許路陽 李 靖 張國俊

鄭州大學第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，河南鄭州 450052

急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syn-drome，ARDS）是各種因素引起的，表現(xiàn)為一周以內(nèi)出現(xiàn)的進行性呼吸困難及難治性低氧血癥為主的臨床綜合征。ARDS 預后差，中重度ARDS 患者死亡率達45%[1-3]。因此，尋找有效的預后標志物，對臨床治療尤為重要。ARDS 與全身炎癥反應及氧化應激密切相關(guān)[4]。紅細胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）可反映體內(nèi)炎癥及氧化應激的程度[5-6]。RDW 與多種疾病的預后相關(guān)[7-8]，包括ARDS。白蛋白（albumin，ALB）影響血漿膠體滲透壓及肺血管通透性，可監(jiān)測ARDS 的嚴重程度并與預后相關(guān)[9-10]。紅細胞分布寬度與白蛋白比值（RDW/ALB ratio，RAR）可同時反映疾病的炎癥反應程度及營養(yǎng)狀況，RAR 作為一種新的預后指標已被證實與乙型肝炎肝硬化及冠心病患者的預后相關(guān)[11-12]，而其與ARDS 預后相關(guān)性的研究較少。本研究主要研究RAR 對ARDS 患者預后的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年10 月至2020 年10 月就診于鄭州大學第一附屬醫(yī)院重癥監(jiān)護病房（intensive care unit，ICU）的ARDS 患者。納入標準：符合2012 年的柏林定義[13]，即在已知誘因后，新出現(xiàn)的或原有呼吸系統(tǒng)癥狀加重后1 周內(nèi)發(fā)??；胸部影像學上出現(xiàn)雙肺透亮度減低且不能完全用胸腔積液、肺不張及肺結(jié)節(jié)來解釋；肺水腫的原因，不能用心力衰竭及液體負荷過多解釋的呼吸衰竭，如沒有危險因素，需要客觀評估（如超聲心動圖）以排除靜水壓升高引起的肺水腫；出現(xiàn)低氧血癥。排除標準：年齡＜18 歲；中重度貧血（血紅蛋白＜60 g/L）；血液系統(tǒng)腫瘤；ICU 住院時長＜48 h；嚴重肝腎功能不全；臨床資料不完整。本研究為回顧性研究，患者信息均為匿名。

1.2 數(shù)據(jù)收集

收集的資料包括性別、年齡、基礎(chǔ)疾病（外科術(shù)后、重癥肺炎、膿毒癥）、實驗室檢查[RDW、ALB、中性粒細胞與淋巴細胞計數(shù)比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）]、乳酸、降鈣素 原（procalcitonin，PCT）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、降鈣素原與白蛋白比值（PCT/ALB ratio，PAR）、急性生理學與慢性健康狀況（acute physiology and chronic health evaluation，APACHEⅡ）評分、28 d 轉(zhuǎn)歸情況等。實驗室檢查為入ICU 24 h 內(nèi)的最差值。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0、Medcalc 19.0 及GraphPad Prism 8.3.0 軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，采用t 檢驗。不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示，采用Mann-Whitney U 檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，采用χ2檢驗。Cox 回歸分析28 d 死亡的危險因素，受試者操作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）計算曲線下面積（area under the curve，AUC）評價RAR 的預測價值，Kaplan-Meier 法繪制生存曲線。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

納入ARDS 患者105 例，死亡組59 例，生存組46 例，28 d 死亡率為56.19%。死亡組年齡、APACHEⅡ評分、乳酸、RDW、BUN、PCT、NLR、RAR、PAR 高于生存組，ALB 低于生存組，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 生存組與死亡組基本資料比較

2.2 28 d 死亡的單因素與多因素Cox 回歸分析

將差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）的變量進行單因素Cox 回歸分析，發(fā)現(xiàn)年齡、乳酸、RDW、ALB、PCT、RAR、PAR 與患者28 d 死亡相關(guān)（P ＜0.05）。把單因素分析有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）的變量納入多因素分析，共線性分析發(fā)現(xiàn)RAR（VIF=15.23）、PCT（VIF=19.64）、PAR（VIF=22.20）與各變量間存在共線性，由于RAR 由RDW 與ALB 構(gòu) 成，PAR 由PCT 與ALB構(gòu)成，刪除RDW、ALB 及PCT 后各變量間不存在共線性。將年齡、乳酸、RAR、PAR 納入COX 多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，RAR 是患者28 d 死亡的獨立危險因素（HR=3.06，P ＜0.05）。見表2。

表2 28 d 死亡率的單因素與多因素Cox 回歸分析

2.3 28 d 死亡的預測因子

采用年齡、乳酸、RAR、PAR 及各項聯(lián)合進行ROC分析見圖1～2。聯(lián)合年齡、RAR、PAR 的ROC 分析顯示AUC 為0.826（95%CI：0.740～0.893，P ＜0.001），再聯(lián)合RAR 后發(fā)現(xiàn)AUC 增大為0.899（95%CI：0.824～0.949，P ＜0.001），差異有統(tǒng)計學意義（Z=2.480，P=0.013）。見表3。

表3 各指標預測28 d 死亡率的ROC 分析

3 討論

ARDS 是呼吸系統(tǒng)危重癥，中重度的患者死亡率達45%[1]。因此早期識別危重患者，盡早實施干預降低死亡率尤為重要。臨床多利用APACHE Ⅱ[14]等評分判斷疾病預后，但該評分復雜且花費大，本研究采用計算簡便、經(jīng)濟的指標預測ARDS 的預后。

ARDS 是肺內(nèi)炎癥性疾病，組織病理學表現(xiàn)為急性炎癥反應導致肺泡毛細血管屏障破壞，繼而出現(xiàn)水腫、炎癥細胞聚集、透明膜形成及間質(zhì)纖維化[15-17]。研究發(fā)現(xiàn)在脂多糖誘導的ARDS 小鼠模型中，激活沉默信息調(diào)節(jié)因子1 可緩解ARDS 小鼠肺部的氧化應激及炎癥反應，減輕肺損傷的程度[18]。因此炎癥反應及氧化應激在ARDS 的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。

RDW 是反映紅細胞體積分布的指標，可反映體內(nèi)炎癥反應的程度[19]。ARDS 全身炎癥反應及氧化應激可影響RDW 的大小，但目前缺乏研究證實兩者間病理生理機制。研究發(fā)現(xiàn)全身炎癥反應及其釋放的細胞因子可影響骨髓的造血功能、紅細胞內(nèi)鐵代謝及紅細胞的成熟，導致RDW 升高[20]。氧化應激會降低紅細胞的壽命，將一些大的未成熟的紅細胞釋放到外周血，使RDW 升高[21]。因此RDW 可反映ARDS 體內(nèi)的炎癥反應及氧化應激程度，從而預測其預后。ALB 可反映患者營養(yǎng)狀況，也是血漿膠體滲透壓的主要決定因素[22]。ARDS 肺泡毛細血管屏障破壞，血管壁通透性增高，患者出現(xiàn)低蛋白血癥時，血漿膠體滲透壓降低，加劇了肺泡腔及肺間質(zhì)的水腫，加重了肺損傷。研究發(fā)現(xiàn)ALB 與ARDS 肺損傷程度呈負相關(guān)，可能與其能維持血漿膠體滲透壓、血流動力學穩(wěn)定及緩解氧化應激相關(guān)[9]。因此ALB 可通過多種途徑影響ARDS 的預后。

RAR 是RDW 與ALB 的比值，可同時反映ARDS全身炎癥反應程度及營養(yǎng)狀況，相比于單一的RDW[23]、ALB[22]，RAR 可較為全面地反映疾病發(fā)展狀態(tài)。本研究發(fā)現(xiàn)死亡組的RAR 高于生存組，多因素COX 回歸分析提示，RAR 與ARDS 預后獨立相關(guān)，且不受年齡、乳 酸、PAR 影 響。ROC 分 析 顯 示RAR 的AUC 為0.829，提示RAR 對ARDS 28 d 預后有較好的預測價值，進一步聯(lián)合年齡、乳酸、PAR、RAR 進行ROC 分析，發(fā)現(xiàn)與不聯(lián)合RAR 時比較，AUC 顯著增加，證實了RAR 的預測價值。PAR[24]也可反映ARDS 的炎癥反應程度，但ROC 分析顯示RAR 的AUC 較大，預測效果較好。乳酸可作為膿毒癥的預后指標[25]，本研究中多因素COX 回歸分析發(fā)現(xiàn)，乳酸是ARDS 患者28 d 死亡的獨立危險因素，但乳酸的AUC 低于RAR。相較于APACHE Ⅱ等一些復雜的評分系統(tǒng)，RAR 需要的計算指標較少且為入院常規(guī)檢查。另外RDW 與ALB會受到貧血及肝腎功能的影響，本研究排除了中重度貧血、血液系統(tǒng)腫瘤及嚴重肝腎功能不全的患者，且生存組與死亡組的血紅蛋白、肝腎功能比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），減少了誤差。因此，RAR 作為ARDS 患者的預后指標有一定的臨床實用價值，可為臨床醫(yī)師決策提供參考。

本研究存在一定的局限性，本研究為單中心回顧性研究，樣本量較少且隨訪期短，且未進行根據(jù)病因分類的亞組分析。RAR 由入ICU 24 h 內(nèi)的最差值計算所得，沒有監(jiān)測其連續(xù)變化的過程及趨勢。

綜上所述，RAR 是ARDS 患者28 d 死亡的獨立危險因素，對ARDS 患者28 d 死亡率有較好的預測價值，RAR＞0.50 的ARDS 患者28 d 死亡率更高。