pPNET），起源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)之外[2]。本研究進一步收索國內(nèi)外文獻總結(jié)PNETs診斷依據(jù)如下。

2.1.1 病理 近年來，世界衛(wèi)生組織定義pPNET也被歸為Ewing腫瘤家族（ewing family tumors，EFT）中的一部分，因為pPNET和非典型Ewing’s肉瘤二者免疫組織化學(xué)、細胞遺傳學(xué)及分子遺傳學(xué)存在相似之處。目前pPNET的診斷主要通過組織學(xué)、免疫組織化學(xué)和分子遺傳學(xué)分析。首先pPNET病理組織學(xué)體現(xiàn)在小圓細胞腫瘤，光鏡下多呈現(xiàn)Homer-Wright菊形團結(jié)構(gòu)，而Schmidt和Herrmann共同提出pPNET的病理診斷標準：光鏡下具有Homer-Wright菊形團結(jié)構(gòu)或免疫組化至少兩項神經(jīng)分化標記（Vim、NSE、CgA、NF、S-100）陽性[3]。pPNET免疫組化的診斷，國內(nèi)李瑞健等[4]指出，免疫組織化學(xué)中CD99對pPNET的陽性率為90%～100%[4]。封冰等[5]研究指出，80例患者中CD99（+～+++）72例，突觸素（Syn+～++）49例，波形纖維蛋白（Vimentin+～+++）26例。Anirban等[6]總結(jié)4例頭頸部pPNET病例中，免疫組化顯示MIC-2、vimentin、NSE均為陽性，其研究還進一步發(fā)現(xiàn)，pPNET存在不同程度的神經(jīng)分化，神經(jīng)分化標記物（Vim、NSE、Syn、CgA、NF、S-100）陽性率為18%～95%，以NSE陽性率最高，但均缺乏特異性，且廣泛的神經(jīng)分化是否預(yù)示較差的預(yù)后尚無定論，目前多數(shù)文獻持否定看法，因而需進一步分析各神經(jīng)標記物的預(yù)后意義。Justin等[7]研究指出，鼻腔小圓藍細胞瘤的Ewing/pPNET，不僅表現(xiàn)出特殊的彌漫性細胞角蛋白，也出現(xiàn)常規(guī)pPNET的染色和膜CD99標記特征。pPNET的分子遺傳學(xué)分析診斷中，多認為t（11，21）（q24；q12）處的染色體易位對診斷EW/pPNET家族腫瘤具有重要意義，且易位將導(dǎo)致一個融合基因，導(dǎo)致FLI1或ERG的脫氧核糖核酸結(jié)合區(qū)被富含谷氨酰胺的EWS基因所代替。Sara等[8]14例EFT/PNET免疫組化研究顯示，CD99呈彌漫性陽性（100%），波形蛋白呈彌漫性陽性（86%），且應(yīng)用FISH或RTPCR技術(shù)檢測8例EWSR1異常，也體現(xiàn)出了EWSR1在分子遺傳學(xué)分析診斷的價值。

2.1.2 影像 Hou等[3]研究指出，年輕患者出現(xiàn)巨大、性質(zhì)不確定且具有侵襲性的腫塊，CT或MRI影像呈現(xiàn)出一種密度不均勻或信號強度不等，病灶內(nèi)通常無鈣化，即使有也常為細小的、針尖樣鈣化，局部缺乏淋巴結(jié)病變，通常提示PNET的診斷。國內(nèi)封冰等[5]研究也指出，CT和MRI多表現(xiàn)為體積較大的局部腫塊，邊界不清，鄰近組織受壓推移。原發(fā)于骨組織者多表現(xiàn)為溶骨性破壞伴骨外低密度軟組織腫塊影。CT可見瘤體內(nèi)密度不均，可呈輕至中度強化。MRI T1WI表現(xiàn)為等信號，其內(nèi)可見低信號壞死區(qū)，T2WI表現(xiàn)為不均勻高信號，花環(huán)或蜂窩狀強化。Anirban等[6]研究也指出，PNET在頭頸區(qū)域，臨床表現(xiàn)取決于受累部位，但由于腫塊效應(yīng)，通常包括周圍結(jié)構(gòu)的疼痛和腫脹，發(fā)燒也很常見。其他報道的體征和癥狀有顱神經(jīng)病、眼球突出、鼻出血、鼻塞、嗅覺喪失、頸部腫塊、頭痛等。在本病例中，以鼻出血、面部疼痛、鼻塞為主訴。一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤，需進行影像學(xué)評估，以了解病變的特征和程度。CT掃描顯示有或無骨侵蝕的異質(zhì)強化軟組織腫塊，偶見瘤內(nèi)鈣化。MRI在T1加權(quán)像上顯示為等強度腫塊，在T2加權(quán)像上顯示為高強度腫塊。David等[9]指出，典型的尤文氏肉瘤，通常累及長骨，放射學(xué)表現(xiàn)為“洋蔥剝皮”骨膜反應(yīng)；雖然這也被描述為神經(jīng)外胚層腫瘤病變的特征，但這一特征在面部骨骼中不太常見。溶骨性病變不是ESFTs的一種病理影像學(xué)特征，因其他疾病，如骨肉瘤、神經(jīng)母細胞瘤、淋巴肉瘤、骨髓炎和轉(zhuǎn)移癌也可表現(xiàn)出類似的圖像模式。在顱骨中，這些腫瘤表現(xiàn)為滲透性的、破壞性的病變，伴有大的相關(guān)軟組織成分，無鈣化，反映腫瘤的侵襲性。放射學(xué)特征包括“蟲蛀的”滲透性骨質(zhì)破壞、豐富的骨膜反應(yīng)（洋蔥皮、日射、有刺、末端有毛發(fā)）、皮質(zhì)侵蝕和相關(guān)軟組織腫塊的存在。尤文氏肉瘤的PNS CT顯示，彌漫性增強的軟組織腫塊伴骨質(zhì)破壞，通常未見鈣化。然而，在其他PNS腫瘤（鱗狀細胞癌、感覺神經(jīng)母細胞瘤、淋巴瘤等）中也可看到類似的變化。尤文氏肉瘤的MRI典型表現(xiàn)為T1W1呈低信號至等信號，T2W1呈低信號至高信號。本例病例基本符合上述描述特點。另外Chiaki等[10]研究結(jié)果表明，由于18F-FDG PET/CT對EW/pPNET的骨髓受累的特異性為100%，因此，在18F-FDG PET/CT檢查后確認無轉(zhuǎn)移的情況下，可免除骨髓穿刺和活檢檢查，18F-FDG PET/CT是ES/PNET患者骨髓受累診斷應(yīng)用中的最佳初始檢查。

2.2 治療 由于pPNET發(fā)病率低，目前尚無標準治療方案，局限期患者以手術(shù)為主，配合放化療，但在臨床治療中，化療用藥、周期數(shù)及放療劑量等問題仍需進一步積累經(jīng)驗。

國外CESS 81、CESS 86和EICESS 92試驗分析指出，術(shù)后放療失敗率明顯低于術(shù)前。而CESS和EICESS試驗研究指出，病灶內(nèi)切除術(shù)后放射治療與直接接受放射治療的患者有相同的局部控制率，無明顯差異，因此，明顯否定了局部手術(shù)的益處。說明單純的手術(shù)目的在于縮小腫瘤，但不能根治性完全切除時，與單純放射治療療效并無差別[9]。當放射治療運用于上頜竇和上頜骨的Ewing/pPNET，需注意高輻射劑量所誘發(fā)的第二腫瘤發(fā)生，尤其是當局部劑量＞40 Gy時。IESS-Ⅰ和IESS-Ⅱ試驗的數(shù)據(jù)可顯示兩組均聯(lián)合用放射治療控制局部復(fù)發(fā)。而化療一般采取多周期聯(lián)合化療，有效藥物包括異環(huán)磷酰胺、阿霉素、表阿霉素、長春新堿、依托泊苷、環(huán)磷酰胺及放線菌素-D等[9]。而對于晚期pPNET患者的鞏固治療多推薦大劑量化療聯(lián)合自體外周血造血干細胞移植，待病情緩解后可考慮再次手術(shù)。Sara等[8]研究指出，尤文肉瘤發(fā)于鼻腔，由于復(fù)雜的解剖結(jié)構(gòu)，完全切除手術(shù)難度較大，且大多數(shù)鼻腔尤文肉瘤相較于典型的四肢骨和軟組織尤文腫瘤，疾病進展似乎沒有過于激進，從本例患者可以看出，手術(shù)治療后聯(lián)合局部放射治療，術(shù)后生存時間長達19年，生存時間較長[8]。Rosa等[11]研究指出，13例接受手術(shù)的上頜竇肉瘤患者中，有92%的患者接受了術(shù)后輔助放療，69%的患者接受了完全切除（R0）且無一復(fù)發(fā)。在31%的R1病例隨訪中，僅2例復(fù)發(fā)，其更指出上頜竇肉瘤最重要的預(yù)后因素是腫瘤分級和臨床分期，同時，也是最好的生存預(yù)測因子，且最初接受手術(shù)治療的患者比接受其他治療的患者存活率更高[10]。James[12]首次提出了尤文肉瘤的放射敏感性。過去認為放療優(yōu)于手術(shù)，局部控制率（50%～70%）可接受，而長期預(yù)后差，很大程度上因缺乏有效化療、出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移。而本病例患者術(shù)后19年才出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)病灶腫瘤放射治療敏感，局部適形放療總劑量達50 Gy，腫瘤明顯縮小，放療后1月及3月復(fù)查鼻內(nèi)鏡及頜面部MRI均未見明顯新生物[12]。David等[9]研究指出，新輔助化療結(jié)合手術(shù)和/（或）放射治療提高腫瘤控制率，可顯著提高療效，其研究結(jié)論指出早期患者手術(shù)比單純放射治療療效更佳。

而分子靶向治療是近年來腫瘤學(xué)領(lǐng)域的研究熱點。通過基因組免疫沉淀及RNA干擾技術(shù)發(fā)現(xiàn)，EWS/FLI-1融合基因可在基因組水平廣泛結(jié)合于DNA的不同位點，包括啟動子區(qū)和基因內(nèi)、基因間區(qū)域，產(chǎn)生對基因的抑制或誘導(dǎo)作用，最近研究的IGF-1通路和抑制多聚核糖聚合酶已經(jīng)開始在臨床中進行試驗。在體外研究中，如蛋白質(zhì)-蛋白之間的小分子抑制劑、RNA干擾技術(shù)、LSD1的抑制、HDAC、和DNA甲基轉(zhuǎn)移酶等對抑制人尤文肉瘤細胞的增殖和生長效果確切。在臨床試驗的網(wǎng)頁上有兩個即將開展的靶向藥物臨床試驗，一是由牛津大學(xué)主辦關(guān)于患有復(fù)發(fā)和/或難治性尤文肉瘤的18～70歲患者的小樣本Ⅱ期試驗，另一個是兒童腫瘤學(xué)組主辦的關(guān)于長春新堿-托泊替康-環(huán)磷酰胺在非轉(zhuǎn)移尤因肉瘤標準化療大樣本Ⅲ期隨機對照試驗[13-14]。

3 小結(jié)

PNETs/Es的標準治療方案為手術(shù)、放療和化療等綜合治療。手術(shù)治療的重點是切除原發(fā)腫瘤，化療是抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的重要途徑，放療是以上兩種治療方式的補充治療。然而，即使聯(lián)合治療有一定的療效，可延長生存期，但惡性腫瘤的預(yù)后較差，大部分人不能耐受化療的不良反應(yīng)而終止治療?；颊咴谶^去19年里保持良好的心態(tài)及規(guī)律的作息時間，增強自身免疫能力，從而達到抵抗腫瘤的作用。