周方 ，劉昌偉 ，曾鴻哲 ，李娟 ，陳金華 ，王英姿 ，譚斌 ，黃建安 ，劉仲華 *

（1.湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)茶學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南長(zhǎng)沙 410128；2.國家植物功能成分利用工程技術(shù)研究中心，湖南長(zhǎng)沙 410128；3.植物功能成分利用省部共建協(xié)同創(chuàng)新中心，湖南長(zhǎng)沙 410128）

尿酸是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物。 機(jī)體內(nèi)嘌呤代謝紊亂會(huì)導(dǎo)致尿酸水平升高， 體內(nèi)長(zhǎng)期維持高尿酸水平會(huì)導(dǎo)致高尿酸血癥（Hyperuricemia， HUA），甚至進(jìn)一步發(fā)展成痛風(fēng)、 關(guān)節(jié)炎等病癥[1]。 截至2017 年，我國的高尿酸血癥患者為1.7 億人，其中痛風(fēng)患者超過8000 萬人， 正以每年9.7%的年增長(zhǎng)率迅速增長(zhǎng)，并且患者趨于年輕化[2]。 痛風(fēng)已經(jīng)成為我國僅次于糖尿病的第二大代謝性疾病。 隨著機(jī)體內(nèi)尿酸水平的增高， 高尿酸血癥會(huì)增加患代謝綜合征、糖尿病、高血壓、腎臟疾病、心血管疾病等的風(fēng)險(xiǎn)[3-4]。因此，如何降尿酸已成為公共健康問題。 目前對(duì)于高尿酸血癥以及痛風(fēng)的治療主要以降低尿酸生成量的藥物 （如別嘌呤醇、 奧昔嘌醇、非布索坦）和促進(jìn)尿酸在腎臟排泄的藥物（如丙磺舒、苯溴馬隆、氯沙坦）這兩類為主，盡管療效確切，但是藥物的副作用大，如腎毒性、胃腸道刺激[5-7]。近年來，天然產(chǎn)物的降尿酸作用受到廣泛關(guān)注，其療效好、安全、綠色的特點(diǎn)也被專家、學(xué)者所推崇[8]。 茶作為全世界公認(rèn)的天然健康飲料之一，其諸多的保健功效受到了越來越多的消費(fèi)者關(guān)注[9-10]。 大量實(shí)驗(yàn)研究證明，茶葉及其功能成分均具有降尿酸的功效。 文章綜述了茶葉及其功能成分的降尿酸作用及其作用機(jī)制， 旨在為論證飲茶降尿酸和茶葉功能產(chǎn)品研發(fā)提供研究思路。

1 茶的降尿酸作用

1.1 茶葉的降尿酸作用

體外降尿酸試驗(yàn)表明綠茶能夠有效抑制調(diào)控黃嘌呤代謝為尿酸的關(guān)鍵酶黃嘌呤氧化酶（Xanthine oxidase， XO）的生物活性；對(duì)綠茶接種冠突散囊菌液， 發(fā)現(xiàn)發(fā)酵后茶葉抑制XO 的生物活性有所增強(qiáng)[11]。 體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，紅茶以及冠突散囊菌液發(fā)酵的紅磚茶均可降低氧嗪酸鉀誘導(dǎo)的高尿酸血癥小鼠體內(nèi)的尿酸水平， 并且高劑量發(fā)花的紅磚茶降低血尿酸的效果優(yōu)于紅茶[12]。 這可能是由于冠突散囊菌導(dǎo)致酯型兒茶素如表沒食子酸兒茶素沒食子酸酯（Epigallocatechin gallate，EGCG）發(fā)生水解，轉(zhuǎn)變?yōu)楹?jiǎn)單兒茶素和沒食子酸，為發(fā)花的紅磚茶降尿酸奠定了物質(zhì)基礎(chǔ)。 ZHU 等[13]研究發(fā)現(xiàn)， 綠茶水提物和紅茶水提物對(duì)氧嗪酸鉀誘導(dǎo)的高尿酸血癥小鼠均有降尿酸作用， 其中紅茶水提物的效果優(yōu)于綠茶水提物， 并表現(xiàn)出劑量依賴性。其他體內(nèi)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)烏龍茶、茯磚茶、普洱茶、青磚茶也具有降尿酸作用[14-17]。 此外，以麥芽糖糊精為壁材的綠茶提取物微膠囊對(duì)高果糖飲食導(dǎo)致的高尿酸血癥改善作用優(yōu)于綠茶提取物直接給藥[18]。 臨床試驗(yàn)表明2~6 g/d 的綠茶提取物均能適度降低健康個(gè)體中的血尿酸水平[19]。 50 例自愿受試者每天按照6 g/d 劑量以開水沖泡飲用藏茶15天，發(fā)現(xiàn)受試者的血尿酸水平顯著下降，表明藏茶具有降尿酸作用， 且對(duì)人體無不良影響[20]。BAHORUN 等[21]發(fā)現(xiàn)血尿酸患者連續(xù)12 周每天喝9 g 紅茶，癥狀能夠有效緩解；其中血尿酸水平＞6 mg/dL 的患者降低8.5%，血尿酸水平＞7 mg/dL 的患者，男性和女性分別降低9.4%和7.1%。

1.2 茶葉功能成分的降尿酸作用

研究表明茶葉功能成分 （如茶多酚、 茶色素等）具有降尿酸作用。 帥蘭軍[22]證明茶葉功能成分優(yōu)化配方（兒茶素、茶色素、茶葉復(fù)合多糖、茶氨酸按一定的比例配比） 能夠改善5/6 腎切除合并高尿酸血癥，并明顯改善腎功能。 同樣，茶多酚也被報(bào)道能夠緩解氧嗪酸鉀或果糖誘導(dǎo)的高尿酸血癥[23-24]。 劉佳[25]從普洱茶中提取茶多酚，對(duì)氧嗪酸鉀誘導(dǎo)的高尿酸血癥小鼠進(jìn)行腹腔注射， 發(fā)現(xiàn)普洱茶多酚能夠使高尿酸小鼠的血尿酸水平下降。 類似的結(jié)果在綠茶多酚中也有同樣的發(fā)現(xiàn)[26]。 臨床試驗(yàn)表明茶多酚和維生素C 聯(lián)合補(bǔ)充能夠明顯降低高尿酸血癥伴脂代謝異?；颊叩难蛩峒把絒27]。 一項(xiàng)隨機(jī)交叉研究表明，綠茶兒茶素可以促進(jìn)尿酸和尿酸前提物質(zhì)黃嘌呤/次黃嘌呤的排泄[28]。體內(nèi)試驗(yàn)和體外試驗(yàn)表明EGCG 有很好的降尿酸效果[29-31]。 但是金紅娜等[32]發(fā)現(xiàn) EGCG 對(duì)高尿酸血癥的小鼠和大鼠均無顯著的降尿酸作用，這可能是由于EGCG 的生物利用度低而造成的，其機(jī)制還要進(jìn)一步研究。 XIE 等[33]發(fā)現(xiàn)EGCG 與抗壞血酸和甘油聯(lián)合施用能夠提高EGCG 的生物利用度，其降尿酸效果優(yōu)于EGCG 單獨(dú)施用。金紅娜等[32]評(píng)價(jià)了其他兒茶素單體表兒茶素（Epicatechin，EC）、 表 兒 茶 素 沒 食 子 酸 酯（Epicatechin gallate，ECG） 和表沒食子酸兒茶素（Epigallocatechin，EGC） 對(duì)急性高尿酸血癥小鼠、急性高尿酸血癥大鼠及慢性高尿酸血癥大鼠的影響。 結(jié)果表明EC 和EGC 對(duì)高尿酸血癥大鼠和小鼠均有顯著降尿酸作用，ECG 只對(duì)高尿酸血癥小鼠有顯著的降尿酸作用。在茶葉發(fā)酵的過程中，多酚類物質(zhì)通過氧化聚合形成茶黃素、茶紅素、茶褐素等色素也被報(bào)道具有降尿酸功效。 吳淑慧等[34]和周啟蒙等[35]采用氧嗪酸鉀誘導(dǎo)高尿酸血癥小鼠模型，不同劑量的茶黃素進(jìn)行灌胃處理，發(fā)現(xiàn)茶黃素對(duì)氧嗪酸鉀誘導(dǎo)高尿酸血癥小鼠有良好的降尿酸作用。TAI 等[36]從紅茶中分離純化出三種茶黃素單體——茶黃素（Theaflavin， TF1）、茶黃素-3-沒食子酸酯（Theaflavin-3-gallate， TF-3-G）和茶黃素 雙 沒 食 子 酸 酯 （Theaflavin-3 -3′-gallate，TFDG）， 發(fā)現(xiàn)三種茶黃素單體對(duì)高尿酸血癥小鼠均有良好的降低血尿酸作用。 厲蘭娜等[37]使用茶色素（主要成分茶黃素、茶紅素和茶褐素）對(duì)原發(fā)性高尿酸血癥干預(yù)1 個(gè)月之后，20 例患者中，治愈 5 例，顯效 2 例，有效 10 例，無效 3 例，總有效率85%，這表明茶色素具有良好的降尿酸作用。

2 茶的降尿酸作用機(jī)制

2.1 茶葉功能成分抑制嘌呤代謝酶調(diào)控尿酸生成

黃嘌呤氧化酶和腺苷脫氨酶（Adenosine deaminase， ADA） 是嘌呤代謝生成尿酸整個(gè)過程中的兩個(gè)關(guān)鍵酶。 ADA 屬于疏基酶，能夠催化腺嘌呤核苷生成次黃嘌呤核苷， 再通過核苷磷酸化酶作用生成次黃嘌呤，最終被XO 生成尿酸。XO 是尿酸合成的最后一步關(guān)鍵酶，即催化次黃嘌呤生成黃嘌呤，又催化黃嘌呤轉(zhuǎn)化為尿酸[38]。 ZHU 等[13]發(fā)現(xiàn)綠茶水提物與紅茶水提物能夠抑制肝臟中的ADA 和XO 活性而對(duì)高尿酸血癥小鼠具有明顯的降尿酸作用。 劉妍等[39]發(fā)現(xiàn)了茶黃素能夠通過降低血清中ADA 的含量來抑制尿酸的生成來發(fā)揮其降尿酸的作用。 LI 等[29]評(píng)估EGCG 對(duì)黃嘌呤刺激BRL-3A 大鼠肝臟細(xì)胞后尿酸以及XO 水平的影響，發(fā)現(xiàn)EGCG 對(duì)細(xì)胞的增殖無影響，顯著降低血尿酸水平以及抑制XO 活性。 其他體外試驗(yàn)表明綠茶、冠突散囊菌發(fā)酵的綠茶、EGCG 以及茶黃素均具有體外抑制 XO 活性[11，32，40]。同時(shí)，多項(xiàng)體內(nèi)試驗(yàn)研究也報(bào)道茶多酚[23，41]、茶黃素[42]、EGCG[29]等降低高尿酸血癥小鼠血尿酸水平可能的機(jī)制是通過抑制小鼠肝臟和血清中XO 活性進(jìn)而抑制尿酸的生成， 并且對(duì)肝腎組織具有一定的保護(hù)作用。CHEN 等[42]通過動(dòng)力學(xué)分析發(fā)現(xiàn)茶黃素是一種可逆的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，對(duì)XO 具有顯著的抑制作用，IC50值為 63.17±0.13 μmol/L；茶黃素與 XO 只有一類結(jié)合位點(diǎn)，能夠占據(jù)酶的催化位點(diǎn)，以避免黃嘌呤進(jìn)入。 趙冉等[43]闡明普洱熟茶顯著抑制高尿酸血癥小鼠肝臟XO 和ADA 的活性從而減少尿酸的生成。綜上，茶葉及其功能成分能夠通過抑制尿酸關(guān)鍵酶的活性來降低機(jī)體的尿酸水平。

2.2 茶葉功能成分調(diào)節(jié)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白調(diào)控尿酸的排泄

人體代謝產(chǎn)生的尿酸主要是由腎臟排出。尿酸在腎臟的排泄過程主要為腎小球?yàn)V過、腎近曲小管重吸收、腎小管分泌以及分泌后重吸收[44]。 目前已發(fā)現(xiàn)了多種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白參與腎近曲小管尿酸的轉(zhuǎn)運(yùn)過程，分為尿酸重吸收蛋白和尿酸分泌蛋白[45]。 其中， 尿酸重吸收蛋白包括尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1（Urate transporter 1， URAT1） 、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 9（Glucose transporter 9， GLUT9） 、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（Organic anion transporters， OATs） 家族蛋白中的OAT4、OAT10。尿酸分泌蛋白包括：位于基底外側(cè)膜的 OAT1、OAT2 和 OAT3， 多藥耐藥蛋白 4（Multidrug resistance associated protein 4， MRP4）及磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 （Sodium-dependent phosphate transport proteins， NPTs）家族中的 NPT1 和 NPT4。血液中尿酸經(jīng)過腎小球?yàn)V過進(jìn)入腎小管， 主要經(jīng)過重吸收蛋白URAT1 或GLUT9 重吸收入血液，由分泌蛋白OAT1/OAT3 重新分泌入尿，最終排出體外。 因此，通過調(diào)控尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，來促進(jìn)尿酸的排泄以及抑制腎臟的重吸收， 減少尿酸在血清中的積累，有利于降低尿酸。普洱熟茶能抑制住 GLUT9 和 URAT1 的 mRNA 和蛋白表達(dá)，從而抑制腎臟尿酸的重吸收， 促進(jìn)了尿酸在腎臟的排泄[43]。陳剛等[24]研究茶多酚對(duì)果糖誘導(dǎo)的高尿酸血癥大鼠的影響， 采用免疫組織化學(xué)染色法檢測(cè)腎臟中尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)子 （Urate transporter，UAT）、URAT1 以及GLUT9 的表達(dá)水平， 結(jié)果表明茶多酚降尿酸機(jī)制與增強(qiáng)腎臟中UAT 的表達(dá)水平以及抑制腎臟URAT1 和GLUT9 的表達(dá)水平有關(guān)。在另一項(xiàng)研究中還發(fā)現(xiàn)茶多酚降尿酸的作用與增強(qiáng)腎臟中OAT1、OAT3 蛋白的表達(dá)相關(guān)[23]。茶黃素的降尿酸作用機(jī)制也與調(diào)節(jié)相關(guān)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體mRNA 與蛋白表達(dá)水平相關(guān)[35]。 WU 等[46]總結(jié)了兒茶素主要通過調(diào)節(jié)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白URAT1、OAT1、OAT3、ABCG2 和 GLUT9 表達(dá)以平衡尿酸分泌和通過腎臟和腸道的重吸收。其余的研究也報(bào)道了EGCG 下調(diào)高尿酸血癥腎臟中GLUT9 和URAT1的mRNA 表達(dá)水平來促進(jìn)腎臟尿酸的排泄[31]。

3 展望

除了遺傳因素之外，高糖、高脂、高蛋白以及高嘌呤的飲食也是高尿酸血癥的常見原因。 近年來， 尋找安全有效的植物類化學(xué)藥物防治高尿酸血癥是人們關(guān)注的一個(gè)重要領(lǐng)域。 大量研究人員在體內(nèi)試驗(yàn)、 體外試驗(yàn)以及臨床研究發(fā)現(xiàn)了茶的降尿酸作用并對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行了研究。 茶葉及其功能成分降尿酸的機(jī)制主要為通過抑制嘌呤代謝酶（XO 和ADA）的活性來減少機(jī)體尿酸的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白包括降低重吸收蛋白URAT1 或GLUT9 的表達(dá)來抑制腎臟的重吸收和增強(qiáng)OAT1、OAT3 蛋白的表達(dá)促進(jìn)尿酸入尿從而排出體外，發(fā)揮降尿酸作用。

茶葉及其功能成分作為膳食補(bǔ)充劑發(fā)揮降尿酸作用具有廣闊的開發(fā)前景， 但仍面臨著諸多的挑戰(zhàn)。第一，茶葉功能成分（尤其是茶多酚）的穩(wěn)定性低、口服生物利用度低，極大限制了茶多酚的活性[47]；第二，降尿酸研究主要集中在體外實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)， 且在體外實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)體系中， 同一成分如EGCG 對(duì)高尿酸血癥老鼠模型的相同生理生化指標(biāo)并不一致甚至出現(xiàn)相反的結(jié)果，因此需要進(jìn)一步建立標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化的實(shí)驗(yàn)體系， 以便對(duì)不同茶類以及不同的功能成分降尿酸作用以及作用機(jī)制進(jìn)行更深入的研究； 建立慢性高尿酸血癥模型，與臨床研究更為相近，通過大量的臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來明確飲茶或者膳食補(bǔ)充茶葉及其功能成分降尿酸作用；第三，關(guān)于降尿酸作用機(jī)制研究也不夠全面。 關(guān)于腸道對(duì)尿酸的機(jī)制尚不清楚， 以及降尿酸活性成分在體內(nèi)的作用途徑以及相關(guān)作用靶點(diǎn)也不夠全面。在今后的研究中，一方面應(yīng)該聚焦于提高茶葉功能成分 （尤其是茶多酚）的生物利用度，促進(jìn)其在體內(nèi)的吸收與代謝；另一方面，利用基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)以及化學(xué)物質(zhì)組學(xué)等多組學(xué)研究方法進(jìn)一步明確茶葉降尿酸的有效組分以及闡明茶葉降尿酸的作用機(jī)制。