王成達(dá) 楊琳 段鵬 鄧菲

摘要：本試驗(yàn)對20mL加米霉素注射液進(jìn)行了包材相容性試驗(yàn)考察，通過對各個(gè)考察節(jié)點(diǎn)檢測項(xiàng)檢測數(shù)據(jù)的分析來確定20mL小容量西林瓶包裝對加米霉素注射液質(zhì)量穩(wěn)定性是否存在影響。試驗(yàn)將加米霉素注射液分裝于三批包裝材料中，分別考察影響因素試驗(yàn)（高溫60℃、光照4，500±500 lx）、加速試驗(yàn)（40±2℃，RH75%±5%）和長期試驗(yàn)（25±2℃，RH60%±10%）條件下對藥液穩(wěn)定性的影響。通過試驗(yàn)驗(yàn)證，確定20mL小容量西林瓶包裝對藥物加米霉素注射液的質(zhì)量穩(wěn)定性產(chǎn)生的影響在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制范圍內(nèi)。

關(guān)鍵詞：加米霉素;包材相容性試驗(yàn);穩(wěn)定性;質(zhì)量

加米霉素是一種新型的半合成大環(huán)內(nèi)酯類動(dòng)物專用抗生素，對引起牛呼吸系統(tǒng)疾病（BRD）的溶血曼氏菌、多殺巴氏桿菌、睡眠嗜組織菌、支原體和引起豬呼吸系統(tǒng)疾?。⊿RD）的胸膜肺炎放線菌、多殺巴氏桿菌、副豬嗜血桿菌等具有很強(qiáng)的抗菌活性。藥理毒理與臨床研究顯示，其具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、動(dòng)物專用、單次給藥、吸收迅速、生物利用度高、低殘留、安全高效等優(yōu)點(diǎn)。2018年4月20日華北制藥集團(tuán)動(dòng)物保健品有限責(zé)任公司通過農(nóng)業(yè)農(nóng)村部審批，國內(nèi)首家取得加米霉素、加米霉素注射液國家二類新獸藥證書（<2018>新獸藥證字22號、23號）。

1 試驗(yàn)背景

藥品包裝材料對保證藥品的穩(wěn)定性起著重要作用，因而藥用包裝材料將直接影響用藥的安全性。直接接觸藥品的包裝材料、容器是藥品的一部分，尤其是藥物制劑中，一些劑型本身就是依附包裝而存在的。由于藥品包裝材料（容器）組成配方、所選擇的原輔料及生產(chǎn)工藝的不同，導(dǎo)致不恰當(dāng)?shù)牟牧弦鸹钚猿煞值倪w移，吸附甚至發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，使藥物失效，有的還會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，所以在使用藥包材之前需進(jìn)行相容性試驗(yàn)。

華藥動(dòng)保公司通過對加米霉素注射液的多年穩(wěn)定性考察，已確定產(chǎn)品有效期為36個(gè)月，目前已上市50和100mL規(guī)格產(chǎn)品。為方便中小規(guī)模養(yǎng)殖戶的使用，擬增加20mL小容量西林瓶包裝。本試驗(yàn)對20mL加米霉素注射液進(jìn)行了包材相容性試驗(yàn)考察，為產(chǎn)品變更注冊提供依據(jù)。

2 試驗(yàn)方案

2.1 試驗(yàn)材料

包材：鈉鈣玻璃模制注射劑瓶、注射液用鹵化丁基橡膠塞（溴化）;

藥物制劑：加米霉素注射液。

2.2 試驗(yàn)設(shè)計(jì)

將加米霉素注射液分裝于三批包裝材料中，影響因素試驗(yàn)使用的樣品批號為1-1、1-2、1-3，加速試驗(yàn)、長期試驗(yàn)使用的樣品批號為2-1、2-2、2-3，考察不同批次的包裝在影響因素試驗(yàn)（高溫60℃、光照4，500±500 lx）、加速試驗(yàn)（40±2℃，RH75%±5%）、長期試驗(yàn)（25±2℃，RH60%±10%）條件下對藥液穩(wěn)定性的影響。

2.3考察項(xiàng)目及限度要求（表1）

3 結(jié)果與分析

3.1 影響因素試驗(yàn)

對三批藥液（1-1、1-2、1-3）進(jìn)行影響因素試驗(yàn)（高溫60℃、光照4，500±500 lx），分別在第0、5和10天對藥液考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測，三批產(chǎn)品性狀、相對密度、顏色、水分、細(xì)菌內(nèi)毒素、無菌檢測結(jié)果均符合規(guī)定。1-1批產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)、含量、硫代甘油含量檢測結(jié)果詳見表2。

由表2可知，1-1批次產(chǎn)品在光照、高溫條件下各檢測指標(biāo)均合格，含量、硫代甘油含量呈下降趨勢，有關(guān)物質(zhì)（降解雜質(zhì)、其他最大單雜、總雜）呈上升趨勢，正立批次和倒置批次差異不顯著;高溫條件下產(chǎn)品檢測指標(biāo)變化趨勢明顯大于光照條件，由此可見產(chǎn)品受高溫的影響要大于受光照的影響。

3.2 加速試驗(yàn)

對三批藥液（2-1、2-2、2-3）進(jìn)行加速試驗(yàn)（40±2℃，RH75%±5%），分別在第0、1、2、3和6月對藥液考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測，三批產(chǎn)品性狀、相對密度、顏色、水分、細(xì)菌內(nèi)毒素、無菌檢測結(jié)果均符合規(guī)定，2-1批產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)、含量、硫代甘油含量檢測結(jié)果詳見表3。

由表3可知，2-1批次產(chǎn)品在加速試驗(yàn)條件下各檢測指標(biāo)均合格，含量、硫代甘油含量呈下降趨勢，下降趨勢并不大，正立批次和倒置批次差異不顯著，有關(guān)物質(zhì)（降解雜質(zhì)、其他最大單雜、總雜）整體呈上升趨勢，正立批次和倒置批次差異不顯著。

3.3 長期試驗(yàn)

對三批藥液（2-1、2-2、2-3）進(jìn)行長期試驗(yàn)（25±2℃，RH60%±10%），分別在第0、3、6、9和12月對藥液考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測，三批產(chǎn)品性狀、相對密度、顏色、水分、細(xì)菌內(nèi)毒素、無菌檢測結(jié)果均符合規(guī)定，2-1批產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)、含量、硫代甘油含量檢測結(jié)果詳見表4。

由表4可知，2-1批次產(chǎn)品在長期試驗(yàn)條件下各檢測指標(biāo)均合格，含量、硫代甘油含量呈下降趨勢，下降趨勢并不大，正立批次和倒置批次差異不顯著，有關(guān)物質(zhì)（降解雜質(zhì)、其他最大單雜、總雜）整體呈上升趨勢，正立批次和倒置批次差異不顯著。

綜上所述，通過對產(chǎn)品進(jìn)行的影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)、長期試驗(yàn)考察，可以看出產(chǎn)品在不同試驗(yàn)條件下各項(xiàng)檢測指標(biāo)雖有不同程度的變化，但均在限度范圍內(nèi)，因此可以說明此試驗(yàn)用包裝對產(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生的影響在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制范圍內(nèi)。

4 結(jié)論

本次試驗(yàn)通過改變包裝規(guī)格后對藥液的影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)的考察，說明20mL西林瓶的選擇對藥液的穩(wěn)定性產(chǎn)生的影響較小，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制范圍內(nèi)。增加小規(guī)格包裝后，有利于此產(chǎn)品在中小養(yǎng)殖場的推廣，增加了產(chǎn)品受眾面。通過此次試驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證了該產(chǎn)品處方工藝的穩(wěn)定性，優(yōu)秀的產(chǎn)品質(zhì)量保障了臨床用藥的安全。