李琦 蔡淼 吳盛德 劉星 張德迎 華燚 劉豐 陸鵬 林濤 何大維 魏光輝

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院泌尿外科，兒童泌尿生殖發(fā)育與組織工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地，兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400010

神經(jīng)源性膀胱（neurogenic bladder，NB）是指因各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病引起的膀胱或尿道功能障礙。在兒童時期，NB 最常見致病原因是隱性脊柱裂和脊髓膜膨出，其中脊髓膜膨出發(fā)病率為1%～2%［1］。約12%的NB 患兒在出生時并沒有神經(jīng)和泌尿系統(tǒng)功能障礙的表現(xiàn)，但由于脊髓栓系的發(fā)展，膀胱功能障礙會在以后的生長發(fā)育過程中逐漸出現(xiàn)。 如果不予積極治療，60%～80%的患兒會出現(xiàn)泌尿系統(tǒng)并發(fā)癥［2］。 NB 患兒的膀胱功能障礙表現(xiàn)為逼尿肌-括約肌協(xié)同失調(diào)，可導(dǎo)致大小便失禁、尿路感染和膀胱輸尿管反流，最終形成腎瘢痕和腎功能衰竭，需要透析或腎移植治療［3］。 目前國內(nèi)關(guān)于兒童NB發(fā)生上尿路損害的研究大多集中在尿動力學(xué)檢查方面，而未把患兒的一般特征和臨床癥狀考慮在內(nèi)。 本研究擬通過回顧性分析NB 患兒的各項(xiàng)臨床資料，探討影響NB 患兒發(fā)生上尿路損害的主要危險(xiǎn)因素。

材料與方法

一、臨床資料

以2011 年1 月至2021 年5 月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院收治的151 例NB 患兒為研究對象。 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡0 ～18 歲，性別不限；②臨床診斷為NB； ③具備完整的臨床信息和檢查資料（如尿常規(guī)、血生化、尿動力學(xué)、排尿性膀胱尿道造影、腰骶部平片等）。 排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有其他影響膀胱和腎臟功能的疾病，如后尿道瓣膜、尿道狹窄、腎炎等。 根據(jù)患兒是否發(fā)生上尿路損害分為上尿路正常組（63例）和上尿路損害組（88 例），比較兩組患兒一般特征（性別、就診時年齡、住院時間、病程、排尿方式、既往脊柱手術(shù)史）、臨床癥狀（尿頻、尿急、排尿困難、尿失禁、是否伴有膀胱直腸綜合征）、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果（尿常規(guī)、腰骶部X 線片）、尿動力學(xué)檢查結(jié)果（膀胱順應(yīng)性、是否伴有膀胱過度活動）的差異。 本研究經(jīng)重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

二、判定標(biāo)準(zhǔn)

泌尿系感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)衛(wèi)生部頒布的病原學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)：清潔中段尿或?qū)蛄羧∧蛞号囵B(yǎng)，革蘭氏陽性球菌數(shù)≥104CFU/mL 或革蘭氏陰性桿菌數(shù)≥105CFU/mL，可診斷為尿路感染。 尿頻、尿急、尿失禁和排尿困難的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考國際兒童尿控協(xié)會發(fā)布的兒童和青少年下尿路癥狀相關(guān)定義［3］。 膀胱順應(yīng)性分類標(biāo)準(zhǔn)：≥20 mL/cmH2O（1 cmH2O ＝0.098 kPa）為順應(yīng)性正常， ＜ 20 mL/cmH2O 為順應(yīng)性差［4］。 上尿路損害標(biāo)準(zhǔn)（符合以下任意一條即可）： ①泌尿系B 超提示出現(xiàn)上尿路擴(kuò)張； ②排尿性膀胱尿道造影提示出現(xiàn)Ⅱ級以上膀胱輸尿管反流（尿液反流可達(dá)腎盂，腎盂不擴(kuò)張，腎盞穹隆形態(tài)正常）［5］。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 20.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。 組間比較：計(jì)量資料采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。 將單因素分析P ＜0. 2 的變量納入多因素Logistic 回歸分析，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、基本情況

本研究共收集NB 患兒151 例，其中男性75 例（49.7%），女性 76 例（50.3%）；年齡（10.21 ± 5.07）歲。 上尿路正常組 63 例，其中男性 34 例（54.0%），女性29 例（46.0%），年齡（10.57 ±5.15）歲；上尿路損害組88 例，其中男性41 例（46.6%），女性47 例（53.4%），年齡（9.94 ± 5.03）歲。 兩組患兒性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表1。

二、NB 患兒發(fā)生上尿路損害危險(xiǎn)因素的單因素分析

對151 例患兒的上尿路損害危險(xiǎn)因素進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示：入院時伴有發(fā)熱、入院時存在泌尿系感染、排尿方式、膀胱順應(yīng)性差、伴有膀胱過度活動（overactive bladder，OAB）是 NB 患兒發(fā)生上尿路損害的相關(guān)危險(xiǎn)因素，詳見表1。

表1 兩組神經(jīng)源性膀胱患兒上尿路損害危險(xiǎn)因素的單因素分析Table 1 Comparison of general profiles between two groups

三、NB 患兒發(fā)生上尿路損害危險(xiǎn)因素的多因素分析

以單因素篩選出來有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量，是否發(fā)生上尿路損害為因變量進(jìn)行Logistic 回歸分析。 結(jié)果顯示NB 發(fā)生上尿路損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為：腹壓/其他排尿方式（OR ＝ 2.160，95%CI：1.182 ～ 6.224）、膀胱順應(yīng)性差（OR ＝2.712，95%CI：1.182 ～6.224）、伴有 OAB（OR ＝2.265，95%CI：1.077 ～4.763），詳見表 2。

表2 神經(jīng)源性膀胱患兒上尿路損害危險(xiǎn)因素的Logistic 多因素回歸分析結(jié)果Table 2 Logistic multivariate regression analysis of risk factors for upper urinary tract injury

討 論

NB 患兒隨病情發(fā)展會出現(xiàn)不同程度上尿路損害，而上尿路損害也是導(dǎo)致NB 患兒死亡的主要原因［6-7］。 NB 治療的首要目標(biāo)是保護(hù)上尿路，確保儲尿期和排尿期膀胱壓力處于安全范圍內(nèi)；而恢復(fù)膀胱功能，提高患兒生活質(zhì)量是NB 治療的次要目的［8］。 因此早期發(fā)現(xiàn)NB 發(fā)生上尿路損害的危險(xiǎn)因素并進(jìn)行針對性的干預(yù)，對NB 患兒來說意義重大。

一、清潔間歇導(dǎo)尿與上尿路損害的關(guān)系

清潔間歇導(dǎo)尿（clean intermittent catheterization，CIC）是國際尿控協(xié)會推薦的治療NB 的首選方法，已在臨床廣泛應(yīng)用［9］。 李延偉等［10］通過對 64 例采用CIC 治療的NB 患兒進(jìn)行長期隨訪發(fā)現(xiàn)，1 歲之前行CIC 的患兒發(fā)生膀胱輸尿管反流的比例明顯低于 3 歲之后進(jìn)行 CIC 的患兒。 靖華芳等［11］認(rèn)為，科學(xué)的膀胱管理方式對降低上尿路損害的發(fā)生率有重要意義，他們對646 例NB 患兒的排尿方式進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，CIC 是上尿路損害的保護(hù)因素，這與本研究結(jié)果類似。 早期CIC 干預(yù)不僅可以減少腎臟并發(fā)癥的發(fā)生，而且兒童的接受度更好，因此伴膀胱功能障礙的兒童NB 患兒應(yīng)盡早進(jìn)行CIC。 張國賢等［12］通過對184 例采用 CIC 治療的NB 患兒隨訪發(fā)現(xiàn)，約20%的患兒會出現(xiàn)泌尿系感染，同時發(fā)現(xiàn)預(yù)防性使用抗生素對反復(fù)泌尿系感染并無幫助。目前認(rèn)為CIC 兒童出現(xiàn)無癥狀菌尿時不需要進(jìn)一步治療，預(yù)防性使用抗生素非但不能預(yù)防泌尿系感染發(fā)生，還可能導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性，只有當(dāng)患兒發(fā)生反復(fù)發(fā)熱性泌尿系感染時，才建議使用抗生素治療［13］。

二、OAB 與上尿路損害

OAB 是一種以尿急為特征的癥候群，常伴有尿頻和遺尿。 約50%的脊髓發(fā)育不良患兒伴有OAB癥狀，且 OAB 會導(dǎo)致上尿路嚴(yán)重?fù)p害［14］。 國內(nèi)學(xué)者對伴或不伴OAB 的NB 兒童尿動力學(xué)參數(shù)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)伴有OAB 的NB 患兒膀胱容量較小，膀胱順應(yīng)性更差，發(fā)生膀胱輸尿管反流的時間可能更早［15］。 這提示臨床治療神經(jīng)源性O(shè)AB 具有重要意義，不僅能緩解OAB 導(dǎo)致尿頻尿急癥狀，還能進(jìn)一步保護(hù)患兒上尿路功能。 但也有觀點(diǎn)認(rèn)為單純的膀胱過度活動以尿失禁為主要表現(xiàn)，當(dāng)儲尿期出現(xiàn)逼尿肌無抑制收縮波時，尿道括約肌也隨之開放，尿液流出，膀胱內(nèi)壓力并不會明顯升高［16］。 因此對患兒進(jìn)行尿動力學(xué)檢查時，建議對其尿道括約肌進(jìn)行同步評估，當(dāng)伴有尿道括約肌失調(diào)時，膀胱內(nèi)壓力才會顯著增加。 EAU/ESPU 指南建議，一旦發(fā)現(xiàn)NB 患兒伴有OAB 癥狀，應(yīng)盡早開始行抗膽堿能藥物治療，而奧昔布寧是兒童最常用的抗膽堿能藥物，治療成功率達(dá) 93%［13］。

三、膀胱順應(yīng)性與上尿路損害的關(guān)系

NB 患兒由于長期逼尿肌功能障礙，膀胱為保持低壓狀態(tài)，其容量會逐漸降低。 由于膀胱容量的減少，膀胱會逐漸失去其正常的彈性和順應(yīng)性。 田軍等［10］通過對32 例脊髓發(fā)育不良致NB 患兒的尿動力學(xué)結(jié)果進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，膀胱順應(yīng)性低的患兒更容易發(fā)生上尿路損害，他們認(rèn)為儲尿期膀胱內(nèi)壓力的大小取決于膀胱對灌注的反應(yīng)，即膀胱順應(yīng)性。在儲尿過程中，膀胱順應(yīng)性直接影響膀胱壓力，膀胱順應(yīng)性低會導(dǎo)致膀胱壓力顯著升高，腎盂壓力也會隨之增加，兩者之間的壓力差減小，最終引起膀胱輸尿管反流。 而持續(xù)的膀胱高壓反過來又會作用于膀胱壁細(xì)胞和基質(zhì)成分，導(dǎo)致膀胱順應(yīng)性降低［17］。 可見膀胱順應(yīng)性差與OAB 均可導(dǎo)致膀胱內(nèi)高壓，而膀胱內(nèi)高壓是造成NB 患兒繼發(fā)上尿路損害的重要原因。

綜上所述，排尿方式、膀胱順應(yīng)性、是否伴有OAB 是導(dǎo)致NB 患兒發(fā)生上尿路損害的主要危險(xiǎn)因素，臨床醫(yī)生在對NB 患兒進(jìn)行膀胱管理時，應(yīng)使其膀胱保持低壓狀態(tài)，以減輕對上尿路的損害。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明文獻(xiàn)檢索為李琦、蔡淼，論文調(diào)查設(shè)計(jì)為李琦、吳盛德、劉星、張德迎，數(shù)據(jù)收集與分析為華燚、劉豐、陸鵬，論文結(jié)果撰寫為李琦，論文討論分析為李琦、林濤、何大維、魏光輝