高文治，何宇輝，夏漫城，鞏艷青，何世明，張建燁，周利群，郭躍先，李學(xué)松

（1.北京大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科，北京 100000；2.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院泌尿外科，河北省石家莊市 050000）

前列腺癌是泌尿外科最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在美國(guó)前列腺癌的發(fā)病率已經(jīng)超過(guò)肺癌位居危害男性健康的腫瘤之首，近年來(lái)在我國(guó)的發(fā)病率和病死率呈逐年上升趨勢(shì)。流行病學(xué)調(diào)查資料顯示美國(guó)2020 年新增前列腺癌患者超過(guò)24 萬(wàn)例，死亡達(dá)3.4 萬(wàn)例[1]；中國(guó)預(yù)計(jì)新增前列腺癌人數(shù)超10 萬(wàn)，死亡人數(shù)超5萬(wàn)[2]。根治性前列腺癌切除術(shù)是前列腺癌的主要治療手段，但術(shù)后生化復(fù)發(fā)率較高，這說(shuō)明前列腺癌根治術(shù)后體內(nèi)仍有殘留的前列腺癌病灶[3]。目前關(guān)于預(yù)測(cè)前列腺癌生化復(fù)發(fā)的單一指標(biāo)都有一定的局限性，為克服此局限性，本文綜合當(dāng)前的研究現(xiàn)狀，收集前列腺癌根治術(shù)后患者的相關(guān)臨床信息作為研究變量，通過(guò)深度學(xué)習(xí)算法確定納入模型的最佳變量組合，采用多種機(jī)器學(xué)習(xí)方法建立前列腺癌生化復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)模型，并將得到的模型應(yīng)用于臨床，評(píng)價(jià)模型的準(zhǔn)確性，旨在揭示深度學(xué)習(xí)在前列腺癌生化復(fù)發(fā)中的應(yīng)用價(jià)值，為前列腺癌生化復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)收集及變量介紹收集2001 年3 月-2016年11月北京大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科接受前列腺癌根治術(shù)后442 例患者的臨床信息，包括患者年齡、身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、是否有前列腺癌家族史、既往史、吸煙史、飲酒史、術(shù)前是否行新輔助內(nèi)分泌治療、化驗(yàn)結(jié)果、前列腺特異性（prostate specific antigen，PSA）密度、穿刺前穿刺前總的前列腺特異抗原（total prostate specific antigen，tPSA）、穿刺前游離PSA（free PSA，f PSA）與tPSA 比 值（f/t PSA）、前tPSA、術(shù)前f/t PSA、直腸指診、磁共振結(jié)果、骨掃描、臨床分期、前列腺體積、B 超下結(jié)節(jié)、穿刺陽(yáng)性率、穿刺Gleason 主次要評(píng)分、手術(shù)病理Gleason主次要評(píng)分、前列腺周?chē)居袩o(wú)侵犯、前列腺尖部是否侵犯、精囊是否侵犯、淋巴結(jié)侵犯情況及陽(yáng)性淋巴結(jié)百分率共48 個(gè)變量用于建模，基線資料如表1。本文共納入樣本442 例，其中前列腺癌生化復(fù)發(fā)患者60 例，前列腺癌未生化復(fù)發(fā)382 例。

表1 前列腺癌根治術(shù)后442 例患者臨床信息

1.2 數(shù)據(jù)預(yù)處理

1.2.1缺失值處理 絕大部分患者的臨床信息能夠完整收集，但仍有少部分患者的信息缺失。我們僅納入缺失數(shù)據(jù)小于10%的442 例患者，使用拉格朗日插值法插值填充缺失值的方法，補(bǔ)全所有患者信息[4]。

1.1.2結(jié)局變量 納入的所有患者均接受了前列腺癌根治術(shù)，以術(shù)后患者出現(xiàn)術(shù)后較最低PSA 上升＞0.2 ng/mL 或PSA 絕對(duì)值＞0.4 ng/mL 為“金標(biāo)準(zhǔn)”，若隨訪結(jié)果顯示為術(shù)后較最低PSA 上升＞0.2 ng/mL 或PSA 絕對(duì)值＞0.4 ng/mL 則為陽(yáng)性樣本，否則為陰性樣本[5]。本文共納入422 例樣本，其中陽(yáng)性樣本60 例，陰性樣本382 例，用于建立模型。

1.3 模型構(gòu)建方法

1.3.1卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) 卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural networks ，CNN）在提取局部特征方面優(yōu)勢(shì)明顯，主要由輸入層、卷積層、池化層、全連接層4 部分。CNN 主要是通過(guò)卷積層數(shù)，提取更高層次特征，通過(guò)CNN 提取的特征對(duì)前列腺癌生化復(fù)發(fā)具有特異性和分辨力[6]。

卷積層利用多個(gè)不同卷積核對(duì)輸入前列腺癌根治術(shù)后患者信息變量進(jìn)行計(jì)算，產(chǎn)生新的特征，經(jīng)過(guò)運(yùn)算，從而輸出預(yù)測(cè)生化復(fù)發(fā)結(jié)果。

1.3.2長(zhǎng)短期記憶網(wǎng)絡(luò) 長(zhǎng)短期記憶網(wǎng)絡(luò)（long short-term memory ，LSTM）是循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的一種，LSTM 模型包含多個(gè)LSTM 單元，每個(gè)LSTM 單元包含遺忘門(mén)、輸入門(mén)、輸出門(mén)3 種門(mén)結(jié)構(gòu)，以及一個(gè)細(xì)胞狀態(tài)更新共同進(jìn)行控制，以此來(lái)保持和更新?tīng)顟B(tài)信息并進(jìn)行傳遞，該方法擅長(zhǎng)處理持續(xù)的數(shù)據(jù)序列，能有效處理臨床數(shù)據(jù)序列，可以很好地實(shí)現(xiàn)對(duì)時(shí)序數(shù)據(jù)的建模[7]。

1.3.3卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型及雙向長(zhǎng)短期記憶神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型結(jié)構(gòu) 卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型及雙向長(zhǎng)短期記憶神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型（convolutional neural networks-bi long short-term memory，CNN-BiLSTM）是融合卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和雙向長(zhǎng)短期記憶的模型，解決較長(zhǎng)信息的長(zhǎng)期依賴問(wèn)題，同時(shí)有效實(shí)現(xiàn)特征與類別標(biāo)簽相關(guān)性的可解釋性，即在不降低準(zhǔn)確率與不提高誤報(bào)率的同時(shí)，讓模型具有自適應(yīng)更新的能力，來(lái)應(yīng)對(duì)預(yù)測(cè)前列腺癌的生化復(fù)發(fā)[8]。

CNN-BiLSTM 模 型 由 輸 入 層、4 個(gè) 卷 積 層、1 個(gè)池化層、2 個(gè)LSTM 層、4 個(gè)全連接層和1 個(gè)輸出層組成。將前列腺癌根治術(shù)后患者數(shù)據(jù)直接作為模型輸入，通過(guò)卷積層循環(huán)，從而輸出預(yù)測(cè)生化復(fù)發(fā)結(jié)果。

將該模型與其他常見(jiàn)的CNN 和LSTM 進(jìn)行比較，對(duì)比模型有卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型及雙向長(zhǎng)短期記憶神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural networks-long shortterm memory，CNN-LSTM）、雙向長(zhǎng)短期記憶神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（bi long short-term memory，BiLSTM）和卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)雙向門(mén)控循環(huán)單元（convolutional neural networks-Area under Curve，CNN-BiGRU），我們采用精確度（precision）準(zhǔn)確度（accuracy）、召回率（recall）、f1 值和曲線下面積（area under curve，AUC）來(lái)評(píng)估模型效能。準(zhǔn)確率是分類正確樣本占樣本總數(shù)的比例，通常情況下，準(zhǔn)確率越高模型越好；精確率是分類正確的正樣本數(shù)占被分類為正樣本的樣本數(shù)的比例，體現(xiàn)了模型的精度，召回率是分類正確的正樣本占總的正樣本的比例，衡量的是查全率，在數(shù)據(jù)集構(gòu)建的模型中常作為重要評(píng)估指標(biāo)。

其中，TP 代表正確地把正樣本預(yù)測(cè)為正，F(xiàn)N 代表錯(cuò)誤地把正樣本預(yù)測(cè)為負(fù)，F(xiàn)P 代表錯(cuò)誤地把負(fù)樣本預(yù)測(cè)為正，TN 代表正確地把負(fù)樣本預(yù)測(cè)為負(fù)。

2 結(jié) 果

2.1 模型分析為進(jìn)一步提高模型性能，采用五折交叉驗(yàn)證劃分訓(xùn)練集和測(cè)試集，運(yùn)用深度學(xué)習(xí)方法選取雙向長(zhǎng)短期記憶神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（bi long short-term memory，BiLSTM）、CNN-BiLSTM、CNN_LSTM、LSTM 等分類器，構(gòu)建前列腺癌生化復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)模型。為驗(yàn)證不同算法構(gòu)建的模型性能，采用精確度、準(zhǔn)確度、召回率、F1 值和AUC 共4 個(gè)指標(biāo)對(duì)生化復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行評(píng)價(jià)和比較。4 種算法構(gòu)建的模型性能略有差異，使用CNN-BiLSTM 方式建立的模型中準(zhǔn)確率最高76.7%，受試者工作曲線下面積為0.71（表2、圖1）。

表2 不同模型的檢驗(yàn)效能

圖1 各指標(biāo)ROC 曲線

2.2 模型驗(yàn)證為進(jìn)一步驗(yàn)證模型性能，將模型應(yīng)用于臨床研究，采用相同的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，收集30 例患者，陽(yáng)性15 例，陰性15 例作為測(cè)試集，采用CNN-BiLSTM 算法應(yīng)用相同的參數(shù)進(jìn)行模型評(píng)估。得出結(jié)論，CNN-BiLSTM 模型效果最好，準(zhǔn)確率達(dá)76.7%，受試者工作曲線下面積為0.71。

3 討論

近些年來(lái)，我國(guó)的前列腺癌患者逐年增多，同時(shí)術(shù)后大約25%的患者面臨生化復(fù)發(fā)[9]。預(yù)測(cè)患者的生化復(fù)發(fā)，對(duì)指導(dǎo)醫(yī)生調(diào)整治療方案有重要意義。本文旨在運(yùn)用深度學(xué)習(xí)方法，根據(jù)患者信息，可以快速無(wú)創(chuàng)預(yù)測(cè)生化復(fù)發(fā)結(jié)果，同時(shí)減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。面對(duì)臨床龐大信息量，如何篩選變量及選擇深度學(xué)習(xí)算法是面臨的主要問(wèn)題。

深度學(xué)習(xí)算法在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用將已有的信息不斷重組，提升性能，屬于多領(lǐng)域交叉學(xué)科。近些年來(lái)，深度學(xué)習(xí)基于大數(shù)據(jù)的前列腺癌相關(guān)疾病預(yù)測(cè)愈加成熟，對(duì)于前列腺癌根治術(shù)后生化復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)預(yù)熱成為了目前的一個(gè)熱點(diǎn)[5]。相關(guān)文獻(xiàn)中，大多是構(gòu)建前列腺癌的預(yù)測(cè)模型，如杜超等[10]基于集成算法算法構(gòu)建的前列腺癌預(yù)測(cè)模型，有較高的準(zhǔn)確率預(yù)測(cè)前列腺癌的發(fā)生，準(zhǔn)確率最高可達(dá)79%。曹文哲等[11]基于BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、Logistic 回歸和隨機(jī)森林算法構(gòu)建前列腺癌診斷預(yù)測(cè)模型，準(zhǔn)確率最高可達(dá)77%。但目前關(guān)于前列腺癌術(shù)后生化復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)模型較少，而關(guān)于通過(guò)前列腺癌生化復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)患者前列腺癌特性性死亡率患者的意義也很重大。文獻(xiàn)報(bào)道通過(guò)術(shù)前PSA、病理Gleason 評(píng)分、前列腺外擴(kuò)張、精囊浸潤(rùn)、前列腺癌生化復(fù)發(fā)時(shí)間、前列腺癌生化復(fù)發(fā)PSA 水平和PSA倍增時(shí)間這些參數(shù)構(gòu)建并驗(yàn)證了列線圖，預(yù)測(cè)根治性前列腺切除術(shù)后患有前列腺癌生化復(fù)發(fā)的男性在10年時(shí)發(fā)生前列腺癌特異性死亡的風(fēng)險(xiǎn)[11]，可用于患者咨詢和前列腺癌臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)。本研究運(yùn)用CNN、LSTM 與CNN-BiLSTM3 種方法，構(gòu)建前列腺癌生化復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)模型，在測(cè)試集中CNN-BiLSTM 方式建立的模型中準(zhǔn)確率達(dá)76.7%。區(qū)別于癌癥基因組圖譜（the cancer genome atlas，TCGA）數(shù)據(jù)庫(kù)等分析，本研究采用北京大學(xué)第一醫(yī)院2001 年3 月-2016年11 月前列腺癌根治術(shù)后患者隨訪數(shù)據(jù)，更加具有實(shí)際意義。

但是，由于是本研究是基于臨床數(shù)據(jù)的回顧性研究，客觀上存在樣本量偏小的局限性，我們未來(lái)將進(jìn)一步收集和關(guān)注更多前列腺癌相關(guān)患者信息，以盡可能減小該局限性所帶來(lái)的影響。同時(shí)本研究基于單中心展開(kāi)，有一定的局限性，未來(lái)也會(huì)開(kāi)展多中心合作，同時(shí)擴(kuò)大樣本量，提高模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。自變量數(shù)目較多也是模型的一個(gè)局限性，因?yàn)闃?gòu)建模型中樣本量數(shù)目較少，只有通過(guò)擴(kuò)大自變量數(shù)目才能進(jìn)一步提高模型的準(zhǔn)確性，通過(guò)深度學(xué)習(xí)中的算法擬合得出48 個(gè)最佳組合變量構(gòu)建準(zhǔn)確性最高的模型，但自變量數(shù)目過(guò)多在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用可操作性降低，后續(xù)在擴(kuò)大樣本量?jī)?yōu)化模型的同時(shí)，還需進(jìn)一步調(diào)整自變量數(shù)目，使其更加符合臨床實(shí)際。綜上所述，深度學(xué)習(xí)算法在前列腺癌術(shù)根治術(shù)后生化復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)中，有較高的準(zhǔn)確率，但其臨床應(yīng)用尚待進(jìn)一步研究。