李巧媚 趙歡 周華邦 胡和平

中國是肝癌大國，全球每年＞50%的新發(fā)肝癌患者發(fā)生在我國［1］。2014年中國惡性腫瘤發(fā)病和分析報告［2］顯示，我國肝癌發(fā)病率為惡性腫瘤第4位，病死率為第2位。肝癌根治性治療方法中，外科手術(shù)仍是主要方法，局部消融是手術(shù)切除外的另一種治療選擇，而經(jīng)肝動脈化療栓塞治療被認為是非手術(shù)治療最常用方法之一［3］。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，肝細胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）治療模式已發(fā)展為以外科手術(shù)為主的多學(xué)科綜合治療模式［4］。目前國際上已有多種肝癌分期標準，包括巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期、TNM分期、亞太肝病學(xué)會（APASL）分期等。但我國肝癌患者多合并肝炎及肝硬化，BCLC分期使得少部分可以選擇外科手術(shù)切除的肝癌患者只能選用介入、化療等姑息治療，而TNM分期是術(shù)后分期且未考慮肝臟儲備功能?；谝陨锨闆r，2020年我國頒布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》［5］中提出中國肝癌分期（CNLC）。本文回顧性分析724例HBV相關(guān)的HCC患者行根治性切除術(shù)的臨床資料，探討不同 CNLC的患者接受根治性切除術(shù)后的復(fù)發(fā)因素及生存因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2009年10月至2010年8月第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院收治因HCC行根治性切除術(shù)的患者1665例。納入標準：（1）患者行根治性HCC切除；（2）術(shù)后病理證實為HCC。排除標準：①乙型肝炎表面抗原（HBsAg）陰性；②合并丙型肝炎病毒（HCV）感染；③術(shù)前腫瘤破裂；④術(shù)前針對肝臟腫瘤已行治療；⑤3個月內(nèi)復(fù)發(fā)；⑥因術(shù)后并發(fā)癥死亡；⑦死于其它系統(tǒng)疾病。最后納入724例。肝癌根治性切除術(shù)定義為切除所有腫瘤病灶；腫瘤切緣無腫瘤細胞；術(shù)后3個月內(nèi)無復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。

1.2 方法 （1）收集患者的臨床資料，包括性別、年齡、實驗室檢查結(jié)果（血常規(guī)、肝功能、腫瘤標志物等）、腫瘤最大徑、腫瘤數(shù)目、肝硬化、腫瘤分級、大血管侵犯、微血管侵犯、腫瘤切緣等。（2）隨訪：門診隨訪患者術(shù)后1年內(nèi)每個月復(fù)查血化驗及腹部超聲，每3個月影像學(xué)檢查；術(shù)后1年后每3個月復(fù)查血化驗、腹部B超，每6個月影像學(xué)檢查。對懷疑復(fù)發(fā)的患者進一步行CT或MRI檢查。2年內(nèi)電話隨訪1次/6個月，以后每年1次，記錄患者術(shù)后復(fù)發(fā)及診療情況。隨訪時間截至2020年5月31日。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。計量資料比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier分析法計算無瘤生存時間及總生存時間。復(fù)發(fā)及生存影響因素的單因素分析采用Log-rank檢驗。采用多因素Cox回歸模型分析影響復(fù)發(fā)及生存的獨立因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理學(xué)特征 724例患者中，CNLC Ⅰa期383例，CNLCⅠb期183例，CNLCⅡa期90例，CNLCⅡb期6例，CNLC Ⅲ a期58例，CNLC Ⅲ b期4例。不同CNLC分期患者在糖尿病、AST、γ-GT、AKP、PT、PLT、AFP、HBsAg、肝硬化、腫瘤個數(shù)、腫瘤最大徑、腫瘤包膜、腫瘤分化級別、微血管侵犯、門靜脈侵犯、腫瘤切距方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 724例HCC患者的臨床病理特征［n（%）］

表1 （續(xù)）

2.2 不同CNLC患者術(shù)后復(fù)發(fā)及生存情況 724例患者中，失訪94例，失訪率12.9%。截至隨訪結(jié)束，共復(fù)發(fā)521例，2年內(nèi)復(fù)發(fā)324例，占總體復(fù)發(fā)62.2%。1、3、5、10年無瘤生存率分別為69.8%、45.7%、37.3%、25.9%（見圖1A）。CNLC Ⅰa期HCC患者的復(fù)發(fā)主要為晚期復(fù)發(fā)（＞2年）占67.6%，而CNLCⅠ b、CNLCⅡa、CNLCⅡb、CNLC Ⅲa、CNLC Ⅲb期HCC患者主要為早期復(fù)發(fā)，分別為48.1%、63.3%、83.3%、81%、75.0%。平均隨訪時間88.5（4.0～130.6）個月。截至隨訪結(jié)束，共死亡292例。獲得隨訪的630 例患者1、3、5、10年總生存率為95.2%、80.8%、68.4%、48.4%（見圖1B）。進一步將不同 CNLC 患者的無瘤生存率及總生存率進行分層比較（見圖1C、D），結(jié)果顯示，CNLCⅠa期患者1、3、5、10年無瘤生存率和總生存率分別為80.9%、57.2%、48.8%、32.1%和98.0%、88.9%、78.7%、58.8%；CNLC Ⅰb期患者1、3、5、10年無瘤生存率和總生存率分別為67.8%、41.5%、32.2%、24.0%和96.1%、78.6%、64.3%、42.9%；CNLC Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa和Ⅲb期患者復(fù)發(fā)率和生存率相似。

圖1 A.724例肝細胞癌患者根治性切除術(shù)后的無瘤生存曲線；B.630例肝細胞癌患者的總體生存曲線；C.724例不同CNLC的肝細胞癌患者的無瘤生存曲線；D.630例不同CNLC的肝細胞癌患者的總體生存曲線

2.3 患者術(shù)后復(fù)發(fā)及生存的相關(guān)因素分析 724例患者，以復(fù)發(fā)為結(jié)局變量的單因素分析結(jié)果顯示，性別、術(shù)前血清HBsAg、HBeAg狀態(tài)、ALT水平、AST水平、HBV DNA水平、γ-GT水平、AKP水平、pre-ALB水平、PT水平、AFP水平、腫瘤個數(shù)、腫瘤最大徑、腫瘤切距、腫瘤包膜、門靜脈侵犯、微血管侵犯、肝硬化、不同CNLC是影響HCC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的因素（P＜0.05）。多因素分析結(jié)果顯示，術(shù)前血清HBsAg水平、γ-GT水平、PT水平、腫瘤個數(shù)、腫瘤最大徑、門靜脈侵犯是影響HCC術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立預(yù)后因素（P＜0.05）。以總體生存為結(jié)局變量的單因素分析結(jié)果顯示，年齡、術(shù)前血清HBeAg狀態(tài)、ALT水平、AST水平、HBV DNA水平、γ-GT水平、AKP水平、pre-ALB水平、腫瘤個數(shù)、腫瘤最大徑、腫瘤切距、腫瘤包膜、門靜脈侵犯、微血管侵犯、腫瘤分化級別、不同CNLC是影響HCC患者術(shù)后總生存時間的因素（P＜0.05）。多因素分析結(jié)果顯示，年齡、術(shù)前γ-GT水平、腫瘤最大徑、微血管侵犯是影響HCC患者術(shù)后總生存時間的獨立預(yù)后因素（P＜0.05）。

3 討論

HCC的分期對于患者選擇合理的治療方案及評估預(yù)后至關(guān)重要。CNLC根據(jù)患者全身狀況、Child-Pugh分級、肝外轉(zhuǎn)移、腫瘤數(shù)目、大小情況，將肝癌分為7期，并且針對不同分期提出相應(yīng)的治療方案。本研究發(fā)現(xiàn)，不同CNLC分期患者在腫瘤負荷（如腫瘤個數(shù)、腫瘤最大徑、腫瘤分化級別、血管侵犯等）、全身情況（如糖尿病、肝炎活動、肝硬化等）方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義，這與CNLC不僅根據(jù)腫瘤數(shù)目、大小情況，也根據(jù)患者全身情況，Child-Pugh分級來進行分期相關(guān)。為進一步明確不同CNLC患者的復(fù)發(fā)及生存差異，本研究結(jié)果顯示，CNLCⅠa、Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb期患者術(shù)后無瘤生存率、總體生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明不同CNLC的HCC患者具有不同復(fù)發(fā)模式及預(yù)后。在治療方面，CNLC規(guī)范推薦對于Ⅰa～Ⅱa期患者，先行手術(shù)切除治療，本資料顯示，Ⅰa～Ⅱa期患者在術(shù)后均取得較長的生存時間。對于CNLC Ⅱb期HCC患者，原發(fā)性肝癌診療規(guī)定中指出在多發(fā)情況下手術(shù)切除療效不優(yōu)于TACE等非手術(shù)治療，但如腫瘤局限在同一段或同側(cè)半肝者，或可同時行術(shù)中射頻消融處理切除范圍外病灶，即使腫瘤數(shù)目＞3個，手術(shù)切除有可能獲得比其他治療方式更好的效果［6］。本資料中，CNLC Ⅱb期患者6例，無法進一步根據(jù)腫瘤部分進行分層，無法對比手術(shù)切除與其他治療方法的效果。但本研究結(jié)果顯示，CNLC Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb期患者1、3、5、10年總生存率分別為66.7%、66.7%、33.3%、0%；78.9%、52.6%、34.2%、21.1%和66.7%、66.7%、33.3%、33.3%。表明此類患者手術(shù)切除可能依然可以使患者獲益。此外，本研究分析影響肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)及生存的相關(guān)因素。多因素分析結(jié)果顯示，術(shù)前血清HBsAg水平、γ-GT水平、PT水平、腫瘤個數(shù)、門靜脈侵犯是影響HCC術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立預(yù)后因素，而年齡、術(shù)前γ-GT水平、微血管侵犯是影響 HCC術(shù)后總生存的獨立預(yù)后因素。這些結(jié)果與以往研究基本一致［7］。

綜上所述，本研究證實不同CNLC的HCC患者具有不同的復(fù)發(fā)及預(yù)后。對于部分CNLC Ⅱb～Ⅲb患者，外科根治切除可能可使患者生存獲益，這對于肝癌患者治療方式的選擇及評估手術(shù)預(yù)后提供了重要的依據(jù)，但因數(shù)據(jù)樣本量較小，需要更大樣本量的研究來證實該結(jié)論。