劉昌偉 ，曾鴻哲 ，周方 ，李娟 ，陳金華 ，王英姿 ，譚斌 ，黃建安 ，劉仲華 *

（1.湖南農(nóng)業(yè)大學茶學教育部重點實驗室，湖南長沙 410128；2.國家植物功能成分利用工程技術研究中心，湖南長沙 410128；3.植物功能成分利用省部共建協(xié)同創(chuàng)新中心，湖南長沙 410128）

炎癥（Inflammation）是機體對感染或組織損傷做出的天然防御機制，是一個復雜的病理過程[1]。炎癥普遍存在于人體，與多種疾病息息相關，對人類健康有著不可忽視的影響。由于人們的不良飲食習慣、不規(guī)律作息及其他生物性因子等都可能引起人體系統(tǒng)性炎癥，其不僅是炎性肌病、腸道炎癥等疾病的病因，還與心腦血管疾病、癌癥等疾病的發(fā)生密切相關[2-4]。因此，發(fā)現(xiàn)一種伴隨人的生活，能夠阻斷炎癥發(fā)展進程及時清除炎癥的對策顯得尤為關鍵。

茶作為一種健康飲料，具有悠久的飲用歷史。茶葉中含有多種生物學活性物質(zhì)如茶多酚、 兒茶素、茶黃素等均具抗氧化、抗腫瘤、抑菌消炎等諸多生物學活性，其中茶葉抗炎活性尤為顯著[5-9]。雖然飲茶早已根植于人們的生活習慣當中， 但目前茶葉及其功能成分抗炎活性研究多存在于實驗室，臨床研究較少，茶葉抗炎潛在生物學機制尚未完全解析。 文章綜述了近年來已有的茶葉及其功能成分抗炎活性研究， 以期為茶葉抗炎作用機制的深入研究及茶產(chǎn)業(yè)健康高速發(fā)展提供一些幫助。

1 炎癥產(chǎn)生原因及類型

炎癥是指具有血管系統(tǒng)的活體組織對各種損傷因子的刺激所產(chǎn)生的一種以防御反應為主的基本病理過程[10]。 局部的血管反應是炎癥過程的主要特征和防御反應的中心環(huán)節(jié)， 炎癥的局部表現(xiàn)為紅、腫、熱、痛和功能障礙等全身反應[11-12]。 炎癥是十分常見而又重要的基本病理過程， 體表的外傷感染和各器官的大部分常見病和多發(fā)病 （如癤、癰、肺炎、肝炎、腎炎等）都屬于炎癥性疾病。

引起炎癥的因素有： 生物性因子 （細菌、病毒、立克次體、支原體、真菌、螺旋體和寄生蟲等）、物理性因子（光照、機械損傷等）、化學性因子（外源性化學物質(zhì)如強酸、強堿等）、壞死組織和免疫反應[13-14]。 炎癥根據(jù)持續(xù)時間不同分為急性和慢性。 急性炎癥常表現(xiàn)發(fā)紅、腫脹、疼痛等特征。 慢性炎癥特征不明顯，但伴隨著局部組織的變質(zhì)、滲出和增生等發(fā)生。 在組織學上可發(fā)現(xiàn)急性炎癥發(fā)生時血管滲出反應和修復過程混雜在一起并有巨噬細胞、淋巴細胞、漿細胞的浸潤和成纖維細胞的增生[15]。 炎癥發(fā)展進程如圖1 所示。

圖1 炎癥發(fā)展進程Fig.1 The development progress of inflammation

炎癥反應的特征是炎癥部位大量免疫細胞聚集、促炎介質(zhì)、活性氧/氮（ROS/RNS）釋放等癥狀。ROS/RNS 與轉(zhuǎn)錄因子 NF-κB 和激活蛋白-1（AP-1）的激活有關。 NF-κB 和 AP-1 激活后會從細胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細胞核，上調(diào)多種炎癥基因表達，這會引起加劇的炎癥反應和組織損傷[16-17]?，F(xiàn)代社會誘發(fā)炎癥的因素及機率逐漸增大， 炎癥已成為一種危害人體健康的疾病[18]。 發(fā)現(xiàn)一種能夠簡單、高效、快捷的抗炎手段意義重大。

2 茶葉功能成分的抗炎作用機制

茶葉功能成分抗炎機制如圖2 所示。 茶葉功能成分對抗炎癥過程的作用主要源于它們抑制各類型促炎介質(zhì)和趨化因子合成的能力[19]。 它們在多個層面顯示出抗炎活性，主要通過抑制NF-κB、調(diào)節(jié)絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、誘導型一氧化氮合酶（iNOS）和花生四烯酸、環(huán)氧合酶-2（COX-2）和脂氧合酶（LOX）以及降低相對于活性氮物種的ROS 合成[20-21]。 茶葉功能物質(zhì)的一個重要目標是NF-κB，它在免疫和炎癥過程中起著重要作用[22]。兒茶素等通過誘導炎性細胞增殖和刺激血管生成，抑制NF-κB 等促炎介質(zhì)和趨化因子（IL-1α、IL-1β）的表達[23]。 因此，限制 NF-κB 激活的因素也可能阻止細胞因子的表達，阻斷炎癥反應。它們能夠抑制NF-κB 和 MAPK 的激活以及 γ 干擾素（IFNγ）、TNF-α 和 IL-1β 的表達， 同時還刺激免疫相關基因（例如NOS）的先天表達和抑制細胞凋亡[24]。

圖2 茶葉功能成分抗炎機制Fig.2 Anti-inflammatory mechanism of tea functional components

3 茶葉及其功能成分的抗炎作用

3.1 茶葉提取物的抗炎作用

茶葉根據(jù)發(fā)酵程度不同可分為六種（綠茶、白茶、黃茶、紅茶、烏龍茶和黑茶）。 不同的茶葉物質(zhì)基礎不同，抗炎功效也有所不同。有研究以小鼠巨噬細胞RAW264.7 為模型分析比較了六大茶類揮發(fā)性組分抗炎功效，普洱茶、綠茶和黃茶顯著強于白茶、紅茶和烏龍茶[25]。 研究發(fā)現(xiàn)紫娟茶提取物可顯著降低RAW264.7 小鼠巨噬細胞炎癥因子分泌水平，減少炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，對炎癥具有較好的預防作用[26]。

一項研究從體外和體內(nèi)實驗兩方面證實了七種茶提取物（綠茶、紅茶、白茶、黃茶、烏龍茶、黑茶、老鷹茶）通過減少促炎細胞因子（TNF-α），增加抗炎細胞因子白細胞介素-10（IL-10）改善結腸炎小鼠的結腸炎癥、保證腸道結構完整性[27]。 此外， 該研究還發(fā)現(xiàn)茶葉提取物能夠增加潛在有益細菌減少有害細菌，促進小鼠糞便中短鏈脂肪酸增加，更好地為胃腸道提供營養(yǎng)物質(zhì)，保護腸道健康。

茯磚茶提取物通過降低阻斷炎癥通路， 降低炎癥因子的表達，改善腸道菌群，緩解了葡聚糖硫酸鈉誘導的小鼠潰瘍性結腸炎[28]。 陳年普洱茶通過抑制腸道氧化應激介導的炎癥信號通路（TLR4/MyD88/ROS/p38MAPK/NF-κBp65），上調(diào)了腸道緊密連接蛋白（MUC-2，ZO-1，occluding）的表達，促進了巨噬細胞M2 極化，進而改善腸道免疫屏障，降低腸道炎癥[29]。 在一項糞菌移植實驗中，茶葉提取物處理的供體小鼠的糞便菌群均可顯著改善結腸炎相關癥狀， 并下調(diào)TLR4/MyD88/NF-κB 通路。茶葉提取物通過調(diào)節(jié)腸道菌群共同改善了潰瘍性結腸炎[30]。 上述研究說明茶提取物可有效減輕炎癥。

3.2 茶多酚與兒茶素的抗炎作用

茶多酚是茶葉中多酚類物質(zhì)的總稱， 占其質(zhì)量的15%~30%， 茶多酚的主要成分為黃烷醇類、花色素類、黃酮醇類等[31]。 茶多酚具有抗炎抗氧化、抑菌、抗腫瘤等多種生物學功效[32-33]，其中以兒茶素EGCG 的生物活性最強[34]。

在研究茶多酚對受傷小鼠免疫系統(tǒng)以及傷口處肉芽組織的影響時發(fā)現(xiàn)， 茶多酚處理在傷口愈合后期可降低IL-2 等細胞因子水平，防止傷口過度的炎癥反應[35]。 茶多酚能夠降低肝臟中促炎性因子的含量，從而減輕脂多糖誘導的急性肝損傷[36]。此外茶多酚可以通過抑制COX-2 和iNOS， 降低肝臟炎癥因子的表達水平，包括TNF-α、白細胞介素-1（IL-1）和白細胞介素-6（IL-6），從而起到治療肥胖、肝臟炎癥和脂肪變性的作用[37]。

小鼠口服綠茶多酚 （250 mg/kg·d） 或EGCG（25 mg/kg·d）7 天，顯著減弱脂多糖誘導 T 淋巴細胞CD80 表達并增加CD163 表達， 減少M1-巨噬細胞和增加骨髓中的Treg 細胞，增加脾臟和血液中的M2-巨噬細胞、N2-中性粒細胞和Tregs，防止脂多糖誘導的炎癥損傷， 有助于恢復免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)[38]。 服用茶多酚后疲勞大鼠血清中IL-10/TNF-α 的比率轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡篆h(huán)境，抑制組織損傷標志物的釋放， 保護大鼠免受急性力竭運動引起的疲勞、炎癥和組織損傷[39]。 在代謝疾病方面，茶多酚可以通過調(diào)控TGF-β/Smad 信號通路的方式改善胰島素抵抗、降低血脂水平、減輕炎癥反應、增強機體抗氧化能力，緩解2 型糖尿病癥狀[40]。

在免疫方面，EGCG 可以通過影響免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)和增加調(diào)節(jié)性T 細胞的數(shù)量來影響免疫系統(tǒng)的先天和適應能力的強度[41]。 自身免疫性疾病與炎癥密切相關 （研究T 細胞的作用是連接炎癥和自身免疫病理學的主要因素）[42]，由于攝入茶或從中分離的多酚導致炎癥標志物降低， 生物體的免疫敏感性也降低。另有研究證明，綠茶多酚可以恢復微生物失調(diào)，通過促進有益細菌的發(fā)育、抑制有害細菌的生長或增加所需代謝物 （如短鏈脂肪酸）的產(chǎn)生來影響導致炎癥狀態(tài)細菌的生長[43]。

EGCG 通過調(diào)節(jié)腸道炎性環(huán)境， 改善結腸屏障完整性，增加腸道短鏈脂肪酸含量，增加腸道有益菌，減少有害菌緩解腸道炎癥[44]。 EGCG 可以保護小鼠免受脂多糖誘導的急性應激，同時穩(wěn)定腸道微生物，改善鞘脂代謝，抑制有害代謝物的含量[45]。EGCG 顯著降低 Hla 誘導的 ROS 過量產(chǎn)生和MAPK 信號通路的激活，從而顯著減弱THP-1 細胞中NLRP3 炎性體相關蛋白的表達，EGCG 還以劑量依賴性方式顯著抑制Hla 誘導的炎性小體NLRP3、ASC 和 caspase-1 蛋白的表達， 降低小鼠受損肝組織中 IL-1β 和 IL-18 的產(chǎn)生[46]，阻止肝炎的發(fā)生。 EGCG 能夠抑制機體中性粒細胞浸潤，切斷中性粒細胞胞質(zhì)因子1 和NLRP3 蛋白的表達，限制促炎介質(zhì)分泌，降低了尿酸單鈉誘發(fā)痛風性關節(jié)炎發(fā)生的機率[47]。 綠茶多酚還能促進大鼠視網(wǎng)膜中信號靶點 STAT3 和NF-κB 的磷酸化，降低大鼠視網(wǎng)膜和玻璃體液中促炎介質(zhì) （包括IL-1β，TNF-α 和 IL-6）的表達，緩解視網(wǎng)膜炎癥，保護眼部健康[48]。

此外，EGCG 抑制人牙髓干細胞中IL-1β、IL-6 和TNF-α 的表達，顯著抑制牙髓干細胞中炎癥的產(chǎn)生，抑制缺氧損傷引起的牙髓干細胞凋亡，有效預防牙周炎[49]。EGCG 通過 TLR4/NF-κB 通路抑制經(jīng)典NLRP3 和非經(jīng)典caspase-11 依賴性炎癥小體激活，從而減輕小膠質(zhì)細胞炎癥和神經(jīng)毒性，有效保護腦部健康[50]。EGCG 可以治療減輕小鼠脂多糖刺激的肺損傷， 促進PRKCA mRNA 和蛋白質(zhì)表達抑制MPO 活性， 降低肺組織濕干重比，調(diào)節(jié)MAPK 信號通路抑制炎癥釋放細胞因子TNF-α、IL-1β 和 IL-6，抑制炎性介質(zhì)的釋放[51]。

炎性反應也參與肌肉蛋白的調(diào)控，活性氮能夠激活UPS 和基質(zhì)金屬蛋白酶上的NF-κB 及其級聯(lián)反應，降解L6 肌管中的肌肉特異性蛋白，而EGCG可通過降低NO 的產(chǎn)生，抑制 NF-κB 活性，減少肌肉蛋白質(zhì)的分解[52]。 體內(nèi)實驗表明EGCG 能減弱腫瘤所引起的肌萎縮模型小鼠中骨骼肌的白細胞浸潤， 下調(diào)肌肉中腫瘤誘導的NF-κB 表達[53]。用綠茶提取物或EGCG 飼喂肌營養(yǎng)不良模型小鼠，可保護肌肉對抗第一次巨大的壞死波，并刺激肌肉產(chǎn)生適應性更強和更耐藥的表型[54]。EGCG 還可能抑制炎癥和促炎白細胞IL-8 的浸潤，而對小鼠的研究表明， 它可以降低炎癥因子的表達 （如NF-κB 和 IL-6）[55]。表兒茶素可能通過調(diào)節(jié)經(jīng)典的炎癥通路 NF-κB/TNF-α 以及 PI3K/AKT 通路，調(diào)節(jié)機體炎癥的產(chǎn)生及發(fā)展[56]。

在一項動物試驗中，EGCG 聯(lián)合L-抗壞血酸改善皮膚損傷和表皮增生抑制IFN-γ 和Th2 型細胞因子的產(chǎn)生， 對抗發(fā)炎皮膚的炎癥， 以改善Nc/Nga 小鼠的特應性皮炎癥狀。 每周一次的給藥方案可為模型組提供與每日局部給藥更方便、治療等效的選擇， 并可能提高皮炎治療的依從性和長期持續(xù)性[57]。 由此說明EGCG 可作為治療炎癥的潛在調(diào)節(jié)劑。 但茶多酚（特別是EGCG）穩(wěn)定性差、生物利用度低，其運用受到極大限制。 在未來若能解決茶多酚生物利用度低等缺陷， 在緩解甚至治療炎癥方面將大有可為。

3.3 茶黃素的抗炎作用

茶黃素是紅茶發(fā)酵產(chǎn)生的一種天然色素。 目前已發(fā)現(xiàn)25 種，在紅茶中主要是茶黃素（TF）、茶黃素-3-沒食子酸酯（TF-3-G）、茶黃素-3'-沒食子酸酯 （TF-3'-G） 和茶黃素-3，3'-沒食子酸酯（TFDG）四種[58]。

在體外研究中，TFDG 能夠抑制誘導型NO 合酶的表達，阻斷 NF-κB 的活化，減少 IκB 和脂多糖誘導的轉(zhuǎn)錄因子NF-κB p65 和p50 亞基的核積累，從而阻止NF-κB 的激活[59]，有效預防巨噬細胞中炎癥的產(chǎn)生。 茶黃素可以通過降低脂多糖誘導的IL-6 等關鍵因子的表達水平，抑制細胞內(nèi)IκBα 蛋白降解并阻斷了 RelA 的核易位（NF-κβp65）阻斷NF-κβ 信號通路，從而發(fā)揮抑制炎癥的作用[60-61]。 此外，茶黃素還能抑制 COX-2 表達，下調(diào) TNF-α 的誘導作用， 阻斷 iNOS、NF-κB 的表達，有效預防炎癥[62]。 TF 處理可抑制叔丁基氫過氧化物誘導的原代小鼠軟骨細胞合成代謝和分解代謝的不平衡[63]，TF 通過調(diào)節(jié)Keap1/Nrf2/HO-1 軸，保護軟骨細胞免受凋亡和衰老，改善小鼠骨關節(jié)炎[64]。

研究證明TFDG 顯著抑制三硝基苯磺酸（TNBS）誘導的 NF-κβ 核定位增加，抑制細胞溶質(zhì)NF-κB 激酶活性，并保留結腸組織中的關鍵因子 IκBα[65]，有效緩解炎癥，保護腸道健康。 另外有研究表明[66-67]，茶黃素通過抑制NF-κB 等通路，減輕腦出血引起的炎癥反應和腦損傷。 在大腦疾病方面，茶黃素能減弱帕金森病中神經(jīng)炎癥，為神經(jīng)退行性疾病的治療提供寶貴的治療策略[68]。 TFDG還能有效阻止人牙齦細胞中IL-6 和趨化因子CXCL10 的表達[69-70]，有效預防牙周炎的產(chǎn)生。 茶黃素能夠通過調(diào)節(jié)腸道菌群， 維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)和屏障功能完整性，從而緩解DSS 誘導的小鼠結腸炎。 在人結腸癌細胞中， 茶黃素抑制COX-2、TNF-α、iNOS、ICAM-1 和 NF-κB 等基因表達，表現(xiàn)出抗炎活性，對預防癌癥有一定作用[71]。以上研究結果表明，茶黃素可作為預防和治療炎癥的補充治療劑，具有潛在的藥用價值。 但目前茶黃素仍未實現(xiàn)量產(chǎn)，難以大量供應。 同時茶黃素口服生物利用度低、作用機制不完善等因素使得關于茶黃素的研究仍需更加深入的探究。

4 總結與展望

近些年來隨著茶葉功能性物質(zhì)研究的不斷深入，人們對茶葉抗炎功效及機制有了更多的了解。茶葉功能成分對炎癥相關信號通路的調(diào)節(jié)作用呈現(xiàn)多通路多靶點， 通過調(diào)控多條信號通路共同作用使其發(fā)揮顯著的抗炎功效。 為了提高炎癥疾病患者的生活質(zhì)量，可以考慮使用茶葉功能成分，因為它們具有多個靶點并且具有多效性。 茶葉功能成分能夠有效緩解和清除機體炎癥， 無明顯的副作用，然而目前的研究還遠遠不夠，如茶葉對炎癥相關通路上下游信號因子影響的研究還不夠深入，臨床藥理實驗研究較少等。未來仍需更多研究去支持茶葉抗炎研究及相關產(chǎn)品的開發(fā)。 但毋庸置疑，喝茶能夠減輕甚至清除身體炎癥，茶葉無愧為21 世紀的健康之飲。