李顯彬 李春香 李忠原 劉麗娜

碳青霉烯類抗菌藥對(duì)革蘭陰性菌、陽(yáng)性菌都有較強(qiáng)的抗菌活性[1]。近年來(lái)，其耐藥菌株檢出率不斷增加，在一定程度上使臨床感染防控難度升級(jí)?；颊甙l(fā)生碳青霉烯類革蘭陰性菌感染的危險(xiǎn)因素盡管在國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中已有報(bào)道，但結(jié)果不盡一致[2-3]。因此，在不同地區(qū)開(kāi)展耐碳青霉烯類革蘭陰性桿菌的流行病學(xué)調(diào)查研究，對(duì)制定感染預(yù)防與控制措施具有非常重要的意義。本研究對(duì)505 株耐碳青霉烯類革蘭陰性桿菌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，以期了解耐碳青霉烯類革蘭陰性桿菌的分布及耐藥情況，分析危險(xiǎn)因素，為本地區(qū)臨床抗感染治療及流行病學(xué)研究提供可靠科學(xué)依據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

以某院2017 年1 月—2020 年1 月住院及門(mén)診患者各類標(biāo)本分離的505 株CR-GNB 作為研究對(duì)象，其中，男性271 例，女性234 例，年齡為11～81 歲，平均年齡（60.35±14.21）歲，標(biāo)本類型包括痰液278 株，尿液94 株、血液76 株、其他57 株。疾病類型包括內(nèi)科系統(tǒng)疾病176 株、外科系統(tǒng)疾病289 株、其他40 株。并選取同一時(shí)期各類標(biāo)本中分離的對(duì)碳青霉烯類抗生素均敏感的革蘭陰性桿菌200 株作對(duì)照，其中，男性96 例，女性104 例，年齡（57.21±13.68）歲，標(biāo)本類型包括痰液109 株，尿液38 株、血液31 株及其他22 株。疾病類型包括內(nèi)科系統(tǒng)疾病73 株、外科系統(tǒng)疾病111 株、其他16 株。兩組患者性別、年齡、標(biāo)本類型及疾病類型等一般資料比較，P＞0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者年齡≥18 周歲。（2）至少1 次臨床標(biāo)本培養(yǎng)結(jié)果為革蘭陰性桿菌，且進(jìn)行藥敏試驗(yàn)。（3）藥敏試驗(yàn)證實(shí)對(duì)美羅培南或亞胺培南中任一種耐藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）同一患者在住院診療期間內(nèi)重復(fù)分離的菌株。（2）臨床資料不完整者。

1.2 資料來(lái)源

收集研究對(duì)象的臨床資料及研究數(shù)據(jù)，包括：年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、臨床診斷、住院時(shí)間、就診科室、ICU 入住情況、標(biāo)本來(lái)源、碳青霉烯類藥物使用情況、各種侵入性操作等。另外，隨機(jī)選取本院同期200 例非CR-GNB 感染患者作為正常對(duì)照，與研究對(duì)象采取同種方法進(jìn)行患者資料采集。糖尿病診斷參照中國(guó)2 型糖尿病防治指南（2017 年版）[4]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，高血壓診斷參照中國(guó)高血壓防治指南（2018 年修訂版）[5]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，冠心病參照穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南[6]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 菌株鑒定與藥敏試驗(yàn)

病原菌的分離與培養(yǎng)參照第四版《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》[7]，細(xì)菌鑒定及藥敏試驗(yàn)均采用珠海迪爾DL-96 Ⅱ全自動(dòng)細(xì)菌鑒定分析儀，藥敏試驗(yàn)結(jié)果參照2014年美國(guó)臨床與實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)（clinical and laboratory standards institu-te，CLSI）標(biāo)準(zhǔn)[8]進(jìn)行判定?？咕幬镏饕ǎ哼呃髁?他唑巴坦、頭孢他啶、頭孢唑林、頭孢曲松、環(huán)丙沙星、慶大霉素、呋喃妥因、左氧氟沙星、阿米卡星、氨芐西林/舒巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、復(fù)方新諾明、頭孢吡肟、亞胺培南、美羅培南、氨芐西林。按儀器操作說(shuō)明進(jìn)行檢測(cè)，質(zhì)控菌株為銅綠假單胞菌ATCC27853、大腸埃希菌ATCC25922 和肺炎克雷伯菌ATCC700603，全部購(gòu)于衛(wèi)健委臨檢中心，質(zhì)控結(jié)果均在控。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 CR-GNB 菌種構(gòu)成及檢出前四位科室菌種分布情況

耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌（CRAB）160 株（31.68%），耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌（CRPA）115株（22.77%），耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（CRKP）98 株（19.41%），耐碳青霉烯類大腸埃希菌（CREC）66 株（13.06%），耐碳青霉烯類黏質(zhì)沙雷菌40 株（7.92%），其他26 株（5.14%），見(jiàn)表1?？剖曳植寂琶八奈坏姆謩e是ICU（45.74%）、呼吸內(nèi)科（23.76%）、泌尿外科（12.67%）、神經(jīng)內(nèi)科（11.09%）。ICU、呼吸內(nèi)科所檢出CR-GNB 中以CRAB 最常見(jiàn)，泌尿外科以CRKP 最多，神經(jīng)內(nèi)科以CREC 最常見(jiàn)，見(jiàn)表2。

表1 CR-GNB 菌種分布

表2 檢出CR-GNB 居前四位的科室及菌種分布

表2（續(xù)）

2.2 檢出CR-GNB 的標(biāo)本類型

以痰液來(lái)源的菌株最多278 株（55.05%），尿液標(biāo)本94 株（18.61%）、血標(biāo)本76 株（15.05%）、體表分泌物45 株（8.91%）其他12 株（2.38%），見(jiàn)表3。

表3 檢出病原菌標(biāo)本類型

2.3 主要耐碳青霉烯類革蘭陰性桿菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果

鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)多粘菌素B 的耐藥率為9.38%，對(duì)大多數(shù)抗菌藥物耐藥率均大于80.00%；銅綠假單胞菌對(duì)多粘菌素B 和阿米卡星表現(xiàn)出較強(qiáng)敏感性，其余多數(shù)抗菌藥物的耐藥率均在50.00%以上。阿米卡星、復(fù)方新諾明對(duì)肺炎克雷伯桿菌的耐藥率均在30.00%以下，其他藥物耐藥率均大于85.00%。大腸埃希菌對(duì)呋喃妥因敏感率較高，對(duì)其他藥物耐藥率均較高且表現(xiàn)為多重耐藥。黏質(zhì)沙雷菌對(duì)阿米卡星和復(fù)方新諾明耐藥率均小于10.00%，對(duì)常見(jiàn)7 種抗菌藥物的耐藥率大于60.00%，見(jiàn)表4。

表4 主要耐碳青霉烯類革蘭陰性桿菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果

2.4 耐碳青霉烯類革蘭陰性桿菌感染發(fā)生的危險(xiǎn)因素分析

2.4.1 耐碳青霉烯類革蘭陰性桿菌感染發(fā)生的單因素分析

給16 個(gè)相關(guān)因素設(shè)置預(yù)賦值。其中，住院時(shí)間＞14 d、入住ICU、肺部疾病、腦血管病、高血壓、腫瘤、手術(shù)治療、氣管插管、留置胃管、使用碳青霉烯類藥物等10 個(gè)因素可能為耐碳青霉烯類革蘭陰性桿菌醫(yī)院感染的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。性別、糖尿病、冠心病、腎臟病、留置尿管、穿刺引流等6 個(gè)因素對(duì)感染發(fā)生則無(wú)明顯影響（P＞0.05），見(jiàn)表5。

表5 耐碳青霉烯類革蘭陰性桿菌感染危險(xiǎn)因子單因素分析（例）

2.4.2 耐碳青霉烯類藥物菌多因素Logistic 回歸分析

將單因素分析結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）的10 個(gè)因素進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，住院時(shí)間＞14 d（OR=1.78，95%CI1.14～2.77）、入住ICU（OR=2.38，95%CI1.99～4.72）、手術(shù)治療（OR=3.11，95%CI1.05～9.22）、腦血管?。∣R=2.34，95%CI1.11～4.94）、腫瘤（OR=3.96，95%CI1.00～15.61）、氣管插管（OR=3.12，95%CI1.88～5.16）、留置胃管（OR=3.75，95%CI1.20～11.71）是耐碳青霉烯類革蘭陰性桿菌醫(yī)院感染存在的7 個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表6。

表6 耐碳青霉烯類藥物菌多因素Logistic 回歸分析

3 討論

近年來(lái)，革蘭陰性桿菌耐藥菌株檢出率不斷增加，已成為全球抗感染治療關(guān)注的焦點(diǎn)[9]。不同國(guó)家、地區(qū)的社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況、疾病譜、細(xì)菌耐藥性、用藥習(xí)慣均存在差異，因此感染控制機(jī)構(gòu)有必要建立本地區(qū)完整的耐藥監(jiān)測(cè)體系，嚴(yán)格使用并管理碳青霉烯類抗菌藥物，這對(duì)確保安全用藥、提高療效、促進(jìn)預(yù)后具有重要意義。某院檢出CR-GNB 的臨床分布廣泛，涉及科室較多，耐藥形勢(shì)嚴(yán)峻。必須加強(qiáng)耐藥菌監(jiān)測(cè)，最大限度的降低耐藥菌株的流行和播散。CR-GNB 醫(yī)院感染與多個(gè)危險(xiǎn)因素相關(guān)，應(yīng)規(guī)范臨床技術(shù)操作、完善治療策略、減少不必要的侵入性治療、有針對(duì)性的對(duì)感染高危因素進(jìn)行調(diào)查和評(píng)估。

本研究分離505 株耐碳青霉烯類革蘭陰性桿菌，其臨床分布較廣，與國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果略有差異[10]。原因可能是不同地區(qū)和醫(yī)院，耐碳青霉烯類細(xì)菌有其各自不同的流行情況。本地區(qū)碳青霉烯類耐藥菌主要是非發(fā)酵菌（275 株，54.46%），其中，鮑曼不動(dòng)桿菌防控形勢(shì)嚴(yán)峻。腸桿菌科細(xì)菌中（230 株，45.54%），位居前三位分別是肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、黏質(zhì)沙雷，可供選擇的抗菌藥物較少，對(duì)于嚴(yán)重感染建議采用至少2種抗菌藥物的聯(lián)用。菌株分離數(shù)較高的科室依次為重癥醫(yī)學(xué)科、呼吸內(nèi)科、泌尿外科和神經(jīng)內(nèi)科。這些科室收治的大多是中老年患者，全身防御功能減弱，各種侵襲性操作、過(guò)度使用抗菌藥物均會(huì)導(dǎo)致感染機(jī)會(huì)有所增加。在標(biāo)本類型中，以痰液分離菌數(shù)最多，這與國(guó)內(nèi)的類似研究一致[11-12]。鮑曼不動(dòng)桿菌僅對(duì)多粘菌素B 的耐藥率較低，多粘菌素B 適合在普通抗菌藥物治療效果不明顯時(shí)使用。銅綠假單胞菌對(duì)多粘菌素B 和阿米卡星敏感性較高，因阿米卡星在臨床上應(yīng)用受到限制，因此耐藥現(xiàn)象發(fā)生較少見(jiàn)。肺炎克雷伯桿菌僅對(duì)阿米卡星和復(fù)方新諾明敏感性良好，可能與臨床用藥頻度相對(duì)較低有關(guān)。大腸埃希菌除對(duì)呋喃妥因敏感率較高以外，對(duì)其他藥物表現(xiàn)出較高耐藥性且為多重耐藥，推薦使用窄譜抗生素如呋喃妥因作為經(jīng)驗(yàn)治療的一線用藥，以避免廣譜抗生素的頻繁使用會(huì)誘導(dǎo)耐藥的產(chǎn)生。黏質(zhì)沙雷菌對(duì)阿米卡星和復(fù)方新諾明敏感性較高，在臨床治療時(shí)應(yīng)避免選用頭孢唑林、頭孢曲松藥物。本研究結(jié)果還顯示：住院時(shí)間大于14 d、入住ICU、腦血管病、腫瘤、手術(shù)治療、氣管插管、留置胃管等7 個(gè)因素是耐碳青霉烯類革蘭陰性桿菌醫(yī)院感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與國(guó)內(nèi)學(xué)者研究結(jié)果相似[13-14]，存在部分差異可能與不同地區(qū)、病種及調(diào)查項(xiàng)目有關(guān)[15]。本研究不足之處在于，病例資料的統(tǒng)計(jì)采用回顧性分析，結(jié)論可能存在偏倚。除此之外，尚需從不同角度深入探討細(xì)菌耐藥的多重機(jī)制及檢測(cè)方法，以求發(fā)現(xiàn)更為有效的治療藥物。